2B9. Bd. lbb8, Nr. 1 Zur Kenntnis der 1,Z-Malonyl-urawk 4 3 __- -- .- . . ____

G. Zinner und B. Bohlke

Zur Kenntnis der 1,2-Malonyl-urazole *) Aus dem Institut fiir Pharmazeutische Chemie der Universitilt Miinster (Westf.)

(Eingegangen am 16. Februar 1965)

Durch Malonylierung 4-substituierter Urazole erhalt man verschiedenartig substituierta Derivate des 2,4,6,8-Tetraoxo-1,3,5-triazabieyclo(3,3,0)oetans, welche eine Kombination des Urazol-Rmges mit dem Ringsystem des 3,5-Di- 0x0-pyrazolidins darstellen. Es werden Aminomethylierungs- und Alkylie- rungsreaktionen mit Diazoalkanen untersucht und mit entsprechenden Reak- tionen am 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin verglichen; die Diazodkan- Alkylierung edolgt in allen Fallen am Sauerstoff der tautomeren Lactidorm. Schonende alkalisehe Hydrolyse fiihrt zu einer Aufspaltung der Dioxo-pyra-

zolidin-Komponente.

Bei friiheren Untersuchungen tiber cyclisch-substituierte Urazolel) erhielten wir durch Umsetzung von 4-Phenylurazol (I a) mit Malonylchlorid (IIa) im 1,2-MaIonyl- 4-phenyl-urazol (IV/I) den ersten Vertreter des Ringsystems der 2,4,6,8-Tetraoxo- 1,3,5-triazabicyclo(3,3,0)octane. Dieser Verbindungstyp enthiilt neben dem ,,Ura- zol" (3,5-Dioxo-l,2,ktriazolidin) als zweite Ringkomponente das ihm isostere 3,s Dioxo-pyrazolidin. Beide Ringsysteme sind von groflerem pharmazeutischen Inter- esse : Einige Dioxopyrazolidine sind bereits der Therapie zugefuhrt worden2) ; ins- gesamt ist eine grol3e Anzahl von Derivaten beschriebed), und die neuere Literatur la& ein steigendee Interesse erkennen4). Auch uber die Urazole Jiegt bereits eine grofle Zahl neuerer Arbeiten und Patentverijffentlichungen vor, die je nach der Substitution analgetische, antirheumatische, antiphlogistische, gefiiflerweiternde, blutdrucksenkende, krampflosende und andere Wirkungen hervorheben und zum Teil auf eine nur geringe Toxizitat hinweisen6).

Es erschien urn wiinschenswert, die in dem neuen Bicyclus bestehende Kombi- nation beider Ringsysteme niiher zu untersuchen. Die Herstellung des 1,2-Malonyl- 4-phenylurazols konnten wir durch Verwendung von Malonsiiurediiithylester (111 a) an Stelle des zunachst gebrauchten Malonylchlorids (I1 a) vereinfachen; die Sub-

*) Herrn Professor Dr. W. Awe zum 66. Geburtstag gewidmet. l) Q. Zinnerlund W. Deucker, Arch. Pharmaz. 296, 13 (1963). *) P hen y l b u t az,on, 1,2-Diphenyl-4-n-butyl-pyrazolidin,(Butazolidin@); 0 xyp hen bu tazon,

1 -Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-4 -n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin, (TanderilB) ; S ulf i np yra - zon, 1,2-Diphenyl-4-(~-phenylsulfinyl-lithyl)-3,~-~oxo-p~azo~idin, (AnturanB); Pheno- p yraz o n , l ,4 -Dipheny1-3,! -dioxo-pyrazolidin, (im C sadrinB).

3, W. Kroha und 0. Hemel haben die bis 1968 beschriebenen T'erbindungen takllarisch erfaBt: ,,Pyrazolone und Dioxo-pyrazolidine", Editio Cantor, Aulendorf/Wiirtt. 1961.

4, Eine Zuaarnmenstellung der auDerordentlich zahlreichen neueren Veroffentlichungen fiber 3,s-Dioxo-pyrazolidine ist in diesem Rahmen nicht moglich.

j) Ein zusamrnenfeasender nberblick tiber daa Urazol-Gebiet von c f . Zinner und H . Bdhlke ist im Erscheinen.

Archiv der Pharmazie

- . - . - -. -- Z i n n e r und B o A l k e - . _ _ _ _. - - -

44

stanz kristallisiert aus alkoholischen LBsungen mit 1 Mol Kristallalkohol, der beim Schmelzen (Schmp. mit Athano1147,5') abgegeben wird, so daB man beim weiteren Erhitzen bald eine Verfestigung und bei etwrt 285' die Zersetzung der kristall- alkoholfreien Substanz beobachten kann.

Beim Einsatz von 4-Cyclohexyl-urazol (I b) und von 4-n-Butyl-urazol (Id) war allerdings die Anwendung von Malonester nicht von Vorteil; jedoch konnten die gewiinschten Bicyclen (IV/5, IV/9) in guten Auabeuten mit Malonylchlorid erhalten werden. Die Herstellung der in 7-Stellung monosubstituierten Derivate war auch im Falle des 4-Phenyl-urazols mit den entsprechend alkylierten Malonestern (111 b, IIIc) nur in schlechter Ausbeute moglich, so daB wir hier in allen Fallen von den Alkyl-malonylchloriden (IIb, IIc) ausgingen, die wir mit den Urazolen in Tetra- hydrofuran zum RiickfluB erhitzten. Fiir die Umsetzung mit Diathylmalonylchlorid (IId) war der Zusatz von 2 Mol Triiithylamin vorteilhaft.

I a) R = Phenyl I1 ( X = c l ) IV (8. Tabelle 1) b) R = Cyclohexyl C) R = dthyl d) R = n-Butyl

I11 (X = OC,H,) a) R' = R" = H; b) R' = H; R" = dthyl

d) R = R" = Athyl c) R' = H; R" = n-Butyl

Tabelle I Derivate des 2,4,6,8-Tetraoxo-1,3,5-triazabicyclo(3,3,O)oc~ns

(,,1,2-Malonyl-urazole") IV

Nr . 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

R

Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Cy clohex yl Cyclohexyl Cyclohexyl dthyl n-Butyl n-Butyl n-Butyl n-Butyl

. . . _- . RJ

H H H dthyl H H dthyl H H H H dthyl

. R I I

_- ...

H &hyl n-Butyl dthyl H Athyl Athyl dthyl H

Schmp.

147,5' **) (285' Zers.) 278' (Zers.) 300' (zers.) 174'

230-232' (Zers.) 236-238' (Zers.) 16%184O 246-247' 206-208° (Zers.)

- . __

h h y l ! 206' n-Butyl j 233' (Zers.) Athyl 1 1 4 8 O

Pusbeute*) % 62 75 53 66 86 50 70 73 73 63 53 55

..- - .

*) Es wurden keine optimalen Reektionsbedingungen erarbeitet. **) Mit Kristall-dthanol.

299. Bd. 1966, Nr. 1 Zur Kenntnia der 1,2-Malonyl-urawle 45

144-145' (Zere.)

154' (Zen.)

Die Einfiihrung einer Amin-Funktion in eine der beiden C-7-Seitenketten haben wir mittels der Mannich-Reakt ion vorgenommen, und zwar als Aminomethy- lierung mit Formaldehyd und Piperidin bzw. Morpholin und ala Hydrazinomethy- lierungo) mit Formaldehyd und N-(Methylamino)-morpholin. Ausgehend vom 3-Phenyl-7-iithyl-Derivat (IV/2) haben wir die nachstehend aufgefiihrten Ver- bindungen (VI a-c) erhalten :

0 0

57

10

C H ~ O + x-n V

IV(2 - VI

\-/ ,----, ,CH, C) X - = 0 N-N\

\- -/

Ausbeute') VE: Schmp. 1 %

I 52 196197' (Zers.)

*) Es wurden keine optimalen Reaktiombedingungen erarbeitet.

Ganz entaprechend lie13 sich auch der 4-Athyl-substituierte 3,5-Dioxo-pyrazolidin- Monocyclus in Form seines 1,2-Diphenyl-Derivates (VII) der Amino- undHydrazino- methylierungsreaktion unterwerfen. Da uber die Aminomethylierung 1,2,Ctrisub- stituierter 3,5-Dioxo-pyrazolidine am Beispiel des Phenylbutazons vor einiger Zeit durch Br2uniger7) berichtet wurde, soll unsere Mitteilung nur einen weiteren E n - weis auf daa relativ leichte Eintreten von Aminomethylierungsreaktionen auch an .der substituierten Malonylgruppe bringen8). Durch Anwendung der Aminderivate V haben wir nachstehend aufgefiihrte Verbindungen (VIII a-c) erhalten :

Auabeute C/o

4 74 b) 1 ii;' 1 84 c) 161-162O 93

Vund VIII 1 VIII: Schmp. I --

6 ) ttber Hydrazinomethylierungen CH- und NH-acider Verbindungen biehe B. Zinner, H . Bdhlke

7 ) H . Bscizcniger uud B. &em, Pharmaz. Zentralhalle Deutschland 98, 196 (1959). 8) Die unsubatituierte Malonylgruppe des 1,: -Diphenyl-3,t-dioxo-pymzolidina wmde schon

friiher aminomethyliert : W. Logenzann, F . Lauria und V. Zumboni, Chem. Ber. 88,1353 (1956).

und W. EZiegeZ, Arch. k harm=., im Druck.

46 Z i n a e r und B o h l k e Archiv der Pharmazie

Die IR-Spektren der Malonyl-urazole (IV) geben keinen Hinweis a d das Vor- liegen einer Enolisierung. Wie die in Abb. 1-2 gebrachten Teilspektren der malony- lierten 4-Cyclohexylurazole zeigen, erfolgt eine Absorption im Carbonylbereich bei 5,60 bis 5,85 p; es lassen sich keine Absorptionsbanden erkennen, die einer (C=C)- Doppelbindung und im Falle der C-7-Monoalkylierung dariiber hinaus einer ([C=]--C-H)-Bindung zuzuordnen wiiren.

Bei der Alkylierung mi t Diazoalkanen wurden jedoch die am Sauerstoff der tautomeren Lactimform alkylierten Verbindungen (X) isoliert : IXa (Spektrum Abb. 1) ergab namlich eine Mono-iithylverbindung, die nicht identisch war mit dtx C-7-Athylverbindung IXb (Spektrum Abb. 2; Schmp. 235-236'). Daa neue Athyl- Derivat (Xa) bevitzt einen Schmp. 169-170', und im IR-Spektrum (Abb. 4) treten eine stark ausgepragte (C=C)-Schwingung bei 6,32,u und eine ([C=]C-H)-Schwin- gung bei 3,24 p auf. Im Carbonylbereich, in dem noch 3 (C=O)-Gruppen wirksam werden, findet sich nur insofern eine Veranderung, als die Absorptionsbande ein kurzwelliges Nebenmaximum bei 5,59 p ausbildet und im iibrigen um etwa 0,15 p liingerwellig verschoben wird.

Obwohl im Grundzustand der Malonyl-urazole eine Lactimform IR-spektrosko- pisch nicht nachweisbar ist, kann die Diazoalkan-Alkylierung offenbar nur an der in einer solchen Form vorliegenden Hydroxylgruppe erfolgen, denn auch bei einem groBen UberschuB an Diazoalkan trat keine zusiitzliche Kohlenstoff-Alkylierung ein. Eine dabei zu erwartende C,O-Diiithyl-Verbindung erhielten wir nur ausgehend von der Substanz IXb (Spektrum Abb. a), die sich ebenfalls am Sauerstoff glatt zu X b (Spektrum Abb. 5) alkylieren lieB. Der Schmp. liegt mit 128" tiefer als der der C,C-Diiithylverbindung (IV/7; Spektrum Abb. 3; Schmp. 162-164'). Im IR- Spektrum liegt die neu-auftretende (C=C)-Bande bei 6,12,u; auch hier ist ah Ver- a.nderung im Carbonylbereich lediglich die Ausbildung eines Nebenmaximums bei 5,57 p und eine unter Wegfall des liingerwelligen Nebenmaximums bei 5,84 p er- folgende Verschiebung der Hauptabsorption um etwa 0,15 ,u zu beobachten.

Die gleichen Verhaltnisse bestehen auch bei den anderen Verbindungen, wie z. B. bei IXc, welches mit Diazomethan in die 0-Methylverbindung Xc tibergefuhrt wurde: &[C=]CH) 3,24,u; il(c=c, 6,25,u.

a) R = Cyclohexyl; R' = H b) R = Cyclohexyl: R' = Athyl c.) R = n-Butyl; R' = H

a) R,R' wie IXa); R" = Bthyl b) R,R' wie IXb); R" = h h y l c) R,R' wie IXc); R" = Methyl

' Ausbeutc X I Srhmp. I ?(,

a) I 169-170° 67 128"

__ .. - - _. __ . .- . _ _

b, 0) I 6f3O

299. Bd. 1965. Nr. 1 Zur Kenntnia &r 1,2-dlalonyl-uramk. 47

Abb. 1-6. IR-Toilspektren

Abb. 1. 1V/5 = IXa

Abb. 2. IV/6 = IXb

Archiv der Z i n n e r und B o h l k e Pharmazie

rn Abb.3. IV/7

269. Bd. 1966, Nr. 1 Zur Kenntnis der 1,2-Malonyl-urawle 49

.- -. -.__. -

LO

20

0 2 3 5 6 7

Iph16351 Abb. 6. Xb

Genau wie bei den 1,2-Malonyl-urazolen, die ja ebenso als 1,2-1minodicarbonyl- 3,5-dioxo-pyrazolidine aufzufassen sind, erfolgt auch die Diazoalkan-Alkylierung der 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidine (XI) am Sauerstoff zu Derivaten des 1,2-Diphenyl-3-alkoxy-pyrazolidon-(5) (XII)9).

Ausbeute 1 Schmp. i ::, -

XI1

a) R = H; R' = Athyl b) R = R' = Athyl

Im IR-Spektrum veriindert sich der Carbonylbereich allerdingfj tiefgreifender als bei der Alkylierung von IX zu X: Von den beiden Carbonylbanden der 3,5-Dioxo-

9) Die Umsetzung \-on l-Phenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin mit Diazomethan fiihrte ebenfalls zur 0-Alkylierung: F. Arndt, L. h e und L. Ergener, Rev. Fac. Sci. Univ. Istanbul H A , 105 (1948); zit. nach C. A . 1949.579.

Arohiv 299. Band, Heft 1 1

Archiv der Pharmazie _______ 50 Zinner und B a h l k e

pyrazolidinelO) 11) (5,72 und 5,82 0,02 p) tritt nur noch eine einzige bei 6,97 f 0,02 p auf, also erheblich langerwellig verschoben. Die neue (C=C)-Doppelbindung auI3ert sich im Spektrum der Verbindung XI1 b mit einer Bande bei 6,22 p, die kurz vor der durch die Phenyl-Substitution verursachten Bande bei 6,30p liegt. Bei Verbindung XIIa erfolgt lediglich eine Verbreiterung dieser Bande, sehr deutlich tritt aber die hier zu erwartende scharfe ([C=]C-H)-Bande bei 3,24,u in Er- scheinung.

Die Diazoalkan- Alkylierung der 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidme erfolgt also am Sauerstoff, wahrend die Mannich-Reaktion zur Alkylieruiig des Kohlenstoffs fiihrtela). Auch mit Athyljodid und athanolischer Kalilauge wurde eine solche C-Alkylierung erreicht13) la). Bei einem diesem Verfahren entsprechenden Versuch zur C-Alkylierung der Malonyl-Komponente in den neuen 1,2-Malonyl-urazolen haben wir dagegen eine Abspaltung der Malonylgruppe beobachten und die Urazol- Komponente isolieren konnen. Eine dadurch angeregte Untersuchung iiber die Alkali-Stabilitat der Bicyclen lie0 uns unter schonenden Bedingungen mit wiil3riger Natronlauge an C-7-substituierten Verbindungen eine Aufspaltung erhalten : Wir isolierten aus dem Reaktionsansatz der C-7-monosubstituierten Verbindung XIIIa 73% 1-Butyryl-4-phenyl-urazol (XVa) und aus dem C-7-disubstituierten Derivat XI11 b in quantitativer Ausbeute l-(2-Carboxy-2-iithyl)-butyryl-4-phenyl-urazo~ (XIV b). Wahrend bei der Behandlung des monosubstituierten Bicyclus eine Decarb- oxylierung des Aufspaltungsproduktes eingetreten war, blieb bei der Behandlung der disubstituierten Verbindung die Carboxylgruppe erhalten :

Dem Verband der Chemischen Industria, Diieseldorf, danken wir fiir die Unterstiitzung durch Sachbeihilfen.

l o ) Siehe W. Logemann und Mitarb. 1. c . ~ ) . 11) E . Uirod, R. Delley und P. Riifliger. Helv. chim. Acta 40,408 (1957).

la) In allen 3 von uns hergeatellten Mannich-Verbindungen VIII zeigt daa IR-Spektrum eino gegeniibcr der Ausgangsverbindung VII unver5nderte Lage der beiden Carbonylbenden bd 5,70 und 6,EO p .

13) A. Michaelia und K . 19chnk. Ber. dtsch. chem. Ges. 41, 386G (1908).

14) Eine C-Alkylierung mit Athanol und Raney-Nickel beschreibt R. Denas, Experiontie (Baed) 15. 95 (1959).

239. Bd. 1068. Nr. 1 Zur Kmntnis der 1,2-Malonyl-ui-azole

__ -. - __ _- - 51

B e s c h r e i i der Vereuche

1. 3 - P hen y 1 - 2,4,6,8 - t e t r ao xo - 1,3,5 - t r i a z a b i c y cl o ( 3 3,O) o c t a n ; 1 , 2 -Ma lon y 1- 4-phenyl-urazol (IV/l)

Zu einer =sung von 4,6 g Natrium (0,2 gAt) in 100 ml Athanol gibt man 16,O g Malon- siiurediiithylestar (0,l Mcl) und 17.7 g 4-Phenylurazol (0,l Mol), destiKert daa Athesol (bei etwa 120' Olbad-Temperatur) ab und erhitzt den Ruckatand 2 SM. auf 170". Nach dem Erkalten nimmt man mit 100 m12 n CHsCOOH auf, schiittalt zweimal mit 100 ml Ather aus, siiuert die waDrige Phase mit HCl stark an und saugt das hierbei ausfallende Reaktionsprodukt ab. Man wascht mit Wasser und kristallisiert aus Athanol um. Schmp. 147,5' (verfestigt aich beim weiteren Ekhitzen wieder und zersetzt sich bei 286"); Ausbeute 18,O g (62% d. Th.).

CllH,Ns04 - C,H,OH (291,3) Ber.: C 53,59 H 4,50 N 14,43 Gef.: C 53,53 H 4,51 N 14.65

2. 3-Phenyl-7-iithyl-2,4,6,8-tetraoxo-1,3,5-triazabicyclo(3,3,O)octan; 1,2-Athylmalonyl-4-phenyl-urazol (1V/2)

Zu einer Losung von 17,7 g 4-Phenylurazol (0,l Mol) in 300 ml absol. Tetrahydrofuran gibt man langsam unter Riihren 16,Q g Athylmalonylchlorid (0,l Mol) und erhitzt 2 Std. zum RiickfluB. Daa Lasungsmittel wird i. Vali. entfernt, dcr Ruckstand mit Ather ge- waschen und aus Athano1 umkristallisiert. Schmp. 278" (Zers.); Ausbeute 20,5 g (76% d. Th.).

ClsH,lNs04 (273,3) Ber.: C 57,13 H 4,06 N 15,37 Gef.: C 57,07 H 4,25 N 6 4 0

3. 3-Phenyl-7-Lthyl-7-N-(morpholino)-methylamino-methy~-2,4,6,8-t~tra- 0x0 - 1,3,5 - t ri a z a bi c y cl o ( 3,3,0) o c t an (VI c) 1,37 g IV/2 (6 mMol) - unter 2. beschrieben - werden mit 5 d o 1 Formaldehyd in

wiiBriger Lcieung und 0,58 g N-(Methylamino)-morpholin15) verrieben und 5 Min. a. d. Wasserbad belwen. Dann nimmt man in Ather/Methanol (9 3. 1) a d und labt im Tief- kiihlfach auskristallisieren. Umkristallisieren am Athanol. Schmp. 154" (Zers.) ; Aus- beute 0,2 g (10% d. Th.).

ClsH,sN,O, (401,4) Ber.: C 56,85 H 5,78 N 17,45 Gef.: C 56,58 H 5,72 N 17,47

4. 3-Phenyl-7-athyl-7-piperidino-methyl-2,4,6,8-tetraoxo-l ,3,5-tri~z~bi- oyclo(3,3.0)octan (VIa) 1,37 g IV/2 (5 mMol) (unter 2. beschrieben) werden mit 5 mMol Formaldehyd in waDriger

=sung und 0,5ml Piperidin (5mMol) verrieben und 5 Min. a. d. WaEserbad belassen. Dann nimmt man in&her/Methanol (9 + 1) auf, kDt im Tiefkiihlfach auskristallisieren und kristallisiert auskhanol um. Schmp. 196-197" (Zers.); Ausbeute 0,95g (5%y0d. Th.).

CIsHIIN,OI (370,4) Ber.: N 15,12 Gef.: N 15,56

16) Bus N-Amino-morpholin iiber N-Methylenimino-morpholin (Sdp.l, 66.U--E6,5°; n F 1,4882) durch Reduktion mit. LiAIH, in 7FpIOZ. Ausbeute; Sdp.,, 46,5-47,6'; .go 1,4662 (a. Zinner: H. Bdhlke und W. Kliegel, siehe O)).

4*

32 Z i n n e r und B o h l k e

5. 3-Phenyl-7-iithyl-7-morpholino-methyl-2,4,6,8-tetraoxo-l,3,5-triaz~bi- c yclo( 3,3 ,O)o c t an (VI b)

1,37 g IV/2 (5 mMol) (unter 2. beschrieben) werden mit 5 d o 1 Formaldehyd in wiil3- riger Lasung und 0,44 ml Morpholin (5 mMol) verrieben und 5 Min. a. d. Wasserbad be- laseen. Dann nimmt man in &her/Methanol(9 + 1) auf, kDt im Tiefkiihlfach auskristalli- dieren und kristallisiert &us Athanol urn. Schmp. 144-145' (Zers.); Ausbeuta 1,05g (57% d. Th.).

C18H,,,N40, (372,4) Ber.: N 15,04 Get.: N 15.42

6.. 1-Butyryl-4-phenyl-urazol (XVa) durch alkalische Aufspaltung von IV/2 2,73 g IV/2 (10 mMol) (unter 2. beschrieben) lost man unter gelindem & w h e n in

100 ml n NaOH, siiuert sogleich mit HC1 an, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert aus Athano1 um. Schmp. 163O; Ausbeute 1,8 g (73% d. Th.).

C,,H,,N,O, (247,3) Ber.: C 58,28 H 5,30 N 16,99 Gef,: C 58,45 H 6,OO N 16,76

7. 3-Phenyl-7-n-butyl-2,4,6,8-tetraoxo-1,3,5-triazabicyclo(3,3,0)octan; 1,2-n-Butylmalonyl-4-phenyl-urazol (IV/3)

Wie unter 2. beschrieben aus 17,7 g 4-Phenylurazol (0,l Mol) in 300 ml absol. Tetra- hydrofuran und 19,7 g n-Butylmalonylchlorid (0,l Mol) .Schmp. 300' (Zers.) (auskhanol); Ausbeute 16,O g (53% d. Th.).

Cl,Hl,N,04 (301,3) Ber.: C 69,76 H 5,02 N 13,95 Gef.: C 59,73 H 4,79 N 14.11

8. 3-Phenyl-7,7-diEthyl-2,4,6,8-tetraoxo-1,3,5-triazabicyclo(3,3,O)octan; 1,2-Diiithylmalonyl-4-phenyl-urazol (IV/4)

Zu einer Losung von 8,9 g 4-Phenylurazol(O,O5 Mol) und 10,l g Triiithylamin (0,l Mol) in 300 ml absol. Tetrahydrofuran gibt man langsam und unter Riihren 10,O g Diiithyl- malonylchlorid (0,05 Mol) in 50 ml absol. Tetrahydrofuran, ruhrt noch 2 Std. bei h u m - temperatur und entfernt das Losungsmittel i. Vak. Der Ruckstand wird erst mit Wasser, dann mit Ather gewaschen und aus Athano1 umkristallisiert. Schmp. 174"; Ausbeute 10,O g (66% d. Th.).

C1,H,,N,O, (301,3) Ber.: C 59,76 H 5,02 N 13,95 Gef.: C 59,77 H 4,86 N 13.91

9. l-(2-Carboxy-2-lthyl)-butyryl-4-phenyl-urazol (XIVb) durch alkalieche Aufspaltung von IV/4 1,50g IV/4 (5mMol) (unter 8. beschrieben) lost man unter gelindem W i r m e n in

100 ml n NaOH, siiuert sogleich mit HC1 an, engt zur Troche ein, extrahiert mit Chloro- form und kristallisiert daraus urn. Schmp. 145', Ausbeute 1,55 g (98% d. Th.).

Cl,Hl,N,O, (319,3) Ber.: C 56,42 H 5,37 N 13,16 Gef.: C 56,35 H 5,41 N 13,19

10. 3-Cyclohexyl-2,4,6,8-tetraoxo-1,3,5-triazabicyclo(3,~,O)octan; 1,2-Ma-

Zu einar Losung von 4,6 g 4-Cyclohexylurazol~~) (25 mMol) in 200 ml absol. Tetrahydro- furan gibt man langsam und unter Ruhren 3,5 g Malonylchlorid (25 -01) in 50 ml Tetra- hydrofuran und erhitxt noch 15 Min. zum RiickfluD. Der Niederschlag wird abgesaugt und

lonyl-4-cyclohexyl-urazol (IV/5)

Is) Siehe 11).

63 299. Bd. 1986, Nr. 1 Zur Kenntnis der 1,2-2Clalunyl-urazole

-~

m e h a l s aus Easigsiiureiithylester umkristallisiert. Schmp. 230-232" ( a r a . ) ; Ausbe~L 5,3 g (85% d. Th.). 0,40 g (1,s mMol) werden mit 50 ml absol. Ather versetzt und mit einom tfberschuBan

iitherischer Dimoathan-Losung behandelt. Anderntags bringt man i. Vak. zur !Crock& und kristallisiert aus Ather um : 3 - C y clo hex y 1- 6- a t hox y - 2,4,8 - t ri 0x0 - 1,3,5- t ri.: azabicyclo-(3,3,0)octen-(6); 1,2-Cyclohexylirninodicarbonyl-3-iithoxypyra- zolidon-(5) (Xa); Schmp. 169-170'; Ausbeute 0,30 g (67% d. Th.).

C,,H,,N,04 (279,3) Ber.: C 55,90 H 6,14 N 15,05 Gef.: C 56,06 H 6,47 N 15.06

11. 3-Cyclohexyl-7-iithy1-2,4,6,8-tetraoxo-1,3,6-triazabicyclo(3,3,O)octan;

Zu einer Lijsung von 4,6 g 4-Cyclohexylurazol (25 mMol) in 200 ml absol. Tetrahydro- furan gibt man langsam und unter Riihren 4,2 g hhylmalonylchlorid (26 mMol) und er- hitzt 1 Std. zum RiickfluO. Das Msungemittel wird i. Vak. entfernt, der Ruckatand dt Ather gewaachen und mehrmals aus Athanol umkristallisiert. Schmp. 235-236O (Zer~.)~; Ausbeute 3,5 g (50% d. Th.).

1,2 - A t h y lm a10 n y 1 - 4 - c y cl o he x y 1 - u r a z 01 (IV/6)

* C,,H,,N,O, (279,3) Ber.: C 55,90 H 6,14 N 15,05

Gef.: C 56,12 H 6,15 N 14,97 4-Cyclohexylurazol haben wir entaprechend der friiher mitgeteilten Synthese fur 4-sub-

litituierte Urazole17) gewonnen; Schmp. 239-241O. C,,H,,N,O, (183,2) Ber.: C 53,44 H 7,15 N 2234

Gef.: C 63,34 H 7,09 N 22,84 4-Cyclohexyl- 1 -iithoxycarbonyl-semicarbazid wurde aus Hydrazincarbonsiiureiithylester

und Cyclohexylisocyanat in Benzol hergestellt ; Schmp. 134-135". C,,H,,N,O, (229,3) Ber.: C 52,38 H 8,35 N 18,33

Gef.: C 62,58 H 8,24 N 18,49

12. 3 - C y clohex y 1 - 7 - ii thy1 - 6 -iithox y - 2,4,8 - t r i 0x0 - 1,3,5 - t r i azabi cy clo (3,3 ; O ) - octen-(6); 1,2-Cyclohexyliminodicarbonyl-3-iithoxy-4-iithyl-pyr~zoli- don-(5) (Xb)

0,70g IV/6 (unter 11. beschrieben) werden mit 50ml absol. Ather versetzt und mit einem UberachuB en iitherischer Diazoiithan-Lhung behandelt. Anderntags bringt man i. Vak. zur Trockne und kristallisiert aus Ather um; Schmp. 128'; Ausbeute 0,50 g (66% d. Th.).

C,,H2,N,0, (307,4) Ber.: C 58,60 . H 6,89 N 13,67 Gef.: C 68,58 H 6,85 N 13,69

13. 3 - C y clo hex y 1 - 7,7 - d i ii t h y 1 - 2,4,6,8 - t e traoxo- 1,3,5 - t riaz a bi c y clo ( 3,3,0) - ' o c t an ; 1,2 - D i ii t h y 1 ma lo n y 1 - 4 - c y cl o h e x y 1 - u ra z 01 (IV/7)

Zu einer Lijsung von 3,6 g 4-Cydohexylurazo1(20 mMol)und4,0 g Triiithylamin (40 d o { ) ' in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man langsmn und unter Riihren 4,O g Diiithylmalonyi- chlorid (20 mM0l) in 60 ml Tetrahydrofuran, erwiirmt 1 Std. zum RucldluB und entfernt nach dem Erkalten daa ausgeschiedene Salz. Die Mutterlauge bringt man zur Troche und krietallisiert den Ruckstand mehrmals aus Athanol urn. Schmp. 162-164O; Ansbeute 4,3 g (70% d. Th.). I

C,6H,,N,0, (307,4) Ber.: C 58,60 H 6,89 N 13,67 Gef.: C 67,31 H 6,74 N 13,39

l

U. Zinner und W. Deucker, Arch. Pharrnaz. 294, 370 (1961).

64 Zinlaer und B o h l k e Archiv der Phamazie

.14. 3,7-Diiithyl-2,4,6,8-tetraoxo-1,3,5-triazabicyc~o(3~3,O)octan; 1,a-Athyl-

Zu einer Lamng von 2,6 g 4-Athylurazol(20 mMol) in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man langsam und unter Riihren 3,4 g Athylmalonylchlorid (20 mMol), erwiirmt 1 Std. a. d. Wasserbad, entfernt anderntegs daa Liisungamittel i. Vak. und kristallisiert den mit Ather gewaschenen Riicketsnd mehrmals aw Athano1 um. Schmp. 245-247"; Ausbeute 3,3 g (73% d. Th.).

malonyl-4-iithyl-urazol (IV/8)

C,HllNSO, (225,2) Ber.: C 48,00 H 4,93 N 18,66 Gef.: C 48,78 H 5,28 N 18,87

la. 3-n-Butyl-2,4,6,8-tetraoxo-1,3,5-triazabicyclo(3,3,O)octan; 1,2-Malo-

Zu einer Lhung von 15,8 g 4-n-Butylurazol (0,l Mol) in 200 ml absol. Tetrahydrofuran gibt men langsam unter Riihren 14,O g Malonylchlorid (0,l Mol) und erhitzt noch 15 Min. zum Riickfld. Nach dem Erkalten wird der Niedert3chlrtg abgeaaugt. mit Ather gewaschen und mehrmals aus Essigsiiureiithyleater umkristallisiert. Schmp. 205-208" (Zers.); Ausbeute 16,5 g (73% d. Th.). 0,40 g (1,8 mMol) werdcn mit 50 ml absol. Ather und einem UberschuB an iitherischer

Diazomethan-Losung vcrsetzt. Anderntags bringt man i. Vak. zur Troche und kriatalli- niert aus wenig Ather um : 3 - n - Bu t y 1 - 6 -met ho x y - 2,4,8 - t r io x o - 1,3,5 - t r i a z a bi - cyclo(3,3,0)octen-(6); 1,2-n-Butyliminodicarbonyl-3-methoxy-pyrazoli- don-(6) (Xc). Schmp. 68'; Ausbeute 0,30 g (70% d. Th.).

n y 1 - 4 - n -bu t y 1 -uraz 01 (IV/9)

C,,H,,N,O, (239,2) Ber.: C 50,21 H 5.48 N 17,57 Gef.: C 50,15 H 5,42 N 17.46

16. 3 -n- Bu t y 1 - 7 - a t h y 1 - 2,4,6,8 - t e t r aoxo - 1,3,5 - t r i a z a bi c y clo ( 3,3,0) oc t an ; 1,2-~thylmalonyl-4-n-butyl-urazol (IV/lO)

Zu einer Losung von 7,9 g 4-n-Butylurazol(60 mMol) in 200 ml absol. Tetrahdyrofuran gibt man langsem unter Riihren 8,5 g k,hylmalonylchlorid (50 mMol) und erhitzt noch 2 Std. zum RiickfluB. Dat3 Lhungsmittel wird i. Vak. entfernt, der Ruckstand mit iit,her

pwaschen und aus Athanol umkristrtllisiert. Schmp. 206"; Ausbeute 7,9 g (63% d. Th.). CI1H,,N,O, (253,3) Ber.: C 52,16 H 5,97 N 16,57

Gef.: C 53,60 H 6,Ol N 16,80

17. 3,7-Di-n-butyl-2,4,6,8-tetraoxo-l,3,5-triazabicyclo(3,3,O)octan; 1,2-n-

Zu einer Losung von 7,9 g 4-n-Butylurazol (50 mMol) in 200 ml absol. Tetrahydrofuran gibt man langsam unter Riihren 9,9 g n-Butylmalonylchlorid (50 mMol), erhitzt noch 1 Std. zum RiickfluO, entfernt das Usungsmittel i. Vak., nimmt den Ruckstand in Ather auf, saugt die dabpi ausfallenden Kristalle ab und kristallisiert sie aus Athanol um. Schmp. 233' (Zem.); Ausbeute 7,5 g (53% d. Th.).

Butylmalonyl-4-n-butyl-urazol (IV/11)

c18H18N80, (281,3) Ber.: C 55,50 H 6.81 N 14.94 I Gef.: C 55,98 H 6,57 N 15,60

18. 3 -n- Bu tyl- 7,7 - di a thy1 - 2,4,6,8 - t e t r aoxo - 1,3,5 - t r i az a bi o y clo ( 3,3,0)oc t an ;

Zu einer Losung vgn 4.0 g 4-n-Butylurazol(25 mMol) und 5,l g Triiithylamin (50 mMol) in 200 ml absol. Tetrahydrofuran gibt man Iangsam unter Riihren 6,0 g Diiithylmalonyl- chlorid (25 mMol) in 50 ml absol, Tetrahydrofuran, riihrt noch 2 Std. bei Raumtemperatur

1,2-Diiithyllqa-lonyl-4-n-butyl-urazol (IV/l2)

55 299. Bd. 1968, Nr. 1 Zur Kendnis der 1,Z-lllalonyl-urawle ___ - - - . __

und entfernt daa Losungsmittel i. Vak. Der Ruckstand wird erst mit Wtmer, d a m mit Ather gewaachen und auskbhanol umkristallisiert. Schmp. 142';Ausbeute3,9 g (55% d.Th.).

C,,H,,N304 (281,3) Ber.: C 55.50 H 6,81 N 14,94 Gef.: C 55,74 H 6,94 N 14.87

19. 1,2-Diphenyl-4-iithyl-4-N-(morpholino)-methylamino-methyl-3,6-di- 0x0-pyrazolidin (VIIIc)

1,40 g 1,2-Diphenyl-4-iithyl-3,5-dioxo-pyrazolidin (5 mMol) werden rnit 6 d o 1 Form- aldehyd in wiil3riger Liisung und 0,58 g N-(Methylamino)-morpholinls) (5 mM0l) verrieben nnd rnit Athanol eufgenommen. Nach kurzer Zeit scheiden sich Kristalle ab, die man RUB Athanol umkristallimert. Schmp. 161-162'; Ausbeute 1,W g (93% d. Th.).

C,,H,8N,0s (408,5) Ber.: C 67,62 H 6,91 N 13,71 Gef.: C 67,93 H 7,19 N 13,87

2O.l,2-Diphenyl-4-iithyl-4-piperidino-methyl-3,5-dioxo-pyrazolidin(VI~a) 1,40 g 1,2-Diphenyl-4-iithyl-3,5-dioxo-pyrazolidin (5 mMol) werden mit 5 mMol Form-

aldehyd in wiil3riger Losung und 0,5 ml Piperidin (6 mMol) verrieben und mit Athanol aufgenommen. Nach kuner Zeit scheiden sich Kristalle ab, die man RUB Athanol um- kristallisiert. Schmp. 124'; Ausbeute 1,40 g (74% d. Th.).

C,,H,,N,O, (377,5) Ber.: C 73,17 H 7,21 N 11,13 Gef.: C 72,70 H 7,OO N 11,51

21. 1,2-Diphenyl-4-iithyl-4-morpholino-methyl-3,5-dioxo-pyrazolidin (VIIJb)

1,40 g 1,2-Diphenyl-4-iithyl-3,5-dioxo-pyrazolidin (5 mMol) werden mit 5 d o 1 Form- aldehyd in wiiDriger Lijsung und 0,44 ml Morpholin (5 mMol) verrieben und mit Athano1 aufgenommen. Nach kurzem Stehen im Kuhlfach scheiden sich Kristalle RUB, die man RUE

Athano1 umkristallisiert. Schmp. 121'; Ausbeute 1,60 g (84% d. Th.). C,,H,,N,O, (379.5) Ber.: N ll,08 Gef.: N 11,66

22. 1,2-Diphenyl-3-iithoxy-pyrazolidon-(6) (XIIa) 1,C g 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin (4 mMol) werden in Athanol gel8st und mit

einem VberschuB an iitherischer Diazoiithan-Losung behandelt. Anderntaga bringt man . i. Vak. zur Trockne und kristallisiert die durch Unterkuhlung des Riickstandes erhaltenen Kriatalle RUB einer Mischung von Ather und Athanol urn. Schmp. 159'; Ausbeute 0,8 g (72% d. Th.).

CI,H,,N,O, (280,3) Ber.: C 72,83 H 5,76 N 10,OO Clef.: C 72.27 H 5,59 N 10,03

23. 1,2-Diphenyl-3-iithoxy-4-~thyl-pyrazolidon-(5) (XIIb) 0,70 g 1,2-Diphenyl-4-iithyl-3,5-dioxo-pyrazolidin (2,5 mMol) werden in Athor gel6st und

mit einem UberschuB an iitherischer Diazoiithan-Liisung behandelt. Anderntaga bringt man i. Vak. zur Trockne und kristallisiert die durch Anreiben mit Petroliither erhdtenen Kristalle RUB einer Mischung von Ather und Petrolather um. Schmp. 110'; Ausbeute 0,50 g (66% d. Th.).

CleH,&,O2 (308,4) Ber.: C 73.99 H 6,54 N 9,09 Gef.: C 74,64 H 6,72 N 8,91

___ Anschrift: Prof. Dr. 0. Zinner, 44 Mhster (Westf.), Alter Steinweg 1. [Pli 1631