Zur Pharmakologie der Phenylalkylamine

Aus dem Pharmakologisehen Laboratorium der Temmler-Werke, Berlin.

Zur Pharmakologie der Phenylalkylamine.

Von

F. Hauschild.

Mit 15 Textabbildungen.

(Eingegangen am 15. Juli 1940.)

Wghrend sich zahlreiehe Untersuehungen seit Beginn der Adrenalingra und in noeh verstgrktem Mage seit der Einffihrung des Ephedrins in die Therapie mit der grogen Gruppe der ,,sympathomimetisehen" eyelisehen Seitenkettenamine befal~ten und dureh die Untersuehungon Schan- manns (1) fiber Oxyephedrine die Briicke veto Ephedrin hiniiber zum Adrenalin gescMagen wurde, fanden die ihnen zugrunde liegenden hydroxylfreien Amine weniger Beachtung. Es lag im Zuge der Zeit, dal3 seit den umfangreichen Untersuchungen yon Barger und Dale (2) bei dieser Stoffklasse vet allem die periphere sympathomimetische Wirkung in- teressierte. Von dieser wul~te man, dal3 sie immerhin am ausgeprggtesten unter den Phenylalkylaminen in dem GrundkSrper der biogenen Amine, dem fl-Phenyliithylamin, vorhanden war. In Analogie hierzu fand das dem Ephedrin zugrunde liegende Amin kaum irgendwelehes Interesse. Hinzu kommt noch die Forderung yon Barger und Dale, dal3 fiir intensive sympathomimetisehe Wirkungen das Vorhandensein yon zwei phenolisehen Hydroxylgruppen eine wesentliche Bedingung darstellt. So scheint es er- kl~rlich, dal3 die hydroxylfreien Amine weniger Beachtung fanden und ihre Erforschung zum Tell erst in allerletzter Zeit einsetzte.

Der einfachste Typ eines Phenylalkylamins ist das den Toluidinen isomere Benzylamin. Wghrend diesem keine wesentliehe pharmakologische Bedeutung zukommt -- das Capsaicin des Paprikas und spanischen Pfeffers ist ein Benzylaminderivat --, leiten sieh yon dem n~chst hSheren Homologen dieser Reihe, dem fl-Phenylgthylamin, pharmakologiseh hochwertige Derivate ab.

Barger und Dale prfiften Vertreter dieser homologen Reihe und bezeiehnen das fl-Phenylgthylamin als wirksamsten Grundk6rper.

648 F. HAUSCmLD:

\ / \ / NH2 \ / NH~ Benzy]amin Pheny]gthylamin Pheny]propylamin (schwach), (optimal), ',(schwacher),

2 I I\/I NH2

Phenylbutylamin (schwaeh),

Nit weiterer Verlangerung der Kette wird die sympathomimetische Wirksamkeit wieder geringer. Diese Erkenn~nis fiihrte zu der bereehtigten Annahme, die ,,zweigliedrige" Kette des Phenylgthylamins als bevorzugt zu betrachten, wiihrend die glatte Verliingerung zum Propylamin und Butylamin Absehwiiehung braehte. In dieser oben angefiihrten homologen Reihe riiekt die Aminogruppe jeweilsvonC zuC mit an dasEnde der Kette, also yore C 1 bis zum C 4.

Andere pharmakologische Ergebnisse werden jedoeh erhalten, wenn man die wesentliehen Eigensehaften yon KSrpern derjenigen homologen Reihe durchpriift, deren Charakteristikum die konstante 8tellung der NI-I2-Gruppe am C 2 (= fi-C-Atom) darstellt:

\/ NI-I 2 \/ • 1-Phenyl-2-amino-propan 1-Phenyl-2-amino-butan. (fl-Phenylisopropylamin),

\/ NH~ l-Pheny]-2-amino- athan (fi-Phenyl-

athylamin),

Es lassen sich nun weitere Reihen von Aminen ableiten, die sich dutch Alkylierung am N auszeiehnen, also die analogen sekundiiren und tertiiiren Amine vom Typus C6HsCnI-I2, ~ �9 NRR', wobei R und R' Wasserstoff-, Methyl-, Athyl-, Propylreste, aromatische Reste usw. darstellen kSnnen. Dutch Einfiihrung lohenolischer oder alkoholischer Hydroxylgruppen ist dann die Verbindung gesehaffen zu den bereits eingehend untersuehten KSrpern der Adrenalin-Ephedrinreihe. Man wird in Analogie zu dem 1-Phenyl-2-amino-iithan, welches die Muttersubstanz der Adrenalink6rper (Adrenalin, Sympatol, Arterenol, Tyramin usw.) darstellt, das 1-Phenyl-2- amino-propan als Grundkgrper der jetzt in der Therapie verwendeten kreislaufwirksamen Pharmaca (Ephedrin, Veritol, Suprifen, Pervitin usw.) anzusehen haben, sofern man nicht, worauf noch zuriiekzukommen sein wird, auch diese als Phenylgthylamin-AbkSmmlinge betrachten will.

Die durehgefiihrten Untersuchungen Hand in Hand mit den bereits in der Literatur festgelegten Befunden werden es gestatten, die Zusammen- hgnge und GesetzmN~igkeiten zwisehen pharmakologiseher Wirkung and ehemischer Konstitution in dieser StoffMasse welter herauszuarbeiten.

Zur Pharmakologie der Phenylalkylamine. 649

Um eine gute Ubersiehtliehkeit zu gew~hrleisten, erfolgt die chemische Be- zeichnung der abgehandelten Verbindungen nach der Genfer N~menklatur und die Trivialnamen bzw. Gewohnheitsbezeichnungen werden nur eingangs und gelegentlich angefiihrt werden. Auf die Unterschiede zwischen einigen optisohen Isomeren wird in einem gesonderten Absehnitt eingegangen. We nich~ besonders vermerkt, handelt es sich bei den gepriiften K6rpern urn die Raeemate. S~imtliehe Zahlen- wefts, Dosierungsangabe usw., beziehen sich auf die freie Base; zur Prtifung wurden meist die Hydrochloride oder Sulfate der betreffenden Amine benutzt.

Die pharmakologische Priifung erstreckte sich auf das jeweils inter- essierende Verhalten, so z. B. gegeniiber Blutdruck, HeIz, Atmung, Zentralnervensystem, glat~er Musk~latur usw.

Als Standard wurde den vergleichenden Untersuchungen das fl-Phenyl- ~thylamin (1-Phenyl-%amino-~than) zugrunde gelegt und zun~ehst die hSheren Itomologen dieser Reihe veto Typus C6HsC~H2~ , �9 NH2 his zur fiinfgliedrigen Kette (n : 5) gepriiR (siehe Formelbilder S. 648). Hierbei befinde~ sich die Aminogruppe am C2 und der Phenylrest in C 1-Stellung (am fl-C-Atom) ~. Das 1-Phenyl-3-amino-butan wurde als Reprgsentant einer C 3-stgndigen Aminogruppe (7-st~ndig) in die Prtifung einbezogen.

Weiterhin kamen die entspreehenden sekund+iren und ~erti~ren Amine zur Prfifung. Insbesondere wurde den sekund~ren Aminen Beaehtung zu- ~eil, da ja gerade pharmakologiseh wiehtige KSrper -- nieht nur aus der Reihe dieser biogenen Amine -- sekund~re Amine darstellen. Dureh Ein- ffihrung yon Substituen~en am Stiekstoff wurde der Einflug einer st~rkeren Belastung der Aminogruppe anf das pharmakologisehe Verhalten gepriiR. Hierbei ergaben sieh zahlreiche VergleichsmSglichkeRen mit entsprechenden und sehon gepriiften analogen Derivaten des fl-Phenyl~ithylamins und Ephedrins. Es handelt sich um KSrper veto Typus

\ /

wobei R die versehiedensten aliphatisehen nnd aromatischen Reste darstellen kann. SchlieJ]lich wurde der EinfluB der Einfiihrung p-st++ndiger Amino- und Nethoxygruppen (R') und anderer Gruppen in den aromatischen Kern gepriiR:

R - - \ / NHI~

Die Tabelle 1 gibt eine ~bersieht fiber die ehemisehe Struktur der gepriiften Substanzen.

Es is~ bekannt, da[~ sieh yon dem fl-Phenylgthylamin eine Fiille hoeh- wirksamer, physiologiseh vielseitig aktiver K6rper ableite~, und dal3 bereits in den so relativ einfach gebauten eyelisehen Seitenkettenaminen die verschiedensten Grnndwirkungen verborgen sind, die dann je naeh

44*

650 F. HAUSCIIILD :

Tabelle 1.

III.

VIII.

Verzeichnis der geprf if ten Subs tanzen mit Formeln*).

\ C H 2 _ ? H 2 I . r

\ / NH~

/~--C Hg, CH--CH 3 II. I

\/ NH~

I/\--CH~--CH--CH2--CH3

fl-Phenyl~thylamin = 1-Phenyl- 2-amino-/~than

1-Phenyl-2-amino-propan (fl-Phenyliso- propylamin, Benzedrin)

1-Phenyl- 2-amino-butan (fi-Phenyl-n- butyl-amin)

/ \ i --C H~--C H-- C H2--C H'~--C It8 IV. | 1-Phenyl-2-amino-pentan

\ / i NH~

/ \ - - C H 2 - - C H s : - C H - - C H 3 V. I

\ / ~Hs

/~[-Cll~-?ll~ VI. l-Phenyl- 2-methylamino-~than

/ :N H (C H3) (N-Methyl-fl-phenyl~thylamin)

/ ~ - - CHoo-- ?H-- CH~ VII. \ / | NH(CH3)

/ \~- -CH2--CH2--CH-CH3 [. J R'tI (CH~) 1-Phenyl-3-methylamino-butan \ /

/ \ _ C H _ C H s

i IX. [ \ / I [ CH3 IqH 2

I,/\I--CH--CH2 X. I I 1\/[ CH~ XH(eH~/

\ / N (C H~)2

XII. 1-Phenyl-2-~thylamino-propan \/ NH (C~ ~15)

*) Die S u b s t a n z e n w a r d e n im chem. L a b o r a t o r i u m der T e m m l e r - W e r k e h e r g e s t e l l t .

1-Phenyl-3-amino-butan (~-Methy]- y-phenyl-n-propylamin)

1-Phenyl-2-methyI~mino-propan (N-Methyl-fl-phenylisopropylamin)

1-Phenyl-l-methyl-2-amino-/i~han

1-Phenyl-l-methyl-2-methyl~mino- /~than

1-Phenyl- 2-dimethylamino-propan


XIII.

XIV.

XV.

XVI.

XVII.

XVIII.

XIX.

XX.

XXI.

XXII.

XXIII.

Tabelle 1.

/ \ - - C H 2 - - C H - - C H ~

\ / NH (C3 HT)

/ '~,--C H~--CH--CH 3

NIIt (C~H~) \ / (\:CH2--CK--CH~ ~ / NH (C6H5)

\/ NH (C H2--C 6 II~)

\/ N H (c g3)

/~--CH (OH)--CH--CH~ [

.\/ N (CH~)~

1 / \--CH~--CH--CH3 H 0 - - ' \ / N g (CH3)

,/\;--CH~--CK--CH 3

NH2\/ N[ H(CIts)

/\\--CII--CH~ [ I

NH2~ ) CH8 NH(CHs)

Fortsetzung.

1 -Phenyl-2-h-propylamino -propan

I -Phenyl- 2-n-butylamino-propan

l-Phenyl-2-phenylamino-propan

1-Phenyl-2-benzylamino-propan

1-Phenyl-2-naphthylamino-propan

1-Phenyl-2-me~hylamino.-pro - panol-(l) (Ephedrin)

1-Phenyl-2-dimethylamino-propanol- (1) ( ----- Methylephedrin)

1- (p-Oxyphenyl)-2-me~hyl~mino- Propan (= Veritol)

1-(p-Aminopheayl-2-me~hylamino- propan

l-Phenyl-2-t3-oxy-/~thyl-amino- propan

1-(p-Aminophenyl) -1-methyl-2- methylamino -/~than

XXIV. ,/\h--CH~--CH-CH 3

CHa0\,/ NH(CII~) 1 -(p-l~ethoxyphenyl) - 2-methyl-

amino-propan

652 F. HAUSCI/ILD :

Tabelle 1. Fortsetzung.

XXV. /\ ~-CH2--CH--CH3

NO2~/ NH(CHa)

\_CH(SH)_CK_CH a XXVI. I

\ / NH(CH3)

/ \/ \--C H~--ClI--C H3 XXVII. 1 -Naphthyl- 2-methylamino -

~/\/ NH(CH3) propan

1-(p-Nitrophenyl)-2-me~hylamino-propan

]-Phenyl-l-thio-2-methylamino- propan (Thioephedrin)

struktureller ANinderung mehr oder weniger spezifisch in den Vordergrund treten. Es sei in diesem Zusammenhang nur daran erinnert, dal~ wir diese Konfiguration nieht nur in dem Adrenalin, Ephedrin, Mesealin, Tyramin tIordenin u.a. wiederfinden, sondern dal~, worauf Loewe (3) besonders hinwies, aueh Alkaloide wie Stryehnin, Morphin, Narkotin usw., in ihrem Formelbild die typisehe Phenyl-amino-propan-Struktur erkennen lassen, ganz abgesehen yon den engen Beziehungen des fi-Phenyl~ithylamins zu den Isochinolinen vom Typ des Papaverins, Hydrastinins usw.

Wenn somit die ehemischen Zusammenh~nge zwisehen den einfaeh gebauten Phenylalkylaminen und den komplizierteren Isochinolinen reeht eng sind, so seheinen aueh in den Phenylalkylaminen die pharmakologischen Grundwirkungen all dieser Alkaloide und Wirkstoffe zumindest angedeutet zu sein. Wir finden bei den Phenylalkylaminen sowohl die bisher haupt- sgehlich beaehteten sympathomimetisehen Eigenschaften des Adrenalins wie aueh die muskul~ir-spasmolytisehen des Papaverins, die zentral- analeptisehen des Ephedrins, wohl auch die eerebralen Wirkungen des Mesealins und depressive Wirkungen des Narkotins zumindest angedeutet vorhanden. Deshalb wird eine vergleiehende Priifung auf diese pharmakologisehen Charakteristiea vor allem zu aehten haben.

Experimenteller Teil.

1. Wirkungsbild, Toxikologie, orale Wirksamkeit.

Das Vergiftungsbild an der Ratte ges~attet bereits reeht gute MSglich- keiten der Beurteilung der allgemeinen Wirkungsweise der gepriiften Sub- stanzen. Die Injektion der LSsungen erfolgte stets intraperitoneal, da nut so mSgliehst einheitliche Resorptionsbedingungen gew~hrleistet sind. Bei der Ermittlung toxiseher und letaler Dosen per injeetione sollte vor allem die Applikation in die BauehhShle angewendet werden, denn nieht immer ist der Untersueher fiber Lipoidl6sliehkeit, osmotisehe Bedingungen, Temperatureinfliisse, p . der InjektionslSsung usw. orientiert, so dal3 hiermit erhebliche MSgliehkeiten fiir schwankende Resorptionsverh~ltnisse gegeben


sind. Die gleichmS~igsten Bedingungen herrschen wohl immer im Peritoneal- rsum. Bei der intravenSsen Applikstion sind Konzentrstion des Oiftes oder Injektionsgeschwindigkeiten den wenig einheitliehen Oewohnheiten der Untersueher unterworfen; bei der subcutanen Injektion ist die Be- schsffenheit und Durchblutung des Unterhsutzellgewebes, seine Durch- setzung mit Fettpolster usw., gersde bei solehen Stoffen von Bedeutung, die sich durch LipoidlSslichkeit auszeichnen, was such far zahlreiche SMze der hier gepriiften Amine zutrifft. Die orale Verabreichung der gepriiften Subs*snzen erfolgte dutch die Schlundsonde in den leeren Msgen nfich- terrier Tiere. Das Gewicht der Ratten Melt sich in einem Bereich yon 100-- 150 g.

s) P r i m a t e P h e n y l s l k y l s m i n e .

B s r g e r und Dale zeigten in ihren klassisehen Untersuehungen, dal3 mit Verl~ngerung der Seitenkette der Phenylalkylsmine fiber die optimale C 2-Zahl hinsns eine Wirkungsminderung eintritt. Di e zweigliedrige Kette erwies sieh in bezug auf die yon ihnen geprfiften sympathomimetisehen Symptome -- Blutdrncks~eigerung, Pupillenerweiternng, Tonushem- mung usw. -- als optimM. Eine Verkiirzung dieser Ke~te zum Benzylamin oder gar Anilin hstte ebenso wic eine Verl~ngerung derselben zum Propyi- stain eine erhebliehe Abschwgehung der Wirkung zur Folge.

Die folgenden Untersuchungen werden zeigen, dab man neben diesen sympathomimetisehen Symptomen such noeh den Zentrslen Wirkungen Besehtung zuteil werden lsssen muB. G. Bry (4) hat bereits darauf hin- gewiesen, dal~ Amine veto Typus

/ ~--R--NH~, \ /

wobei R e i n beliebiges aliphstisches Radikal sein kann, bei Wsrmbliitern Aufregungszust~nde, motorisehe Unruhe, Zittern, Zwangsbewegungen sowie eine besehleunigende Atemfrequenz hervorriefen; jedoeh fsnden diese Symptome weniger Besehtung gegenfiber den Erseheinungen, welehe auf eine Beeinflussung der sympsthisehen Nervenenden deuteten.

Das c<-Phenylgthylamin, 1-Phenyl-l-aminoJithsn, ist im Gegensatz zu dem fi-Phenylgthylsmin, also dem 1-Pheny!-2-amino-gthsn, wenig wirksam. Sehon G u g g e n h e i m und L~Sffler (5) wiesen suf die relative Ungiftigkeit aueh dieses Amins bei u per os bin.

Dss V e r g i f t u n g s b i l d des 1-Phenyl-2-smino-iithsns (I) ist bekannt und zeigt stsrke Xhnlichkeit mit dem des Benzylamins und Ephedrins: Protrusio bulbi, Salivation, Lacrimation, Zittern des KSrpers, Unruhe, muskuliire Zuekungen, schliel31ieh ldonisch-tonische Krgmpfe und Exitus nseh einer kurzen Phase der Lahmung und Reflexlosigkeit. Das erste Symptom ist die Protrusio bulbi; deutlieh erkennbsre Unrnhe beginnt bei Dosen yon etwa 1/3 bis 1/4 der Letsldosis aufzutreten, welche 0,1 g/kg intrsperitoneal betriigt.

654 F. H_~USCltILD :

Der Ablauf des Vergiftungsbildes bei den ngehst hSheren Homologen, dem 1-Phenyl-2-amino-propan (II) und -butan (III) ist demgegentiber abgegndert. Aueh hier sind die ersten Erseheinungen eine Protrusio bulbi jedoeh treten fast gleiehzeitig deutliehe Zeiehen yon Unruhe und ~ber- erregbarkeit auf. Diese Phase des Vergiftungsbildes ist durehaus eharakteristiseh und bereits an anderer Stelle yon F. H a u s e h i l d (6) bei der Priifung des 1-Phenyl-2-methylamino-propans besehrieben: Manegetrieb, automatisierte Putzbewegungen, Jonglieren mit tPutter und Hobelspgnen, rhythmiseh wiederkehrendes Nagen, Sehnuppern usw. sind typiseh.

Diese Erseheinungen werden bei dem 1-Phenyl-2-amino-gthan (I) nut in hSehsten Dosen and weniger ausgeprggt beobaehtet; sie seheinen bei der Ratte geradezu eharakteristiseh ftir diese zentralstimulierenden Wir- kungen zu sein. Krampfe werden bei der Intoxikation nut selten gesehen -- im Gegensatz zu anderen Untersuehern (7) , viehnehr erfolgt der Exitus nach einem Stadium hSehster fdbererregung in einem oft tiber Stunden anhaltenden Lghmungszustand. Dis letale Dosis liegt mit 0,02 bis 0,025 g/kg ftir das 1-Phenyl-2-amino-propan (II) und 0,08 g/kg fiir das 1-Phenyl-2-amino-butan (III) erheblich unter der von I; die ersten Er- regungserseheinungen stellen sich also ftir II bei 0,001 g/kg, ftir I I I bei 0,02 g/kg ein; sie sind also ftir II bereits bei etwa l/a0 der ~quieffektiven Dosis des 1-Phenyl-2-amino-gthans festzustellen.

Wenn sieh also zeigte, dag in bezug auf Wirkungsbild wie aueh auf Toxizitgt dem 1-Phenyl-2-amino-propan die sti~rkste Aktivit~Lt zukommt und diese bei der Butytverbindung wieder erheblieh vermindert ist, so ver- hglt sieh das ngehst hShere Homologe, das 1-Phenyl-2-amino-pentan (IV) in dieser Hinsieht weniger untersehiedlieh; die letalen und toxisehen Dosen liegen in der gleiehen GrSl3enordnung, jedoeh treten bei dem Butylamin wie aueh bei dem Pentylamin in hSehsten Dosen toniseh-klonische Kriimpfe auf. Das dem III isomere 1-Phenyl-3-amino-butan -- mit der Aminogruppe in C 3-Stellung -- ist weniger aktiv. Das Wirkungsbild ghnelt mehr dem des 1-Phenyl-2-amino-iithans als dem des 1-Phenyl-2-amino-propans. Die eharakteristisehen Erregungserseheinungen treten kanm hervor; lang- anhaltende toniseh:Monisehe Kriimpfe stehen im Vordergrund. Die Letal- dosis liegt hSher.

Die Ermittlung der t5dliehen Dosis bei o ra le r Verabreiehung gab beachtliehe Untersehiede. W~hrend sie ftir das 1-Phenyl-2-amino-iithan um das Aehtfaehe tiber derjenigen bei intraperitonealer Injektion lag und 0,8 g/kg betrug, war die des 1-Phenyl-2-amino-propans mit 0,05 g/kg nur doppelt so hoeh. Die tibrigen I-Iomologen nahmen bei einer etwa ftinfmal hSheren Letaldosis eine Mittelstellung ein; auffMIend gering wirksam war jedoeh das 1-Phenyl-3-amino-butan. Die Tabelle 2 gibt tiber diese Verhgltnisse einen i3berbliek.

Die Untersuehungen ergaben also, dal~ unter den Homologen dieser Reihe die pharmakologisehe Aktivitgt des 1-Pheuyl-2-amino-propans (II)

Zur Pharmakologie der phenylalkylamine.

Tabelle 2.

655

Nr.

I II III IV V

Bezeichnung

1-Phenyl-2-amino-/ithan . . . . . . . . . . . . 1-Phenyt-2-amino-propan . . . . . . . . . . . 1-Phenyl-2-amino-butan . . . . . . . . . . . 1-Phenyl-2-amino-pentan . . . . . . . . . . . 1-Phenyl-a-amino-bu~an . . . . . . . . . . .

Letale Dosen in g/kg Ratte 1. intraper. I 2. per os

0,1 0,8 0,023 0,05 0,07 0,4 0,07 0,4 0,1 >0,6

p~r OS

intraper.

8,0 2,2 5,6 5,6

> 6,0

mit seiner dreizghligen C-Kette am grSl~ten ist, was sieh im Vergiftungsbild, den toxisehen Dosen sowohl per injeetione als aueh per os, nachweisen liel3. Zu- oder Abnahme dieser dreigIiedrigen Kette fiihr~ zur Wirkungs- verminderung. Insbesondere ist der Ablauf des mit eigenartigen Ersehei- nungen einhergehenden Vergiftungsbildes dutch seine lunge Dauer und Intensitgt eharakterisiert. Diese Erseheinungen sind bei den hSheren und niederen Homologen nur noeh abgesehwgeht naehzuweisen und aueh bei dem isomeren 1-Phenyl-3-amino-propan nieht mehr SO ausgepr~gt. W/~hrend die oralen Wirkungsbedingungen, gemessen an dem Quotienten zwisehen letaler Dosis per os und intraperitoneal, bei dem 1-Phenyl-2-amino-~than (I) sehr ungtinstig sind, sind diese bei dem 1-Phenyl-2-amino-propan (II) optimal und bei den vier- und fiinfz/ihligen tIomologen noeh immer besser als bei dem zweizghligen Prgparat. Besonders ungiinstig seheinen diese Ver- h~l~nisse nur bei dem 1-Phenyl-3-amino-butan (V) zu liegen.

b) N - s u b s t i t u i e r t e P h e n y l a l k y l a m i n e .

Der Einflug der N-Alkylierung ist schon bei zahlreichen Aminen der Adrcnalin-Ephedrinreihe gepriift worden (8 bis 11). Dabei hat sich er- geben, dal~ die N-Alkylierung die Wirksamkeit der betreffenden Verbin- dungen zumindest nieht steigert und daI3 sie keinen Einflu/3 auf die pharmakodynamisehe Wirksamkeit ausiib~ [Barger und Dale (2)i Bun- i c h i - H a s a m a (12)]. Im allgemeinen soll sogar die Einfiihrung einer Methylgruppe am N und noch stgrker die von zwei Methylgruppen zu einer Wirkungsverminderung fiihren. Immer wurden auch diese Prtifungen im Hinblick auf die sympathomimetische Wirksamkeig durchgefiihrt. Bei den hier untersuehten Verbindungen wurde jedoch noeh in Sonderheit das zentrale Verhalten beaehtet. Eine Anzahl yon analog gebauten N-Alkyl- derivaten des Ephedrins, die sich yon den hier geprtiften Aminen dutch die C 1-stgndige, sekundgre, ftir das Ephedrin charakteristisehe Alkoholgruppe unterseheiden, wurden yon Chen, Chang-Keng-Wu und H e n r i k s e n (11) sowie Curt is (10) und Dul i6re (13) gepriift. Das dem Prgparat XI analoge Methylephedrin (XIX) wurde als tergi~ires Amin durch P a k und R e a d (14) eingehend mit dem Ephedrin vergliehen und dabei geringere zentrale Wirkung und schwgehere Kreislaufbeeinflussung bei roll erhaltener broncho-

656 F. HAVSCmLD :

dilatatorischer Wirksamkeit gefunden, ein Hinweis, dal~ die N-Methylierung doch yon gewisser Bedeutung sein kann.

Znn~chst sei das Verhalten einiger sekund~rer Amine angefiihrt. Zur ge~fiigung standen die N-Methylverbindungen des 1-Phenyl-2-amino- iithans und -propans sowie des 1-Phenyl-3-amino-butans. Bedeutungsvolle Unterschiede in der Art des Wirkungsbildes liegen sieh im Vergleieh zu den Nor-KSrpern nieht feststellen; wohl abet war die Wirksamkeit dosisms geringer als bei den entspreehenden Nor-gerbindungen und aueh die To~dzit~t in ghnliehem Mage herabgesetzt. Die Dosisvergnderung zeigt bei den drei gepriiften KSrpern untereinander durehaus analoge Verh~ltnisse; die letale Dosis liegt sowohl bei intral0eritonealer Injektion als aueh bei peroraler Verabreiehung f[ir die angeffihrten Substanzen urn 50--80 % hSher als bei den Nor-Verbindungen. Aueh ffir andere sekundiire und primate Amine, fiber die bier nicht beriehtet werden soll, ergab sieh eine analoge Versehiebung der DosisgrSflen. Sprunghaft verringerten sieh sowohl Toxizits wie aueh zentrale Erregungserseheinungen bei den terti~ren Aminen; so betriigt die LetMdosis des 1-Phenyl-2-dimethylamino-propans nut noch 0,18 g/kg bei der Injektion und 0,75 g/kg per os. Sie liegt also 5- and 10real h6her als die des sekundiiren Amins. Der Ersatz eines Wasser- stoffs der NH.z-Gruppe dutch Alkylreste oder aueh aromatisehe Reste lieg mit zunehmender Belastung der Aminogruppe Toxizit~t und zentrale Wirkungen geringer werden. Wghrend sieh das 1-Phenyl-2-iithylamino- propan und das 1-Phenyl-2-propylamino-propan noeh nieht wesentlieh nnterscheiden, ist die Toxizit~t bei der N-Butylverbindung (XIV) bereits um die Hs vermindert und sie wird noeh starker herabgesetzt dutch Einffihrung eines aromatisehen Restes, z.B. des Phenyl- oder Naphthyl- testes. Die N-Naphthylverbindung (XVII) zeiehnet sieh geradezu dutch eine vSllige Inaktivits und ~uBerst geringe Toxizits -- 1,0 g/kg intra- peritoneM wirkt weder toxisch noeh letal -- aus (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3.

Nr. Bezeichnnng Letale Dosen in g/kg Ratte I per os

intraper. / per os -~ intraper.

VI 0,18 VII 0,032 VIII 0,15 XI 0,18 XII 0,08 XIII 0,08 XIV l-Phenyl-2-butylamino-propan �9 : ...... 1 0,13 XV l-Phenyl-2-phenylamino-propan ....... I >0,5 XVI i l-Phenyl- 2-benzylamino-propan ....... 0,08 IXVII l-Phenyl- 2-naphthylamino-loropan ..... 1,0

l-Phenyl- l-methyl- 2-amino-gthan ..... i 0,15 X i l_Phenyl.l.methyl.2_methylamino.iithanL 0,20

1-Phenyl-2-methylamino-~than . . . . . . . . j 1-Phenyl-2-methylamino-propon . . . . . . 1-Phenyl- 3-methylamino-butan . . . . . . ] 1-Phenyl-2-dimethylamino-prop~n . . . . . f 1-Phenyl- 2-i~thylamino-prop~n . . . . . . . . 1-Phenyl- 2-propylamino-propan . . . . . . .

1,4 0,07 0,8 0,75 0,25 0,25 0,39

>1,5 0,9

~3,0 >3,0 >3,0

7,8 2,2 5,4 4,2 3,1 3,1 3,0

> 3,0 11,0

> 3,0 >20,0 > 15,0


Vergleicht man diese Verhgltnisse bei oraler Verabreichung, so finder man bei relativ guter Wirksainkeit ein allinghliches Ansteigen der Letal- dosis in dein Ma~e, wie die Belastung des Stickstoffs zuniinmt.

Nur die N-Athyl- und die N.Butylverbindung lassen noch die eharak- teristischen zen~ralen Wirkungen der Grundsubstanz, deutlich jedoch erst in Dosen yon 1/10 his 1/s der letalen Dosis, an der Ratte erkennen. Eine Aus- nahmestellung nimint die N-Benzylverbindung (XVII) ein. Ihre Toxizit~t ist wieder betr~chtlich und es f/~llt an der Ra*te schon eine au~erordentliche FSrderung der Atinung bei niederen Dosen auf. Aufschlul3reich war das Verhalten des ]-Phenyl-l-inethyl-2-inethylainino-/~thans (X), welches sieh durch Methylsubstitution am C 1 auszeiehnet. Diese Verbindung, die dein 1-Phenyl-2-inethylamino-propan(VII) isomer ist, lieg die typischen zentralen Erscheinungen praktisch verinissen. Erst bei 1/4 der Letaldosis, welche Init 035 g/kg sehr hoch lag, zeigten sich Erregungserseheinungen, die schlieglich in Kr~inpfe tibergingen. Besonders auffallend war die geringe orale Wirksainkeit dieses KSrpers. Noch die 20fache Menge der dosis letalis per injectione wurde glatt iiberlebt. Ganz entsprechend war auch das Verhalten der betreffenden Nor-Verbindung, des 1-Phenyl-1- Inethyl-2-ainino-~thans (IX) (siehe Tabelle 3).

Es ergibt sieh also in bezug auf Toxizit~t und Wirkungsbild, da$ zwischen den priin/iren und sekund/~ren Aminen dosisin/~13ig ein kleiner Unterschied bestehC dab dieser jedoeh bei dem terti~ren Ainin sprunghaft grSSer wird. In Analogie zu dein Methylephedrin konnte eine geringere WirksainkeiV des entsprechenden DesoxykSrpers (XI) iin Vergleich zu dein entsprechenden sekund~ren Ainin (VII) gefunden werden. Besonders be- Inerkenswert ist das Verhalten des 1-Phenyl-l-inethyl-2-inethylainino- gthans (X) iin Vergleich zu seinein Isoineren (VII), worauf noeh sparer zuriickzukominen sein wird.

c) R i n g s u b s t i t u i e r t e P h e n y l a l k y l a i n i n e , E p h e d r i n usw. Der Ersatz eines Wasserstoffatoins des Benzolkerns durch eine

phenolisehe }tydroxylgrnppe bedingt bekanntlich nach B arger und D ale eine Verst~trkung der syinpathoiniinetischen Wirkung, wenn die Einfiihrnng in p- oder In-Stellung erfolgt. Gordon und Alles (/5) nehinen an, dal~ die Einfiihrung einer alkoholischen OH-Gruppe, die an dein C-Atoin sitzL das Init dem Benzolring verbunden ist, ungeachtet des Fehlens oder Vor- handenseins phenoliseher OH-Gruppen eine Verst~irkung der Intensit~it bedeute~. S c h a u i n a n n (]) hat gezeigt, dal3 die cheinisehe Uinwandlung des Ephedrins naeh dein Adrenalin bin auch eine ~hnliehe Umwandlung der pharinakologisehen Eigenschaften Init sich bringt, dag jedoeh ftir die eehte Sympathieotropie das Vorhandensein eines Brenzkatechinkerns unerl~l~lich ist. Durch die Einfiihrung yon Snbstituenten, wie Nit.z-, O CHs- nsw., kann also a priori mit einer Ann~herung an den Charakter des Adrenalins nieht gerechnet werden.

Arehiv f. experiment. Path. u. Pharmakol. Bd. 195. 45

658 F. HAUSCIIILD :

Die Einfiihrung yon den unten angefiihrten Substituenten in den Benzolring fiihrt durchweg zu einer Toxizitgtsminderung; diese nirnmt zum Tell erhebliche Ausmage an und geht dann mit einer Abnahme der allgemeinen pharmakologischen Aktivitiit Hand in Hand. Dies gilt vor allem fiir die Einfiihrung einer p-st~ndigen Nitro- oder Methoxygruppe. Es zeigte sich, dal~ das Wirkungsbild des l-(p-Aminoplaenyl)-l-methyl-2-methyiamino-~thans (XXIII) gegenLiber der Grundsubstanz mit dem freien Phenylkern (X) qualitativ wenig abgegndert ist und lediglieh die gqui- effektiven Dosen um 50% h6her Uegen. Im Gegensatz dazu ist bei dem 1-(p-Aminophenyl)-2-methylamino-propan eine erhebliehe Absehwi~ehung der zentralen Wirksamkeit eingetreten; die eharakteristisehen Unruhe- und Erregungssymptome werden nur noeh wenig beobaehtet; das ganze Ver- giftungsbild ghnelt wieder mehr dem des fl-Phenyl~thylamins oder Ephe- &ins. Die letalen Dosen liegen bei der Injektion um das 2,5faehe hSher and bei oraler Gabe sogar u ~ das 4,5 faehe im Vergleieh zu dem entsprechenden Prgparat VII. Es treten im Yergiftangsbild heftige toniseh-klonisehe Krgmpfe auf (Tab. 4~).

Tabel]e 4.

Nr. Bezeichnung

XVIII 1-Phenyl-2-methylamino-propanol- (1) (Ephedrin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

XIX 1-Phenyl-2-dime~hyl~mino-prop~- nol-(1) (Methylephedrin) . . . . . . . . . .

XXII 1-Phenyl- 2- (fi-oxy &thyl)-amino- propan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

XXI i 1-(p-Aminophenyl)-2-methylamino-

XXIII I prop~n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1- (p-Aminophenyl) -1-methyl- 2-methylamino-gghan . . . . . . . . . . . . .

X X I V 1- (p-Methoxyphenvl) -2-me~hyl~mino- propan . . . . . . . [ . . . . . . . . . 'i . . . . . . . .

Letale Dosen in g]kg Ratte intr~per, per os

0,17 0,75

0,21 1,0

0,25 0,75

0,085 0,3

>0,2 >3,0

>0,3

per os intraper.

4,4

4,8

3,0

3,5

>15,0

Einen ganz ghnlichen Einflu~ zeigt die Einfiihrung einer p-stgndigon Methoxy-Gruppe. Jedoch sind hier die charakteristischen Erregungs- erscheinungen noch etwas besser erhMten and lassen sieh bis ztt 1/5 der dosis letalis nachweisen. Das p-Nitroderivat nimmt in seinem Verha[ten eine Mittdstelhmg ein zwisehen VII and XXI. Eine gewisse Latenzzeit his zum Auftreten der Intoxikationserscheinungen ist charakteristisch, so dab die Annahme einer intravitalen Reduktion der N 0 2-Gruppe zur N H2-Gruppe berechtigt erscheint. SchlieSlich sei noch erwghnt, dab der Ersatz des Phenylkerns durch N a p h t h y l , wie zu erwarten [Loewe (3)], zu einer vSllige, Abschwgchung der charakteristischen Phenylalkyleigensehafte~ fiihrt. Das gepriffte l-Naphthyl-2-methylamino-propan zeichnot sich durch gnl]erst geringe Aktivit~t aus; zentrMe Erscheinungen warden nicht beobachtet, die letale Dosis liegt iiber 0,5 g/kg. Vergleichswdse sei auch


das dutch seine alkoholische tIydroxylgruppe charakteristische Ephedrin angefiihrt. Seine letale Dosis wurde fiber fiinfmal hSher gefunden als die des entsprechenden Oxyephedrins. Endlich warde noch ein KSrper geprifft, der als T hioephedrin bezeichnet werden kann (XXVI). Hierbei ergaben sich keine sonderiichen Abweiehungen his anf eine etwas geringere Toxizit~tt; insgesamt waren die typischen Ephedrinwirkungen zu erkennen.

Wurde eine alkoholische primate OH-Gruppe in Form eines Xthanol- restes am N eingefiihrt (XXII), so ergab sieh eine Minderung der Toxizit~t nnd der zentralen Erseheinungen, die bei dem en%prechenden hydroxylfreien Pr~parat XII noch ausgesprochen vorhanden war.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dai] in bezug anf Toxizit~t und allgeraeine Aktivit~t an der Ratte dutch Einfiihrung einer Hydroxyl- gruppe -- sei es durch p-Stellung im Kern, sei es in Form einer sekund~ren Alkoholgruppe in die Seitenkette oder ein~r prim~ren alkoholischen Itydroxylgruppe in Form des am N eingeffihrten Xthanolrestes -- eine dentliehe Abschw~chung gegentiber dem OH-freien GrnndkSrper erzielt wird. Den gleichen abschwitchenden Effekt zeigt eine p-st~ndige Amino- gruppe, Nitrogruppe oder eine in der Seitenkette am C 1 eingefiihrte SH-Gruppe. Weniger stark ist die Abschw~chung der zentralen Wirkung dutch Einfiihrung einer p-st~ndigen Methoxygmppe.

2. Blutdruck, Herz, Kreislauf.

Die umfangreichen vergleichenden Untersuchungen wurden am Blut- druck der narkotisierten Katze, am isolierten Warmbl[iterherzen sowie

Abb. 1. Blu~druckversuch, Katze. Links: 0,02 mg/kg 1-Phenyl-2-amino-iith a n . Rechts : 0,02 mg/kg 1-Phenyl-2-amlno- p r o p a n.

vereinzelt am isolierten Froschherzen durchgefi~hrt. Erschwerend wirkte hierbei die dutch die meisten Substanzen hervorgemfene Tachyphylaxie, welche anfangs jede vergleichende Beurteilung zu vereiteln schien und zur Verwendung eines grol3en Tiermaterials zwang. Im Laufe der Unter- suchungen gel~ng es jedoch durch geeignete Answahl der Tiere und dutch geeignete Tiefe der Narkose, niedrigste Dosierung der Pr~parate usw., das Auftreten tachyphylaktischer Reaktionen weir hinausznschieben. Es

45*

G60 F. HAU SCIIILD :

wurden nut solche Blutdruckversuche bewertet, bei denen die anfgngliche und absehlieSende Injektion des die Tachyphylaxie bedingenden Prg- parates die gleichen Effekte ergaben; weiterhin wurden nile Befunde in vielfach wiederholten Versuchen reproduziert und best~tigt.

Der in Abb. 1 ersichtliche Versuch zeigt die reeht kr~ftige blutdruek- steigernde Wirkung des 1-Phenyl-2-amino-gthans (fi-Phenyl~thylamin) noch in Dosen von 0,03 mg/kg, die jedoch yon der des 1-Phenyl-2-amino- propans noch nm einiges iibertroffen wird. Die Abb. 2 zeigt ebenfalls

Abb. 2. Blutdrllekversueh, Katze. X/on links naeh reChts: 002mg]kg 1-Phenyl-2-methylamino-~Lhan (I), 0,05mg]kg 1-Phenyl-2-amino-pentan (Iu 0,05 mg/kg 1-Phenyl-2-amino-butan (III).

Abb. 3. ~) 0,001mg]kg Adrenalin; b)0,03 mg]kg 1-(p- Oxyphenyl)-2-methyiumino-hthanol; c) 0,03rag

pro kg 1-Phenyl-2-amino-lithan.

zuniichst eine Zacke des 1-Phenyl- 2-amino-i~thans, dann wurde das 1 - Phenyl- 2 - amino - pentan mit nut angedeutetem Effekt trotz 21/~fach h5herer Dosis gegeben und schlieS- lieh erreiehten 0,05 mg/kg yon dem 1 - Phenyl- 2 - amino - butan egwa die Wirkungsstgrke yon 0,02 mg/kg des Prgparates I. Die Kurve Abb. 3 zeigt einen Vergleieh der Wirksamkeit des Adrenalins in einer Dosis yon 0,001 mg/kg mit der des 1-Phenyl-2-

amino-~thans und zeigt weiterhin, dal~ ein gebr~iuehliches Kreislaufmittel, das dutch zwei 0xygruppen charakterisierte 1-(p-0xyphenyl)-2-methyl- m~tino-gthanol diesbezi~g[ich geringer wirksam Jst. -- N~ch diesen Befunden war weiterhin von Interesse festzustellen, ob die N-Substitntionsprodukte des 1-Phenyl-2-~mino-propans ~bge~nderte Wirksamkeit aufweisen.

Aus Abb. 4 a ist unscl~wer zu ersehen, dag dem sekund~ren Amin eine nut etwas sehw~ichere, dem tertigren Amin dagegen eine wesentlieh geringere Wirksamkeit znkommt. Die Substitution der Methylaminogruppe <lurch Athylamino-, Propylamino-, Butylaminogruppen usw. (XII--XVII) zei~, dag mit stgrkerer Belastung des N eine erhebliehe Abschw~chnng des pressorisehen Effektes Hand in Hand geht and sogar zum Teil Senkungen,


mit Regelm~l~igkeit z. B. bei dem N-Phenylderivat (XV), erhalten werden. Die Einfi~hrung einer sekund~ren oder primgren OH-Gruppe oder auch die einer p-st~ndigen Aminogruppe verstgrkt die pressorische Wirksamkeit im Vergleich zur A.usgangssubstanz nichf, im Oegenteil, die zwei geprtiften KSrper mi~ p-st~ndiger Aminogrnppe waren wesen~tieh schws btut- druekwirksam (Abb. 4b end 4c).

Abb. 4 a. 1. 1-Phenyl-2-amino-propan; 2. 1-PhenyN2-dimethylamino-propan; 3. 1-Phenyl-2-methylamino-

propan; 4. l~Phenyl-2-amino-propan; jewei ls 0,02mg/kg inr

Abb. 4b. Blatdruckversuch, Katze. Links : 0,05 mg/kg 1-Phenyl-2- ~ t h y l amino-propan. Reehts : 0,05 mg/kg 1-PhenyN2- S, th a n o 1 amino-pr(~pan.

Abb. 4c. Blutdruckversuch, Katze. Links: 0,2 mg]kg ]-(p-Aminophenyl)-l-methyl-2-methylamino-athan (XXXIII). Rechts: 0,2 mg/kg 1-Phenyl-l-methyl-2-methylamino-iithan (X~.

Besondere Beach~ung land noch die orale Blutdruckwirksamkeit einiger dieser Prgparate, und es stell~e sich heraus, dal~ sowohl 1-Phenyl-2- amino-~than wie auch seine n~tchsten Verwand~en per os nut in recht hohen Dosen eine Blutdruckwirkung zu produziere~ in der Lage waren, w~hrend die en~sprechenden Homologen aus der Phenyl-amino- p r o p s n- reihe giinstige orale Wirkungsbedingungen aufwiesem Da sich diese beiden

662 F. Ha~:semLD:

Gruppen dureh Zweizahl und Dreizahl der 8eitenketten-Kohlenwasser- sgoffatome unterseheiden, war das Yerhalten der Isomeren IX and X sowie das yon V yon besonderem Interesse. Alle drei Pr~parate zelehnegen sich, wie sehon auf Grand der Rattenversuehe zu vermugen war, dureh eine iiul3erst schleehte enterale Wirksamkeit aus. Selbst 30fache ErhShung der Dosis, die bei intravenSser Injektion zu einem starken pressorisehen Effekt fiihrte, war per os noeh v61iig unwirksam.

Weitere Prii%ngen wvrden ala isolierten F r o s e h h e r z e n naeh S t r a u b durehgefiihrt. Einmal warden die sehgdigenden Grenzdosen ermittelt,

Abb. 5. Isoliertes Fl'oschherz, je 0,01 mg der Prhparate I--IV.

zmn anderen wurde versucht festzustellen, ob einige der Substanzen einen giinstigen Einflul~ auf die dutch Kaliumehlorid gesetzte Seh~idigung be- sagen. }Iierbei ergab sieh, dab keine der gepriiften Substanzen, mit Aus- nahme des Phenyl~thylamins; der OH-haltigen sowie der in p-Stellung NIl,2-subsr KSrper, in der Lage war, den Kaliumschaden za kom- pensieren. Bei den genann~en giinstiger wirkenden Verbindungen war jedoch aueh nieht immer, sondern nnr in einigen F~llen and under besonders guten Bedingungen ein Effekt zu erzielen. Die toxisehen Erscheinungen waren bei alien Prgparaten mit Ausnahme yon dem N-Phenyl- and N-Benzyl- derivat, die sieh als besonders herzgiftig erwiesen, gekennzeiehnet dutch eine Abnahme der systolisehen Kontraktionen; bei hSheren Konzentrationen iiul3erten sieh die Sehgdigungen in Form yon VberleitungsstSrangen and Arrhythmie. Die Abb, 5 zeigt einen Versuch am Froschherzen, in dem das 1-Phenyl-2-amino-gthan in einer Yerdiinnung yon 1 : 10000 noch keinen seh~digenden Einflul3 ausiibt and im Gegenteil naeh dem Auswaschen noeh eine deutliehe Nactlbesserung eintreten l~Bt. Die hSheren Homologen zeigen sggrkere Schgdigungen. Diese Verh~Lltnisse liel~en sieh am isolierten Warmbliiterherzen mit einer naeh L a n g e n d o r f f modifizierten Methodik noeh besser demonstrieren (Abb. 6). 0,05rag 1-Phenyl-2-amino-gthan

Zur Pharmakolog~e der Pt~nylalkyla,mine. 663

wirkte sowohl positiv inotrop wie auch positiv chronotrop, wghrend in gleieher Dosierung das 1-Phenyl-2-amino-propan,-bu~an nnd -pengan mig weiterer Zunahme der C-Atome in der Seitenkette eine immer nngiinstigere I-Ierz- wirkung aufwiesen. Typiseh fiir alle drei Itomologen, mit Ausnahme des

~ . ~

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]-Phenyl-2-amino-iithans, war eine initiale Phase negativ inotroper und negativ ehronotroper Wirkung, der dann allenfalls noeh bei dem 1-Phenyl- 2-amino-propan eine stark positiv ehronotrope und nut wenig positiv inotrope Phase folgte und bei dem Butyl- und Pentylamin jedoeh in eine

66~ F. I-[Au SCI{ILD :

dauernde negative Inotropie iiberging bei naeh einem gewissen Stadium der Latenz noeh ausgeprggter positiv ehronotroper Wirkung.

AnfsehlnBreieh waren engsloreehende Versuehe an unter gieichen Be- dingungen sehlagenden Herzen bei einer erhShten Dosierung yon 1-Phenyl-

Abb. 7. Isoliertes ~eerschweinchenherz. 1. 0,1 mg 1.Phenyl-2-amino-~than ([). 2. 0,i mg 1-Phe~yi-2-~mino-pentan (IV).

kbb. 8. Isol iertes ~Ieerschweinehenherz. h 0,05 mg 1-Phenyl-2-i~thylamino-propan (XII). 2. 0,05 mg 1-Phenyl-2-~th~nol-propan CAXII). 3. 0,025 mg 1-Phenyl-2-methylamino-propanol (Xu 4. 0,025 mg 1-(p-0xyphenyl)-2-methylamino-l~rop~n (XX).

Zur Pharmakolegie der Phenylall~lamine. 665

2-amino-/ithan, die sehon zu einer vortibergehenden SeMdigung fiihrte. Hier war, trotz stark negativ inotroper Wirkung, niemals tin negativ chronotroper Effekt festzustellen, w/thrend, wie z. B. aus der Abb. 7 er- sichtlich, das ansehliel~end vergleiehsweise gegebene 1-Phenyl-2-amino- pentan sowohl negativ inotrop wie aueh negativ ehronotrop wirkte. In Erggnzung hierzu zeigt Abb. 8, dal~ die hydroxylhaltigen Prgparate (XXII, XVIII, XX) bei diesen Dosen und unter diesen Versuehsbedingungen niemals eine negative Chronotropie aufweiseu und auch die negativ inotrope

Abb. 9. Isollertes Meerschweinchenherz. 1. 0,1 mg 1-Phenyl-l-methyl-2-raefhylamino-~than (X). 2. 0~1 mg 1-Phenyl-2-amino-propan (II).

Wirkung nut angedeutet ist, daft dagegen das dem 1-Phenyl-2@oxy- /ithylamino-proloan analoge OI{-freie Pr/iparat XII bei ebenfalls nut an- gedeuteter negativ inotropar Wirkung auch wieder deutlich negativ chronotrop wirkt. Sehlieftlich sei in diesem Zusammenhang noch das Verha]ten des 1-Phenyl-l-methyl-2-methylamino-/ithans (X) yon Interesse. Die Abb. 9 zeigt, daft dieser KSrper trotz negativ inotroper Wirkung -- genau wie das anschlieftend gegebene isomere 1-Phenyl-2-methylamino-propan (VII) -- im Gegensatz zu jenem einen positiv chronotropen Effekt yon Anfang an aufweist. Nach B u n - i e h i - I I a s a m a (12) und anderen Autoren kommen dem 1-Phenyl-2-amino-~than erhebliche, wenn aueh nicht reine Sympathi- cnsreizwirkungen zu. Die !deinste blutdrucksteigernde Dosis betrug 0,05 mg/kg Kaninehen. Wir konnten in unseren Versuchen im Vergleich dazu mi~ Regelm/iNgkeit eine st~rkere Blutdruckwirksamkeit des 1-Phenyl-

666 F. HAUSCttILD :

2-amino-propans feststellen, wahrend das i-Phenyl-3-amino-propan gegeniiber I schw~cher wirksam gefunden wurde. Xhnlich wie ffir die am Stickstaoff einmat oder doppelt methylierten Derivate des 1-Phenyl-2-amino- ~tthans ein Abfallen der Blutdrnckwirksamkeit bekannt ist, konnte dies auch ffir die sekundaren and terti~ren Amine mit der drciziihligen Seitcn- kette des 1-Phenyl-2-amino-propans erwiesen werden. Jedoeh ist der Unterschied zwischen II und VII wesentlich geringer als zwischen VII und XI. Die Einffihrung einer p-standigen Aminogruppe schw~tcht sowohl bei den Athylamin- als bei den PropylaminkSrpera die Wirksamkeit ab ; die Einftihrung einer sekundaren OH-Gruppe (Ephedrin) v c r m i n d e r t die Blutdrnckwirksamkeit, w~thrend sic als prim~tre 0H-Gruppe am Stickstoff keinen Einflu~ ausfibt (XXII) nnd in p-Stellung im Xern eine leichte Verst~rkung bedingt.

Nach B a r b o u r und F r ~ n k e l (16) ist das 2-Phenyl-2-amino-~than ein Gift ffir den tterzmuskel, welches ihn in kleinen Dosen anregt, in gro~en li~hmt. Die Blutdruckwirksamkeit sei haapts~chlich auf eine Beeinflussung der tterzti~tigkeit zuriiekzufiihren. In alien Dosierungen bestehe die Tendenz zur Verengerung der Coronargefgge. -- In den vorliegenden Unter- suehungen am isolierten tterzen liegen sich drei Tatsaehen herausstellen:

Die Zunahme der Zahl der Kohlenstoffatome der Seitenkette fiihrt zu einer Erh6hung der tIerzgiftigkeit. Die Tendenz zur Verengerung der Coronargefgl]e nimmt mit Verl~ngerung der Seitenkette ebenfalls zu. Die sieh direkt yore 1-Phenyl-2-amino-propan ableitenden Derivate und dieses selbst unterseheiden sieh yon den Phenyl~thylaminen dutch das Auftreten einer initialen negativ chronotropen Wirkung.

3. Zentrale WirksamkeR.

Wenn auch die Vergiftungsbilder der Substanzcn an der Ratte gewisse Anssagen fiber die Intensit~t der zentralen Wirksamkeit zulieBen, so war doch eine exaktere Priifung wiinschenswert, um die Bedingungen, welehe far eine optimale Wirkung notwendig sind, besser zu erfassen. Es bestand die MSglichkeit, dies auf den verschiedensten Wegen durchzufiihren, z.B. dutch Bestimmung der Weckwirkung gegeniiber verschiedenen Narkoticis, dutch Reflexversuche usw. Zum Tell warden auch derartige Untersuchungen durchgefiihrt; abet es zeigte sich, da~ bei der groBen Zahl der gepriiften Verbindungen eine andere Methode, nnd zwar die Messung der SpontanaktivitSt normaler oder besser mit Natriumbromid vor- behandelter M~use im Zitterk5fig vor and nach Behandlung mit den entsprechenden PrSparaten eine bessere MSglichkeit der Beurtcilung gestattete. Au~erdem ist der Aufwand an Zeit und Tiermaterial bei diesem Verfahren ungleich geringer (s. Kurven Abb. 10). Die Methodik gestaltete sich folgendermaiten:

Manse yon 15--25 g Oewicht erhielten jeweils 0,6 g/kg Natriumbromid intraperitoneal injiziert. Anschlie~end wnrden die Tiere in einen Zitterk5fig gesetzt


und die zu priifenden Substanzen naeh gentigender Beruhigung immer in einer Fliissigkeitsmenge, die zwisehen 0,1 und 0,2 cem sehwankte, intraperitoneal in- j i z i e r t . Die so erhaltenen Kurven wurden yon verschiedenen Personen beurteiR und ausgewertet. Jede Kurve bekommt 4 Punkte, die entweder 4 Pluszeichen

Abb. 10. Bewegungskurven der weigen Maug (Vorbehandlung mit NaBr) yon oben nach 11nten: Pentamethylentetrazol, 0,02; 1-Phenyl-2-methylamino-propan (VII) 0,001; 1-Phenyl-2-amino- propan (II) 0,0005; rae. 1-Phenyl-2-methylamino-propanol (XVJII) 0,01; 1-l-Phenyl-2-methyl-

amino-propanol 0,01; Coffein 0,01 mg/kg.

bei positiver Wirkung oder 4 Minuszeiehen bei negativer Wirkung oder aueh 3 Plus- und 1 Minus- oder je 2 Plus- und 2 Minuszeiehen usw. je naeh Wirkung sein kSnnen. Sore r w a r es mSglieh, die grol3e gahl der Kurven yon versehiedensten Personen ohne Kenntnis der injizierten Pr~parate objektiv daraufhin beurteilen zu lassen,

668 F. HAUSCmLD :

ob eine Zunahme der Spontanaktiviti~t vorliegt. Es wurden mindestens 3, meist jedoeh 4 Kontrollversuehe pro Dosis durehgeffthrt. Far jede Dosierung und yon j eder Person wurden also 16 Plus- oder Minus zeiehen erteilt, die dann zur mathemati- sehen Auswertung kamen. Die Bereehnung der mittleren wirksamen bzw. rainima erregenden Dosis erfolgte naeh der yon K iirb er (17) angegebenen Formel:

(aM) = D.~

Dabei bedeuten a M = aritimUMittel (Mittelwert), D~, = Dosis, bei der alle Tiere reagieren, z = halbe Summe der je 2 aufeinanderfolgenden Dosen reagierenden Tiere, d = Differenz der'Zahlenwerte je 2 aufeinanderfolgender Gruppen, m = Anzahl der Tiere jeder Gruppe.

Der so fiir die einzelnen Prapara te erhaltene a M wird in Beziehung gesetzt zur letalen Dosis (let. Dosis: a M ) . Dieser Quotient stellt in An- naherung einen MaBstab fiir die ,,Wirkungsbreite" der Substanzen in bezug auf den zentral-motorisehen Effekt - - etwa in Analogie zur ,,Narkose- breite" - - dar und gestat tet einen Vergleieh der einzelnen Prapara te untereinander. Es ergab sich, in ~bere ins t immung mit den schon bei den Rat ten- versuchen gewonnenen Anhaltspunkten, dab die starkste zentrale Wirk- samkeit den Prgpara ten I I und V I I zukommt, wghrend zunehmende Be- lastung des N tiber eine Methylgrnppe hinaus zu einer Minderung ftihrt nnd auch sonstige 3~nderungen im Strukturgeftige bei den gepriiften KSrpern in den meisten Fallen einen Wirknngsabfall bedingen. In Tabelle 5 sind die entsprechenden Zahlenwerte angefiihrt.

Tabel le 5.

Nr.

I II llI IV V VI VII XI XII XlII I XlV I XVlII} x x i XXlI I XXlVl

Bezeichnung

l-Phenyl-2-amino-/~than .................. l-Phenyl-2-amino-propan ................. 1-Phenyl-2-amino-butan .................. l-Phenyl- 2-amino-pen~an ................. l-Phenyl-3-amino - bu~an .................. 1 -Phenyl- 2 -me~hylamino-/~t, han ............ l-Phenyl-2-methylamino-propan ........... l-Phenyl-2 -dim ethylamino -propan ......... l-Phenyl- 2-~thylamino-propan ............ l-Phenyl-2-n-propylamino-propan ......... l-Phenyl-2-n-butylamino-propan .......... l-Phenyl-2-methylamino-propanol - (I) ...... i- (p-Oxyphenyl) - 2-methylamino - proloan .... l-Phenyl-2-fl-oxy-/~thylamino-propan ....... I- (p-Methoxyphenyl)-2-me~hylamino-propan

1. Mittlere minimal

erregende Dosis in

g/kg Ma~s

0,03 0,00055 0,008 0,014

>0,03 >0,05

0,0009 0,01 0,004 0,005

etwa0,03 0,019 0,015 0,08 0,05

2. Nittlere le~ale

Dosis in g/kg Maus

0,1 0,023 0,07 0,07 0,1 0,18 0,032 0,18 0,08 0,08 0,13 0,17 0,1 0,25 0,3

Wir- kungs- breite 2:L

3,3 43,0 8,7 5,0

<3,3 <3,5 35,6 18,0 12,0 16,0

etwa 4,0 9,0 6,7 3,1

etwa 6,0

Wahrend das Ausmal~ der zentralanaleptischen Wirkung des Ephedrins und seine Verwertbarkeit als Weckmittel noch umstr i t ten sind [ K r e i t - m a i r (18), K i l l i a n (19) u.a.] , war die zentralanaleptisehe Wirkung des


1-Phenyl-2-amino-propans in den letzten Jahren Gegenstand eingehenderer, vet allem klinischer Priifungen. J a c o b s e n und Mitarbeiter (20) prtiften die Weckwirkung einiger Amine an mit verschiedensten Schlafmitteln vorbehandelten M/~usen und fanden das sekunds Amin starker als das primate 1-Phenyl-2-amino-propan. Die vorliegendcn sowie friihere Un~ersuchungen stehen damit in Widerspruch. In Ubereinstimmung konnten dagegen diese Autoren best~tigen, dab die zentrale Wirkung bei terti~ren Aminen abgeschw/icht ist und der Eintritt yon Hydroxylgruppen in Kern und Seitenkette die Weckwirkung weiter abschw/icht.

Lumi6 re (21) land an mit Barbiturat narkotisierten M/insert durch 0,006--0~012g/kg 1-Phenyl-2-amino-propan eine dem Strychnin iiber- legene Weckwirkung, w/ihrend das 1-Phenyl-l-amino-propan und 1-Phenyl- 3-amino-propan (~- und y-Propylamin) wesentlich schwacher waren.

4. Glatte ~Iuskulatur, Atmung.

Die spasmolytische Wirksamkeit eines Teils tier Substanzen wurde am durch Doryl oder Bariumchlorid spastisch verengten isolierten Warmbltiter- darm gepriift. Als Vergleich diente Papaverin, dessenWirkungsst~rke gleich 1 gesetzt wurde. Die Tabelle 6 gibt eine ~bersicht und 1/tBt erkennen,

Tabelle 6.

Nr. Bezeichnung Wirkungss t~ rke (Papaverin ~ 1)

I n n i IV v vi i x x i xv x v i x v l n

1-Phenyl-2-amino-/~than . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,16 1-Phenyl-2-amino-propan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,2 1-Phenyl-2-amino-butan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,3 1-Phenyl-2-amino-pentan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,4 1-Phenyl-3-amino-butan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ! 0,25 l-Phenyl-2-methylamino-propan . . . . . . . . . . . . 0,2 1-Phenyl-l-methyl-2-methylamino-i~than . . . . . 0,8 1-Phenyl-2-dimethylamino-propan . . . . . . . . . . . 0,4 1-Phenyl-2-phenylamino-propan . . . . . . . . . . . . . I 0,5 1-Phenyl-2-benzylamino-propan . . . . . . . . . . . . . 0,9 1-Phenyl-2-methylamino-propanol-(1) . . . . . . . 0,25

daB keine der gepr[iften Verbindungen st/~rker spasmolytisch wirksam ist als Papaverin. Es ist noch zu bemerken, dab die Angriffspunkte der Pr/iparate XV und XVI vet allem myotroper Natur sind, dab diese Stoffe also papaverin/~hnlichen Charakter besitzen, w~hrend die Angriffspunkte tier tibrigen Substanzen mehr neurotroper bzw. gemischter Natur sind. Besonders augenf/~llig war der Unterschied in tier Wirkungsst~trke zwischen der Monomethylverbindung (VII) und der entsprechenden Dimethyl- verbindung (XI), w/ihrend sich die Nor-Verbindung nicht yon der Wirksam- keit des Pr~parates "VII unterschied. J(u~erst kr~ftige spasmolytische Eigenschaften, die fast die Wirkungsst~rke des Papaverins erreichten, zeigt

670 F. HAU SClttLD :

die den Benzylrest als Substituenten am N enthaltende Verbindung XVI (s. Abb. 11), die sich auch gMehzeitig dutch besonders starke lokalan~stheti- sche Eigensehaften auszeichnet. Im allgemeinen sind die Wirkungen sgmt- lieher gepriifter Stoffe zweiphasisch, d. h. der L~hmung geht ein mehr oder weniger lang anhaltender Zustand initialer Erregung voraus.

Auf ihre b r o n c h o s p a s m o l y t i s c h e ~Fghigkeit bin wurden u. a. die Pr~parate II, VII, XI nnd XVI gepriift und mit Ephedrin (XVIII) vergliehen. Die Versuche wurden am kiinstliehen Bronchospasmus der Katze in der yon Kiese (22) modifizierten Methode naeh T i e f e n s e e (23) durehgefiihrt. Es ergab sich bei diesen Un~ersuchungen fiir das Prgparat XVI

Abb, 1.1, I so l i e r t e r l~ leersehweinehendarm (BaCl2-Spasmus) , 1, P h e n y l - 2 - m e t h y l a m i n o - p r o p a n 1 : 50000 (VII), 2. P a p a v e r i n - h y d r o e h l o r i d 1 : 50000. 3. 1-Phenyl-2-~mino-i~than 1 : 50000 (I). ~. 1 - ( [ -Amtnopheny l ) -2 -me thy l amino -p ropan 1 : 25000 (XXI). 5. 1 -Pheny l -2 -benzy l amino -p ropan 1 : 25000 (XVI).

eine besonders gute dem Ephedrin iiberIegene Wirksamkeit. Jedoch traten hgufig bei den notwendigen Dosen yon 1--2 g/kg bereits deutliehe 8ch~di- gungen yon seiten des Herzens und des Kreislaufs auf. Aucl~ das Prgparat XI war relativ gut wirksam, wghrend VII und II erst in Dosen, die in der GrSl3enordnung des XVIII lagen, einen schwachen Effekt zeigten. IIierbei traten gugerst starke Reaktionen yon seiten des Kreislaufs auf. Besonders ersehwert waren diese Versuche dutch die bei den notwendigen hohen Dosen regelm•gig auftretende Tachyphylaxie (s. Abb. 12).

Besonderes Interesse land noch die genauere Untersuchung der a t m u n g s a n a l e p t i s c h e n Wirkungen einiger dieser K6rper. An mit Morphin geschS~digten Kaninehen oder Katzen wurde die Atmungsbeein- flussung mittels Registrierung des Minutenvolumens (Gasuhr, Gildemeister- Ventil) un~ersucht. Es kamen die Prgparate II, III, VI, X, XI, XVI, XVII, XIX, XXI und XXIII zur Priifung, aus deren Mlgemeinem Verhalten oder aus Analogieschliissen eine Atemwirkung vermutet werden konnte oder aueh bereits bekannt war. Die K6~per X nnd XVI zeiehneten sieh dutch besonders krgftige atemanateptisehe Wirkung aus (die verwende~,en


Dosen schwanken zwisehen 0,1 und 2,0 mg/kg) (s. Abb. 13). Die anderen Priiparate wiesen ebenfalls, jedoeh weniger intensiv, fSrdernde Wirkungen auf die Atemtgtigkeit auf, w/ihrend bei den Pr~iparaten XXI und XXIII eine ~ul3erst geringe Wirksamkeit hervor- gehoben werden mug. Erst in sehr hohen Dosen liel3 sieh bei diesen Pr~iparaten ein gewisser Effekt erzielen.

Abb. 12. Bronehospasmus (K~tze) (Piloear- pinspasmus).

1. 1 mg/kg 1-Phenyl-2-benzylamino-propan (xvI).

2. i mg/kg 1-Phenyl-2-dimethylamino- prop~n {XI).

3. 1 mg/kg 1-Phenyl-2-araino-propan (II).

Abb. 13. Atemversach, K~tze; bei F naeh Eintritt der Morphinschadigung 0,5mg/kg 1-Phenyl-l-methyl-2-methylamino-athan (X)

intravenSs.

5. Optisehe Aktiviti~t.

Es ist bekannt, da~ zahlreiche pharmakologisch wichtige Verbindungen in optisch aktiver Form vorkommen nnd da~ diese sich in der Wirkungs- st~rke yon ihren Racematen nnterscheiden. Die klassischen Beispiele des Hyoscyamins und r seien nut erwghnt (Cushny und Got t l ieb) . An dem Beispiel des Adrenalins konnten dutch E. A b d e r h a l d e n und Mit- arbeiter ghnliehe Gese~zmgNgkeiten erwiesen werden. Spgter haben S e h a u m a n n (2~), Chen und Mitarbeiter (11) ftir weitere KSrper aus der Reihe der biogenen Amine ein un~ersehiedliehes Verhalten der optisehen Komponen~en besehrieben, was zum Teil nieht unerwidert blieb [Krei~- m air (25)]. P a k und R e a d (26) fanden in der pharmakologisehen Wirkung yon 1- und d-l-Ephedrin einen Untersehied yon 20--30%. K r e i t m a i r stellte lest, dM3, fails iiberhaupt ein Wirkungsuntersehied u dieser bei den optisehen Komponenten des Ephedrins mit den bisherigen pharmakologisehen Me~hoden nieht naehweisbar ist. Bei einem anderen

672 F. HArSCmSD:

verwandten KSrper, dem p-Oxyphenylisopropylamin, konnten L i n d n e r (27) und spgter M e t z (28) keine naehweisbaren Untersehiede zwischen den optisehen Antipoden feststellen. So sehr man wohl erhoffte, in dieser Hinsieht gewisse GesetzmgSigkeiten zu linden, diirften die bisherigen Befunde kaum gestatten, irgendwelehe gemeinsamen Sehliisse zu ziehen. Um so mehr kann die Priifung weiterer optiseher Isomerer aus der Adrenalin- gphedrin-Reihe einen Beitrag zu dieser Frage geben, zumal es sieh bei den gepriiften Phenylalkylaminen um die Grnndsubstanzen der oben erwghnten hydroxylhaltigen Verbindungen handelt.

Es ist. noeh hinzuzufiigen, dab dgs dem 1-Ephedrin analoge, optiseh aktive Desoxyephedrin, also das 1-Phenyl-2-methylamino-propan, auf Grand seines stereoehemisehen Baues reehts dreht. Im Einklang damit wgre dann mit einer stiirkeren Wirksamkeit der d-Form zu reehnen.

Zur Priifung stand eine Anzahl optiseh isomerer Phenylalkylamine zur Verfiigung, and zwar die prim~ren, die sekund~ren und die tertigren Substitutionsprodukte des 1-Phenyl-2-amino-propans sowie das ent- spreehende p-Aminoderivat der sekundgren Base. Vergleiehsweise wurde in diese Untersuehungen noch das 1-Ephedrin und das racemische Ephedrin einbezogen. Die T o xi z i t g t s- Priifungen ergaben sum Tell bei einheitliehem Wirkungseharakter gewisse Dosierungsuntersehiede. Tabelle 7 zeigt, dab

Tabelle 7.

I Dos, let, I Mittlere minimal Bezeiehnung ] g/kg I

, Ratteintraper./ erregende Dosis I

d- 1-Phenyl-2-amino-propan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,020 dl- 1-Phenyl- 2-amino-propan . . . . . . . . . �9 . . . . . . . . . . . 0,023 d- 1-Phenyl-2-methylamino-propan . . . . . . . . . . . . . . i 0,025 1-1-Phenyl- 2-m ethylamino-propan . . . . . . . . . . . . . . 0,07

di-l-Phenyl-2-methylamino-propan . . . . . . . . . . . . . . 0,032 d-] -Phenyl-2-dimethylamino-propan . . . . . . . . . . . . . 0,08 dl- 1-Phenyl-2-dimethylamino-propan . . . . . . . . . . . . . 0,18 d-l- (p-Aminophenyl) -2-methylamino-propan . . . . . . [ 0,3 dl- 1- (p-Aminophenvl) -2-methylamino-propan . . . . . . 0,5

1-Ephedrin . . . . . . .* . . . . . . . . . ' . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,15 dl-Ephedrin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,17

0,0004 0,00055 0,00028 0,0043 0,0009 0,003 0,01 0,05 0,05 0,015 0,02

die 1-Form des 1-Phenyi-2-methylamino-propans geringer wirksam ist als das Racemat und dieses wieder geringer wirksam ist als die d-Form. Nicht nfit gleicher Deutlichkeit lielt sich dieser Befund fiir die d-Form und das gacemat des prim~tren Amins erheben. Dagegen betrug die Differenz der letalen Dosen bei den terti~ren Aminen tiber 100 %. Weiterhin waren das d-l-(p-Aminophenyl)-2-methylamino-propan (XXI) und das 1-Ephedrin in bezug auf die Toxizitgt wirksamer als die Racemate, wenn auch insbesondere bei letzterem die Unterschiede wenig gro8 waren.


Zu den Priifungen wurden etwa 350 Ratten benutzt, so da~ Zuf~llig- keiten und Schwankungen nach MSglichkeit ausgeschaltet waren. Die Berechnung der letalen Dosis erfolgte ebenso wie bei den friiheren Prii- fungen nach der K~irberschen Formel. Wenn in bezug auf die Toxizit~it gewisse Unterschiede zwischen den Isomeren festzustellen waren, so ergaben die vergleichenden Untersuchungen am B l u t d r u c k der Katze keinerlei verwertbare Unterschiede. Die Kurven yon Abb. 14 nnd 15

Abb, 14. a) dd-Phenyl-2-amino-propan ; b) dl-l-Phenyl-2~amino-propan ; c) dl-l-Phenyl-2-dimethylamino-propan ; d) 1-1-Phenyl-2-dimethylamino-propan.

Abb. 15. Links: 0,02mg/kg 1-1-Phenyl-2-methyIamino-propan. Mitre: 0,02mg]kg d-l-Phenyl-2-methylamlno-propan. Rechts: 0,02 mg/kg dl-l-Phenyl-2-methylamino-propan.

zeigen, d~8 die Steige~ungen des Druskes durch s~imtliche Isomeren praktisch gleich sind.

Anders hingegen waren die Befunde bei der Priiftmg der z e n t r s l - erregenden Wirkung dieser K6rper im Versuch an der Maus im Zitterk~ifig. Hier wurde bei einigen Isomeren ein immerhin beachtlicher Unterschied in der St~rke der zentralen Beeinflussung gefunden, der nebenbei auch schon im Ablauf des Wirkungsbildes an der Ratte sngedentet war. Am deutlichsten waren diese Unterschiede bei dem sekund~iren und tertig~ren Amin, weniger stark dagegen bei dem prim~iren 1-Phenyl-2-amino-propsn.

Archiv f. experiment. Path. u. Pharmakol. Bd. 195. 46

674 F. HAUSCHILD :

Ebenso lag auch die minimal erregende Dosis des d-I- und 1-Ephedrins so hoeh, dal3 zwar Unterschiede wahrseheinlieh sind, diese jedoch nieht mit voller Sieherheit herausgestellt werden konnten, zumal bei diesen Dosen die Beeinflussung des Kreislaufs erheblich und nieht ohne Bedeutung fiir den zentralen Effekt sein dtiffte. In anderen Priifungen, so am isolierten Darm, am tterzen, am Bronchospasmus u. a. konnten zwisehen den optischen Isomeren keine weiteren Unterschiede festgestellt werden.

Die vorliegenden Untersuehungen liegen in einigen Fiillen ein unter- sehiedliehes Verhalten der optischen Isomeren erkennen, und zwar war, wie eingangs gefordert, die stgrkere pharmakologische Aktivit~t stets bei der d-Form der betreffenden hydroxylfreien Substanzen zu linden, w~hrend das Racemat oder die in einem Fall noeh mitgepriifte 1-Form sieh dutch geringere Wirksamkeit auszeichneten. Beachtenswert scheint die Tatsuche, dab sieh neben Untersehiedliehkeiten in der Toxizit~t aueh noeh solehe in bezug auf die zentrale Wirksamkeit feststellen lieSen. Fiir das Ephedrin konnten die Befunde yon P a k und R e a d (26) bestgtigt werden, die in toxikologiseher tIinsieht ffir das 1-Ephedrin zum d-l-Ephedrin ein Ver- h~ltnis wie 100 zu 78 fanden. Untersehiede in der zentralen Wirksamkeit waren besonders stark bei dee optisehen Isomeren der sekundiiren und tertigren Amine (VII, XI); sie seheinen aueh bei dem Ephedrin noeh vorhanden zu sein. Toxikologisehe Untersehiede zwisehen der d- und der d-l-Form des primgren Amins liegen sieh nieht mit Sieherheit feststellen, wghrend diese bei den sekundgren und tertigren Aminen deutlieh waren. Die Einfohrung einer p-stgndigen Aminogruppe in den Phenylkern des 1-Phenyl-2-methylamino-propans liel3 die toxikologisehen Untersehiede zwisehen den optisehen Isomeren weiter bestehen. Die Methodik gestattete jedoeh nicht, in diesen Fgllen Untersehiede in der zentralen Wirksamkeit zu erfassen, da diese Dosen ghnlich wie bei dem Ephedrin reeht hoeh und im Bereieh sehr starker Kreislaufbeeinflussung liegen.

Besprechung der u

In den vorliegenden Untersuehungen wurde gezeigt, dab neben dem von B a r g e r und D a 1 e als GrundkSrper der biogenen Amine bezeiehneter~ fl-Phenyl~thylamin auch dem n~ehsth5heren Homologen dieser Reihe, dem/3-Phenylisopropylamin (= 1-Phenyl-2-amino-propan), noeh bedeuten- dere pharmakologisehe Wirktmgen zukommen und dal~ dieser K6rper zumindest in seinem Mlgemein-pharmakologisehen Verhalten wesentiieh aktiver ist als das fi-Phenyl~thylamin. Es ist also irrefohrend, wenn in der Literatur niedergeIegt ist, das ,,Phenylpropylamin" sei dem fi-Phenylgthyl- amin unterlegen und Verl~ngerung der Seitenkette des fi-Phenyliithylamins wirke absehw~ehend. Es handelt sieh bei diesem ,,Phenylpropylamin" vielmehr um das mit y-stgndiger Aminogruppe, d.h. um das 1-Phenyl- 3-amino-propan. Unter Beriieksichtigung der neuen Kenntnisse kann man


nut sagen, dab mit weiterem Abriicken der Aminogruppe yore Benzolkern Abschw~chung eintritt, nicht dagegen bei Yerl~ngerung der optimalen zweigliedrigen Seitenkette um ein Kohlenstoffatom iiberhaupt. [Da das fi-Phenyl~thylamin ebenso wie das fl-Phenylisopropylamin keine echte sympathomimetische Wirkung wie etwa das Adrenalin besitzt, kann man ohnehin bei beiden KSrpern nur mit Einschr/~nkung von optimaler Wirkung in bezug auf den sympathomimetisehen Effekt spreehen ( R a y m o n d - H a m e t (29))].

Wenn also die Blutdruckwirksamkei~ , die Toxizit/it und allgemeine Wirkungsintensit/it des #-Phenylisopropylamins die des ~-Phenylathylamins welt iibertrifft, so wird, wie gezeig~ werden konn~e, diese Diskrepanz unter Beriicksichtigung der o ra len Wirksamkeit noch grS~er; verhalten sich doch die letalen Dosen bei oraler Verabreichung wie 5 : 80. Obwohl schon G u g g e n h e i m und LSff le r (5) auf die geringe orale Wirksamkeit des #-Phenyl/~thylamins hinwiesen, und Lo ewe (30) die geringeWirksamkeit der NebennierenkSrper bei peroraler Zufuhr experimentell begriindete, geht die allgemeine Ansicht dahin, die rasche ZerstSrbarkeit und daher Fliichtigkeit der Wirkung des Adrenalins und seiner naheren Verwandten den leicht angreifbaren Hydroxylgruppen des Benzolringes zur Last zu legen. Die Wirkungsdauer mull dann nach K r e i t m a i r (31) zunehmen mit Abnahme der OH-Gruppen: Adrenalin (= dioxyphenyl . . . ) -- Thyramin (= oxyphenyl . . . ) -- Ephedrin (= phenyl . ..). Die Richtigkeit dieser Rang- ordnung ist erwiesen; j edoch ist die Wirkungsdauer des eigen*lich logischer- weise als Endglied stait des Ephedrins in diese Reihe gehSrigen #-Phenyl- ~ithylamins kiirzer als die des Ephedrins (eigene Versuche). Dieser Umstand weist bereits auf die Bedeutung der Seitenkette auch flit die oralen Re- sorptions- und Wirkungsbedingungen und fiir die Wirkungsdauer iiberhaupt bin. In den vorliegenden Untersuchungen konnte zu diesen Fragen ein Bei~rag gebracht werden, denn es wnrde die orale Wirksamkeit folgender KSrper und auch der entspreehenden sekund/iren Amine gepriift:

1-Phenyl-2-amino- 1-Phenyl-l-methyl- 1-Phenyl-2-amino- athan (I), 2-amino-/~than (IX), propan (II),

'\'i-- C H~-- C H2-- C H~.- C H3

1 - Phenyl- 2-amino -but, an (III).

Da I u n d IX sehleeht wirksam, II und III dagegen gut und aueh das 1-Phenyl-g-amino-propan [Lumi~re(21)] sehleeht wirksam sind und analoge Befunde aueh bei den entspreehenden sekund~ren Aminen zu erzielen waren, scheint die Zahl der H-Atome des der Aminogruppe zugehSrigen

676 F. HAUSCttILD :

Kohlenstoffatoms der 8eitenkette von Wiehtigkeit zu sein. Weiterhin spielt nooh die Lgnge der Seitenkette, Einfiihrung yon OH- oder NH2- Gruppen, Bdastang des 8tickstoffs usw. aueh fiir die orale Wirksamkeit eine Rolle.

Bekanntlich ist im Darm, Leber und den verschiedensten Oeweben der Sguge- tiere ein Fermentsystem enthal~en, das die Oxydation yon Adrenalin und ghnliehen Aminen besetfleunigt (H. Blaschko, D. ~iehter und H. Sehlossmann (32)]. Diese Aminoxydasen bauen das Adrenalin im Sinne einer oxydativen Desaminierung ab, wobei die Produkte des Abbaus zungchst ein Aldehyd und Methylamin sind:

tt H

H0~\i--C--Ctt2--NH--CH 3 H 0 / \ , C~ C / H

Es ist ersiehtlieh, dab bei diesem Abbauproze8 das der Aminogruppe zugehSrige Xohlenstoffatomder Sdtenkette(fl-Kohlenstoff)vonBedeutungist. D. Richter(33) konnte kiirzlieh naehweisen, dab Amine veto Typus

RCH2--NH~ im obigen Sinne sehnell abgebaut werden, wghrend diejenigen veto Typus

RR'CH--NH~

unzerst6rt im Urin wieder erscheinen. Die eigenen Beobaehtungen bestatigen diese Bedeutung des sekundgren Xohlenstoffatoms fiir die intravitale Entgi~tung der Phenylalkylamine.

Beziiglich der Toxiziti~t und BIutdruekwirksamkeit konnte gezeigt werden, dal~ in Analogie zu den Verhgltnissen bei den entsprechenden Phenylgthylaminen sich die primgren and sekundgren Propylamine in ihrer Wirksamkei~ nut wenig unterscheiden, dagegen das tertigre Amin yon sprunghaft geringerer Toxizitgt und dabei grSl~erer spasmolytischer Wirk- samkeit ist.

Eine Gesetzragl~igkeit einiger gepriifter K6rper scheint ferner beztiglieh der Wirksamkeit auf das isolierte Warmbliiterherz zu bestehen. Auch bier wurde den oben auf S. 675 angegebenen Verbindungen besondere Aufmerk- samkeit geschenkt and festgestell*, daft mit Verlgngerung der Seitenkette vom Phenylgthylamin zum Pentylamin hin eine Verstgrkung der Herz- giftigkeit Hand in Hand geht. Dutch fi-Phenylgthylamin und auch noeh dutch fi-Phenylpropylamin kSnnen bei geeigneter Dosierung und unter gewissen Bedingungen positive Wirkungen im Sinne einer VergrSl~erung der Amplituden erzielt werden, weniger sicher oder gar nicht mit den ngchst- hSheren Homologen.

Besonders auffallend erseheint, dab in der genannten Versuchs- anordnung das Phenylgthylamin and seine ngchsten Verwandten stets -- auch bei negativ inotroper Wirkung -- eine positiv chronotrope Wirkung zeigten, wghrend die Propylamine und die hSheren Homologen vor Ein- setzen der positiv ehronotropen Wirkung eine Phase starker Frequenz-


verminderung aufwiesen. Diese negativ chronotrope Phase tritt nicht auf, wenn in das Molekfil der Propylamine eine Hydroxylgruppe, gleichgiiltig ob im Kern, in der Seitenkette oder am N-Substi~uenten, eingeffihr~ ~/ird.

Es ist bekannt, dal~ eine gewisse herzsch~digende Komponente, die auch dem Adrenalin gelegentlich zukommt, mit Enffernung der Oxygruppen sti~rker hervortritt [Hi ldebrand und Miigge (34), Miigge (35)]. Die vorliegenden Befunde best~tigen dies und weisen zugleich darauf bin, da~ die L~nge der Seir nicht ohne Bedeutung ist.

Air i la (36) und Mori ta (37) wiesen als erste tierexperimentell die zentralanaleptischen Wirkungen des Ephedrins an chloralhydratnarkoti- sierten Kaninchen nach. I-Ieute sind die Ansichten fiber die therapeu~ische Verwer~barkei~ dieser zentralanaleptischen Wirkung auseinandergehend. Auf jeden Fall haften dem Ephedrin deu~lich derartige Wirkungen an, und sie kSnnen auch bei dem ~-Phenyl~thylamin und anderen Derivaten nach- gewiesen und beobachtet werden. Unter den Phenylii~hylaminen ragen als bevorzugt zentral angreffende Mit~el das Mescalin [Hefft e r (38)] und aueh das hierher gehSrende fl-Tetrahydronaphthylamin(39) heraus. Dem fl-Phenylisopropylamia wurde, obgleich bereits yon Barger und D ale auf seine sympathomimetischen Wirkungen bin geprifft, erst vor wenigen Jahren dutch die pharmakologischen Untersuchungen yon G. A. A11 e s (40) und die klinischen Versuche yon PrinzmeCal und Bloomberg(41) Beachtung zuteil.

In den vorliegenden Untersuchungen konnten durch Messung der zentralmotorischen Wirksamkeit an der Maus zah]reiche Fhenylalkylamine in quanfitativer Hinsieht edal3t und vergleichender Beurteilung unterworfen werden. Dabei s~ellten sich rech~ beaehtliehe Unterschiede in der zentraIen Wirksamkeit heraus. Als optimale S~ruktur zur Erzielung eines charakteristischen zentralen Effektes wurde ebenfalls die fiir die sympathomimetische Wirksamkeit angegebene Grundform gefunden:

jedoch mit der Einschr~nkung, dal] am C-2-Atom (#-) ein weiterer Kohlen- stoff angegliedert sein mull:

C

Die Einffihrung yon OH- oder NHe-Gruppen oder zunehmende Be- lastung des Stickstoffs vermindern die zentrale Wirkung.

Von besonderem Interesse war das Verhalten der KSrper IX, X und XXIII veto Typus

/ ~-C-C-N, \ / i

c

678 F. HAU SettlLD :

die ja mit den stark zentral wirkenden Substanzen II und III isomer sind. ttier fiel vor allem die gufterst geringe orale Wirksamkeit auf, die noch geringer ist als die des fl-Phenyl~thylamins. In ihrem Verhulten ~hnelten diese Prgparate durchaus dem ~-Phenyl~thylarain, die typischen zentralen Wirkungen yon II und VII waren nicht mehr vorh~nden. Es seheint also auch vom pharmakologischen Standptmkt aus durehaus berechtigt, die KSrper IX, X und XIII als Phenyl~thylderivate zu bezeichnen, denn sie schliel~en sich in ihrem Verhalten durchaus an das fi-Phenyl~thylamin an, w~hrend die fi-Phenylisopropylamine sieh dutch den stark attsgepr~gten zentralen Effekt, andere Eliminationsbedingungen und damit Hand in Hand gehend durch starke anhaltende Wirksamkeit per os grunds~tzlich unterscheiden.

Beziiglich der Atemwirksamkeit wurde gefunden, daft die Einfiihrung einer Amino- oder Hydroxylgruppe in para-Stellung die Atemwirksamkeit stark vermindert, gleichgiiltig ob es sich um Phenyli~thylamine oder Phenyl- propylamine handelt.

Die spasmolytischen Eigenschaften der gepriiften KSrper sind in quali- tativer und quantitativer Hinsieht wenig differierend. Mit Verl~tngerung der Seitenkette nimmt die spasmolytische Aktiviti~t in geringem Ausmafte zu, Substitution yon Alkylgruppen am N fiihrt gleichfalls zu vermehrter Aktivit~t. Gegeniiber dem prim~ren fi-Phenylisopropylamin (II) besitzt das sekund~re Amin eine nur unbedeutend st~Lrkere, das *ertiiire Amin eine wesentlieh stgrkere Wirksamkeit. N-Phenyl- und besonders Benzylsubsti- ration fiihren zu einer beaehtliehen Sgeigerung der spasmolytisehen Wirk- samkeit. Vergleicht man diese Befunde mit den in der Literatur beschrie- benen Eigensehaften der entspreehenden und vielfaeh gepriiften OIL haltigen Amine vom Ephedrintypus [Nukerj i (42) , P a t e k und Th ienes (13)] u. a., so finder man in der Reihe der Isopropylamine ein analoges Verhalten.

Bei der Priifung tier optischen Isomeren konnte mit Sieherheit ein in dosism~ftiger Ilinsieht versehiedenes Verhalten einiger Amine naehgewiesen werden. W~Lhrend in der Ephedrinreihe den linksdrehenden Formen eine grSftere Wirksamkeit zukommt, wurde bei den Phenylisopropylaminen stereochemisehen Forderungen entspreehend die reehtsdrehende Form Ms die akgivere Komponente gefunden. Untersehiede konnten insbesondere beziiglieh Toxizit~Lt, zentraler Wirksamkeit und Wirkungsbreite festgestellt werden. Die Blutdruekwirksalnkeit war iedoch bei den optisehen Isomeren durchweg gleieh, und es seheint aueh fiir das Ephedrin (s. S e h a u m a n n , K r e i t m a i r ) ein versehieden starkes zentrMes Verhalten der optisehen Komponenten bei gleieher Blutdruckwirksamkeit zu bestehen.

Dutch die freundliehe Aufmerksamkeit yon Herrn Prof. t t e u b n e r gelangte mir berei~s naeh der Zusammenschrift dieser Versuehsergebnisse eine Publikation yon G. A. Alles (44~) zur Kenntnis, in der die vorliegenden Ergebnisse iiber die optiseh Mctiven Komponenten des/~-Phenylisopropyl-


amins, fiber die ieh in Kiirze bereits friiher beriehtete (15), best~tigt werden. All e s land ebenfalls eine st/irkere zentrale Wirksamkeit des reehtsdrehenden fl-Phenylisopropylamins, w~ihrend fur die Beeinflussung des Blugdrueks und ffir die spasmolytisehe Wirksamkeit keine Untersehiede festgestellt werden konnten.

Zusammenfassung.

27 Phenylalkylamine versehiedenster Konstitution und zum Tell deren olotisehe Isomere wurden ether vergleiehenden pharmakologisehen Priifung unterworfen, wobei der Toxizit~it per os und per injeetione, der Kreislauf- wirksamkeit, den zentralen Erseheinungen sowie der optisehen Aktivit~it besondere Aufmerksamkeit gewidmet wurde.

Es konnte gezeigt werden, dal~ die Verlgngerung der seheinbar ,,oioti- malen zweigliedrigen" Kette des ~-Phenylgthylamins um ein Kohlenstoff- atom zu einer wesentliehen Verst~rkung der allgemeinen pharmakologisehen Aktivitgt fiihren kann und dab die eharakteristisehen zentralerregenden Wirkungen an die Grundform des fl-Phenylisopropylamins gebunden sin&

Die Bedingungen der intravitalen Elimination und Entgiftung der Adrenalin- und ElohedrinkSrper sind weniger abhgngig von den Hydroxyl- gruppen, als vielmehr von der Gegenwar~ eines sekund~ren Kohlens$off- atoms in der Seitenkette, an welehem sieh die Aminogruppe befindet. Alle geprfiften Substanzen mit der Konfiguration R--CH2--NH2 sind per os sehleeht wirksam und werden intravital sehnell entgiftet, w~ihrend sieh solehe mit der Konfiguration R R'--C H--NtI2 dutch besonders anhaltende und gute orale Wirksamkeit auszeiehnen.

Prim~ire und sekund~ire Amine unterseheiden sieh in ihrer pharmakologisehen Wirksamkeit weniger voneinander, wiihrend die tergigren Amine yon geringerer allgemeiner Aktivit~it, jedoeh grSl~erer spasmolytiseher Wirksamkeit sind.

Am Warmbliiterherzen konnte die Bedeutung der Liinge der Seiten- kette sowie die yon Substituenten, wie etwa der OH- oder N}I2-Gruppe, fiir die Herzwirksamkeit gezeigt werden. Verl~ingerung der Seitenkette verst~irkt die Herzgiftigkeit und die Tendenz zur Verengerung der Coronar- gef~il3e. Die Phenyliithylamine zeiehnen sich vor den Propylaminen dutch eine positiv chronotrope Wirkung aus.

Einftihrung einer Aminogruppe in para-SteHung vermindert die allgemeine Aktivit~t der Substanzen und vor allem die zentralen nnd atem- anregenden ,Wirkungen.

Starke Belastung des Stiekstoffs fiihrt zum Versehwinden der zentralen Wirkungen, verst~irkt jedoeh, insbesondere bet Einfiihrung ether Benzyl- gruppe, die spasmolytisehe Wirksamkeit.

Bet einigen optisehen Isomeren konnte ein verschiedenes Verhalten in bezng auf bestimmte Funk$ionen gefunden werden. Es liel3 sieh zeigen, dal~ entspreehend der stereoehemisehen Forderung die reehtsdrehenden

680 F. HA1;SCt~ILD: Zur Pharmakologie der Phenylalkylanfine.

Phenyl~minopropane die wirks~meren Komponenten sind und Unterschiede in der Toxizit~t und zentr~len Wirksumkeit bestehen.

Sowohl fiir die unsnbstituierten Phenyl-~tthylamine und -propyl~mine wie ~uch fiir deren zahlreiche Derivate gelten beziiglich der Konstitution und pharmskologischen Wirkung gewisse Gesetzmgl~igkeiten.

Literatur.

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Zur Pharmakologie der Phenylalkylamine