805 298. Bd. 1965, Nr. 11 Zur Kenntnis der Thioxo-1,2,4-oxadiazolidine

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2513. G. Zinne r und R.-0. W e b e r

Zur Kenntnis der Thioxo-1,2,4-oxadiazolidine 21. Mitt. iiber Hydroxylamin-Derivate ' Q )

Aus den Instituten fur Pharmazie und Lebensmittelchemie der Cniversitaten Marhure (Lahn) und Miinster (Westf.)

(Ejngegangen am 19. Januar 1965)

Hydroxy-( thio-)harnstoffe lieBen sich mit Chlor-(thio-)ameisensLureester in 3-Thioxo-5-oxo-, 5-Thioxo-3-0x0- und 3,5-Dithioxo-1,2,4-oxadiamlidine uberfiihren. Aus entsprechenden (Thio-)Semicarbaziden konnten unter ver- gleichbaren Bedingungen dagegen nur bei Acylierung mit Chlorameisen- siiureester analoge Urazol-Derivate gewonnen werden, wahrend man mit Chlorthioameisensiiureester die nicht-cyclisierten 1-Athoxythiocarbonyl-

(thio-)semicarbazide isolierte.

I n letzter Zeit haben wir mehrmals uber 3,5-Dioxo-l,2,4-oxadiazolidine (VIII) berichtetlb) 2), deren bevorzugter Syntheseweg so verliiuft, da8 man Hydroxylamin (-Derivate) (I) mit Isocyansaure(-Estern) (11) in N-Hydroxyharnstoffe (111) uber- fuhrt und diese mit Chlorameisensiiureestern (IV) einer unter Abspaltung von Alko- hol verlaufenden cyclischen Acylierung unterwirft. Setzt man in diese Reaktiona- folge statt der Isocyanate Senfole (V) und statt der Chlorameisensiiureester Chlor- thioameisensiiureester (VII) ein, so ergibt sich die Moglichkeit zur Darstellung von

a) 3-Thioxo-5-oxo-1,2,4-oxadiazolidinen (IX) b) 5-Thioxo-3-oxo-1,2,4-oxadiazolidinen (X) c) 3,5-Dithioxo-l,2,4-oxadiazolidinen (XI).

R-NH-OH

Rf-NCO (11) RI-NCS (V)

Rl-NH-CO-NR-OH (111) R ' -NH-CS-NR-OH (VI)

c c

VIII IX X XI

1 ) a) 20. Mitt.: G. Zinner, W . Ritter und IY. Klieyel, Pharmaiie 20, 2!)1 (I9G5); b) 19. Mitt.:

2 ) G. Zirmer, Arch. Pharmaz. a) 294, 765 (1961); b) 286, 420 (1963). G. Zinner und R.-0. Weber, Arch. Pharmaz. 298, 580 (1965).

Archiv der 806 Z i n n e r und W e b e r Pharmazie

Die IR-Spektren zeigen die den Carbonylgruppen zuzuordnenden Banden in Typ I X (,,Urethan"-Carbonyl) bei 5,5-5,6 p und in Typ X (,,Harmtoff''-Carbonyl) bei 5,7-5,8 p, also in den jeweils gleichen Bereichen, wie wir sie auch in den Ver- bindungen des Typs VIII aufgefunden haben.

TYP

IX ~

X

XI

Tabelle 1 1,2,4-Oxadiazolidine

R' la) Sdp. (Torr), b) Schmp,

a) 126' (13)2a) b) 10P106°2a) b) 79-81' b) 139' b) 126'

b) 76-78" b) 110' b) 113' b) 128-131'

b) 129-136"

Eine N4-unsubstituierte Verbindung des Typs X, niimlich 2-Methyl-5-thioxo- 3-oxo-1,2,4-oxadiazolidin (XII) haben wir mit Formaldehyd und Morpholin einer Aminomethylierung unterworfen. Fiir das Reaktionsprodukt nehmen wir die Struktur XI11 an, da das IR-Spektrum im (>C=O)- und anschliel3enden ( ?C=N-)-Bereich nur eine einzige, dem ,,Hamstoff "-Carbony1 zuzuordnende Bande bei 5,68 p zeigt ; ein Angriff der Aminomethylierung an einer tautomeren Thiolform (XXg) zu einer Verbindung XIV liel3e das zusiitzliche Auftreten einer cyclischen ( >C=N-)-Bande erwarten.

XIIa XI11

41

x11p XIV

3, G. Zinner und W . Deucker, Arch. Pharmaz. 294, 370 (1961). *) M . TiBZer, Arch. Pharmaz. 292, 90 (1969).

807 298. Bd. 1965, Nr. 11 Zur Kenntnie der Thioxoo-1,2,4-oxadiazolidine

Die den N-Hydroxyharnstoffen (111) und N-Hydroxythioharnstoffen (VI) aza- logen Semicarbazide (XVa) und Thiosemicarbazide (XV b) lassen sich mit Chlor- ameisensaureester (IV) uber die 1-Athoxycarbonyl-(thio-)semicarbazide (XVIa, b) ganz entsprechend zu Urazolen3) (XVII a) und Thio~razolen~) (XVII b) cyclisieren. Mit Chlorthioameisensiiureester (VII) erhielten wir unter vergleichbaren Bedingun- gen jedoch nur die 1-Athoxythiocarbonyl-(thio-)semicarbazide (XVIII a, b). Der Er- satz der Kohlensaureester- durch die Thiokohlensiiureester-Funktion scheint also i n der Hydrazinreihe im Gegensatz zur Hydroxylaminreihe zu einer beachtlichen Erschwerung des Ringschlusses zu fuhren.

Ph-NH- F -NH-NHz

/ x v \ Cl-CO-OR (IV) C1-CS-OR (VXI)

F E X J

Ph-NH-8-NH-NH- -OR Ph-NH- -NH-NH- -OR XVI

J XVIII

XV-XVIII: a) X = 0 b ) X = S

XVII

Dem Fonds der Chemischen Industrie, Diisseldorf, und der Deutschen Forschungs- gemeinschaft, Bad Godesberg, danken wir verbindlichst fiir die Unterstiitzung durch Sachbeihilfen.

Beschreibung der Versuche

A) 3 - T hi o xo - 5 -ox o - 1,2,4 - o xadi azoli d in e (IX) 1. 2,4-Dimethyl-3-thioxo-5-oxo-1,2,4-oxadiazolidin (IX, R = R' = CH,)

Eine Losung von 8,4 g N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid (0,l Mol) in 10 ml Wasser und 20,O g 20proz. NaOH (0,l Mol) wurde unter kriftigem Riihren tropfenweise mit einer Losung von 7,3 g Methylsenfol(0,l Mol) in 25 ml Dioxan versetzt, wobei man durch Kiihlen mit Wasser auf Raumtemperatur hielt. AnschlieSend gab man 40 ml Bthanol und nach

Std. 22,O g 20proz. NaOH (0,ll Mol) hineu und lie6 langsam 11,9 g Chlorameisensiiure- athylester (0,ll Mol) hinzutropfen. Dem i. Vak. erhaltenen Trockenriickstand des Reak- tionsgemisches wurde die Substanz mit heil3em Chloroform entzogen. Schmp. 79-81" (Chloroform); Ausbeute 8,5 g (58% d. Th.).

C,H,N,O,S (146,2) Ber.: C 32,86 H 4,14 N 19,04 S 21,89 Gef.: (3 33,04 H 4,22 N 19,07 S 21,QO

2. 2 ~ C y clo hex y 1-4 - p h en y 1 - 3 - t hi o xo - 5 - o xo - 1,2,4 - o xad i a z oli d in (IX, R=C,HI1, R' = C,H,)

0,3 g 3-Phenyl-1-cyclohexyl-1-hydroxy-thioharnstoff (1,2 mMol) (aus iiquimol. Mengen N-Cyclohexylhydroxylainin und Phenylsenfol in heiaem Methanol bereitet) wurden mit 0.27 g 20proz. NaOH (1,35 mMol) und der notwendigen Menge Methanol in Losung ge-

808 Z i n n e r und W e b e r .-

A w h i V der Pharmazie

bracht und rnit 0,15 g Chlorameisensaureathylester (1,35 mMol) 10 Min. auf dem Wasserbad erwarmt. Nach dem Erkalten saugte man das wasserunlosliche Rohprodukt ab und kristal- lisierte aus Athanol um. Schmp. 139" (Zers,); Ausbeute 0,27 g (82% d. Th.).

C,,H,,N,O,S (276,4) Ber.: C 60,85 H 5,84 N 10,14 S 11,61 Gef.: 9 60,82 H 5,79 N 10,OG S 11.84

R) 5 - T hi o x o - 3 - ox o - 1,2,4 - ox a d i azol i d in e (X) 1. 2-Methyl-4-phenyl-5-thioxo-3-oxo-1,2,4-oxadiazolidin (X, R = CH,,

R' = C,HJ 0,17 g 3-Phenyl-1-methyl-1-hydroxyharnstoff (1 mMol) wurden in 0,2 g 2Oproz. NaOH

und der erforderlichen Menge Methanol gelost, unter Umschutteln mit 0,13 g Chlorthio- ameisenslureiithylester (1 mMol) versetzt und 10 Min. auf dem Wasserbad envarmt. Nach dem Abkiihlen setzte man Wasser hinzu und saugte das Reaktionsprodukt ab. Schmp. 126" (Athanol); Ausbeute 0,17 g (82% d. Th.).

C,H *N,O , S (205,5) Ber.: C fil,9l H 3,86 N 13,45 S 15,40 Gef.: C 51,59 H 3,82 N 13,16 S 1551

2. 2-Methyl-5-thioxo-3-oxo-1,2,4-oxadiazolidin (X, R = CH,, R' = H) Eine Losung von 8,4 g N-Methylhydroxylaminhydrochlorid (0,l Mol) in 10 ml Wasser

wurde unter Kiihlung mit Eiswasser mit einer Losung von 8,l g Kaliumcyanat (0,l Mol) versetzt. Unter kraftigern Riihren lie13 man zunachst 44,O g 20proz. NaOH (C,22 Mol) und 27,5 g Chlorthioameisensiiue&thylester (0,22 Mol) und anschlieBend nooh soviel beider Reagenzien zutropfen, bis der FeCI,-Tcst negativ ausfiel. Nach starkem Ansauern mit HCI wurde i. Vak. cingedampft, das Eindampfen nach Zusatz von Athano1 wiederholt und dem Riickstand das Reaktionsprodukt mit hei13em Chloroform entzogen. Schmp. 129-130" (Chloroform); Ausbeute 4,F g (35% d. Th.).

C,H,N,O,S (1322) Ber.: C 27,28 H 3,05 N 21,20 S 24,27 Gef.: C 27,28 H 2 99 N 21,21 S 24.31

3. 2 - M e t h y l - 4 - m o r p h o l i n o m e t h y l - 5 - t h i o x o - 3 - o x o - l , 2 , 4 - o x ~ d i a z o l i d i n (X, R ?= CH,, R' = [O(C,H,),1N4H2) 0,27 g 2-Methyl-5-thioxo-3-oxo-1,2,4-oxadiazolidin (2 mMol) wurden mit 2 mMol Forrn-

aldehyd(-Losung) versetzt und durch Zusatz von wenig Athanol in Losung gebracht. Nun gab man 0,175 g Morpholin (2 mMol) hinzu und fallte nach etwa 10 Min. das Reaktions- produkt mit Petrolather, saugte ab und kristallisierte aus Athanol auf Trockeneis urn. Schmp. 78-78"; Ausbeute 0,3 g (65% d. Th.).

C&i,N,O,S (2313) Ber.: C 41,54 H 5,65 N 18,17 S 13,86 Gef.: C 41,72 H 5,7Y N 18.30 S 13,95

C) 3,5-Dithioxo-1,2,4-oxadiazolidine (XI) 1. 2,4-Dimethyl-3,5-dithioxo-1,2,4-oxadiazolidin (XI, R = R' = CH,)

Eine Losung von 8,4 g N-Methylhydroxylaminhydrochlorid (0,l Mol) in 10 ml Wasscr und 20,O g 2Oproz. NaOH (0,1 Mol) wurde unter kraftigern ltiihren tropfenweise mit oiner Losung von 7,3 g MethylsenfBl(0,l Mol) in 25 mil Dioxan versetzt, wobei man durch Kdhlen mit Wasser auf Rauniternperatur hielt. Nach Zusatz yon 40 ml Athonol riihrte nian noch 20 Min., gab dann 22,0 g 20proz. NaOH (O,11 Mol) hinzu und versetate tropfenweise mit 13,8 g Chlorthioameisens&urelthylester (0,ll Mol). Etwa 30 Min. spaiter wurde nach Ein- tretrn neutraler Reaktion und negativcm Ausfall des FeC1,-Tests i. Vak. zur Trockne ge-

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bracht und dem Riickstand die Substanz mit heiaem Chloroform entzogen. Schmp. 110O (Athanol); Ausbeute 7,5 g (45% d. Th.).

C,H,N,OS, (162,2) Ber.: C 29,62 H 3,73 N 17,27 S 3934 Gef.: C 29,82 H 3,71 N 17,12 S 3939

2. 2-Methyl-4-phenyl-3,5-dithioxo- 1,2 ,4-oxadiazol id in (XI, R = CH,, R' = C,H,) 1,82 g 3-Phenyl-1-methyl-1-hydroxy-thioharnstoffza) (10 mMol) wurden in wenig Athano1

gelijst und unter Wasserkiihlung tropfenweise mit 2,4 g NaOH (12 mMol) sowie 1,5 g Chlor- thioameisensaureathylester (12 mMol) versetzt. Nach Eintreten neutraler Reaktion und negativem Ausfall des FeCl,-Tests wurde i. Vak. zur Trockne gebracht und dem Ruckstand die Substanz mit heiDem Athanol entzogen. Schmp. 113' (Athanol); Ausbeute 0,9 g (40% d. Th.).

C,H,NzOS2 (224,3) Ber.: C 48J9 H 3,60 N 12,49 Gef.: CI 48,65 H 3,66 N 12,47

3. 2 - C y c 1 oh e x y 1 - 4 - p h e n y 1 - 3,5 - d i t h i o x o - 1,2 ,4 - o x a d i a z o li d i n (XT, R = C,H R' = C,H,) 1,15 g N-Cyclohexylhydroxylamin (10 mMol) wurden in 10 ml Methanol heiD geltist,

tropfenweise mit einer Losung von 1,35 g Phenylsenfol(l0 mMol) in 5 ml Methanol versetzt und 5 Min. auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkiihlen versetzte man mit 2,2 g 20proz. NaOH (11 mMol), filtrierte und gab zu dem Filtrat 1,38 g Cblorthioameisensaure- Lthylester (11 mMol). Nach Eintreten neutraler Reaktion und negativem Ausfall des FeC1,-Tests wurde i. Vak. zur Trockne gebracht und dem Riickstand die Substanz mit hoiBem Chloroform entzogen. Schmp. 128-131' (Athanol); Ausbeute 0,3 g (10% d. Th.).

C,,H,,N,S,O (292,4) Ber.: C 57,51 N 5,52 N 9,58 Gef.: C 57,52 H 5,39 N 9,54

D) 1 -At h o x y t hi o carbon y 1 - 4 - p h e n y 1 - se mi c a r b az i d (XVIIIa) Unter Eiskiihlung und gutem Riihren gab man in eine Suspension von 0,82 g trockenem,

feinst gepulvertem Natriumacetat (10 mMol) in 30 ml Ather 1,52 g fein zerriebenes 4-Phe- nglsemicarbazid (10 d o l ) , lieB dann 1,251 g ChlorthioameisensaureLthylester (10 mMol) zutropfen und erhitzte langsam zum RiickfluB. Nach Entfernen des Athers wurde der Riickstand gut rnit Wasser ausgewaschen und nach dem Trocknen aus Benzol umkristalli- siert. Schmp. 173'; Ausbeute 1,6 g (67% d. Th.).

Cl,Hl,N,OzS (239,3) Ber.: C 50,20 H 5,74 N 17,56 S 13,40 Gef.: C 50,54 H 5,48 N 17,52 S 13,74

E ) 1 -At h o x y t hi o car b on y l - 4 - p he n y 1 - t h i o sem i c a r b a z i d (XVIII b) a ) Wie bei I)) beschrieben, aber ausgehend von 1,67 g 4-Phenyl-thiosemicarbazid.

Schmp. 153" (Athanol); Ausbeute 1,5 g (59% d. Th.).

b) 1,52 g 4-Phenyl-thiosemicarbazid (10 mMol) wurden in 20 ml Athano1 und 2,0 g 20proz. NaOH (10 mMol) gelijst und unter Umschiitteln tropfenweise mit 1,25 g Chlorthio- ameisensaureathylester (10 mMol) versetzt. Nach kurzem Erwarmen auf dem Wasserbad wurde zur Trockne gebracht und dem Riickstand die Substanz mit hciaem Chloroform entzogen. Schmp. 153" (Athanol); Ausbeute 1,O g (39% d. Th.).

CloH,,N,OS, (255,4) Ber.: C 47,04 H 5,31 N 16,45 S 25,12 Gef.: C 47,03 H 5,09 N 16,23 S 25,08

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Anschrift: Prof. Dr. G. Zinner, 44 Munster (Westf.), Alter Steinweg 1. [Ph 1501