H.-M. Lorenz · J.R. KaldenMedizinische Klinik III mit Poliklinik der Friedrich-Alexander Universität, Erlangen

Zytokine und Mediatoren alstherapeutische Ansatzpunkte

scher Effektorzellen, das lokale Über-leben sowie die Proliferation ver-schiedener, auch primär nicht in-flammatorischer Zellen wie Fibrobla-sten oder Chondrozyten.

2. Putative antiinflammatorische Zyto-kine wie IL-4, IL-10, IL-13, oder TGF-βwirken entweder punktuell in derBlockade anderer Zytokine (Thl Zy-tokine) oder systemisch in der ent-zündungshemmenden Regulationbestimmter Zelltypen z.B. Fibrobla-sten.

3. Antizytokinmoleküle wie z.B. lösli-che, proteinspezifische Rezeptoren(TNF-α Rezeptor p55 bzw. p75, IL-1-Rezeptor, IL-1 Rezeptor-Antagonist)haben eine entzündungskontrollie-rende Wirkung, indem die proin-flammatorischen Zytokine vor derKopplung an den membrangebun-denen Rezeptor abgefangen odervom Rezeptor verdrängt werden.

In der Synovialflüssigkeit oder -gewebevon RA-Patienten werden Zytokine ausallen 3 Gruppen in teilweise nicht uner-heblichen Mengen gebildet. Offensicht-lich sind aus pathophysiologischerSicht die antiinflammatorischen Mole-küle nicht potent genug, die über Jahreprogrediente Entzündung wirksam zuinhibieren und einzuschränken, die Ba-lance scheint zu Gunsten der proin-flammatorischen Zytokine verschobenzu sein. Somit war und ist es eine derreizvollsten Therapiestrategien, unterAusnützung der physiologisch vorhan-denen immuninhibitorischen Regel-

Zytokine sind lösliche Proteine, dienach stimulatorischen Signalen nichtnur von immunkompetenten Zellen ge-bildet und sezerniert werden. DieFunktion vieler der mittlerweile über50 bekannten Zytokine ist derzeit erstin Ansätzen bekannt, nur für einige die-ser löslichen Proteine konnte die im-munologische Funktion und Bedeu-tung charakterisiert werden. Die Signa-le der meisten Zytokine lösen komplexeimmunologische, proinflammatorischeund antiinflammatorische Reaktionenaus, die je nach Zielzelle, Zielort undAktivierungsstatus der Umgebung un-terschiedlicher Natur sein können. DieÜberprüfung dieser physiologischenwie pathophysiologischen Reaktionenin in-vitro-Versuchen unter Verwen-dung verschiedener zelluärer Systemeist eine unabdingbare Voraussetzungfür die Entscheidung einer möglichentherapeutischen Verwendbarkeit einesspeziellen Botenstoffes. An die in-vitro-Versuche schließt sich sinnvollerweisedie Testung der Substanz zunächst inTiermodellen bestimmter Erkrankun-gen an, bevor erste Therapieversuchebei Patienten im Rahmen von Phase IStudien durchgeführt werden können.

Klassifizierung der Zytokine

Bei der rheumatoiden Arthritis (RA)können die lokal im arthritischen Ge-lenk produzierten Zytokine in 3 Haupt-gruppen nach ihrer vermeintlichen pa-thophysiologischen Funktion eingeteiltwerden:

1. Proinflammatorischen Zytokine wieIL-2, IL-6, IL-8, TNF-α, IL-1, IL-15, IL-18, GM-CSF sowie Chemokine wieRANTES regulieren den Einstromund die Aktivierung inflammatori-

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ÜbersichtInternist1999 · 40:945–950 © Springer-Verlag 1999

Zusammenfassung

In den letzten Jahren haben sich unsere

Kenntnisse über die Wirkung von Zytokinen

mit zunehmender Beschleunigung erwei-

tert. Sicher sind noch nicht alle Effekte der

Zytokine bekannt oder gar verstanden, den-

noch hat sich die Einteilung in proinflamma-

torische und antiinflammatorische Zytokine

sowie Antizytokinmoleküle unter pragma-

tischen Gesichtspunkten sehr bewährt.

Auch bei der rheumatoiden Arthritis (RA)

werden im entzündeten Gelenk Zytokine

produziert, wobei – ersichtlich am klinischen

Befund – offenbar kein Gleichgewicht von

pro- und antiinflammatorischen Zytokinen

sondern ein Übergewicht proinflammatori-

scher Zytokine vorliegt. Daher liegt nah, mit-

tels geeigneter Maßnahmen proinflammato-

rische Zytokine zu hemmen, um auf diese

Weise in den pathogenetischen Mechanis-

mus der RA in einem sehr frühen Stadium

einzugreifen. Über die Grundlagen, Strate-

gien und Ergebnisse dieser Therapiemaß-

nahmen wird an dieser Stelle eine Übersicht

gegeben.

Schlüsselwörter

Rheumatoide Arthritis,Therapie ·

Rheumatoide Arthritis, Zytokine · Zytokine,

rheumatoide Arthritis · Zytokine,Therapie

Priv.-Doz. Dr. H.-M. LorenzMedizinische Klinik III mit Poliklinik,

Friedrich-Alexander Universität Erlangen-

Nürnberg, Krankenhausstraße 12,

D-91054 Erlangen&/fn-block:&bdy:

werke chronisch entzündliche Erkran-kungen durch einen Eingriff in das Zy-tokinnetzwerk therapeutisch anzuge-hen. Die Biotechnologie-Industrie hatin den vergangenen Jahren, basierendauf den Erkenntnissen der Grundla-genforschung, verschiedene Substan-zen produziert, die in ersten Therapie-studien eingesetzt und erprobt wurden.Die wichtigsten Ergebnisse sollen imFolgenden dargestellt werden.

Gegen TNF-α gerichteteTherapiestrategien

In der Pathogenese der RA sind proin-flammatorische Zytokine involviert.Dies läßt sich besonders gut für TNF-α,IL-1 und IL-6 belegen. Zu den Eigen-schaften dieser Zytokine zählen die Ak-tivierung des Endothels mit der Stimu-lation der Expression von endothelia-len Adhäsionsmolekülen (dadurch er-leichterte Leukozytenmigration), dieGranulozytenaktivierung mit verstärk-ter phagozytischer und sekretorischerFunktion, die Stimulation von Fibrobla-sten z.B. zur Produktion verschiedeneranderer Zytokine sowie die Anregungder Knorpel- und Knochendestruktionsowohl durch Stimulation der Synthesevon Metalloproteinasen als auch durchSuppression der Synthese von Matrix-komponenten durch andere Bindege-webszellen.

Trotz der ähnlichen pathophysiolo-gischen Wirkungspalette von TNF-α,IL-1 und IL-6 scheint, wie durch in-vitro-Versuche nachgewiesen werdenkonnte, eine Hierarchie unter den pro-inflammatorischen Zytokinen im Ge-lenk bei RA-Patienten vorzuliegen, indenen TNF-α die Produktion und Se-zernierung von IL-1β und IL-6 regu-liert, d.h. daß eine Inhibition von TNF-αdie Produktion z.B. von IL-1 suppri-miert [1]. Zusätzlich war in einer TNF-α-transgenen Maus mit einer übersteiger-ten Synthese von TNF-α eine der RAähnliche Erkrankung zu beobachten,die durch monoklonale Antikörper ge-gen TNF-α verhindert werden konnte[2]. In einem anderen Versuchstiermo-dell der RA, der Kollagen-induziertenArthritis in Mäusen, führte die Gabevon TNF-α mAk ebenfalls zu einerdeutlichen Besserung der Arthritis,selbst wenn die Behandlulng erst nachBeginn der Erkrankung initiiert wor-den war [3].

IgG4 Komplement fixieren kann, daß al-so Zellen, an die der IgG1-chimäre mAkgebunden ist, über Komplementlysezerstört werden können im Gegensatzzu dem chimären IgG4 mAk. In beidenStudien wurde die Infusion des TNF-αblockierenden mAk gut toleriert. Bis zu10% der Patienten entwickelten passa-ger in der Nachbeobachtungszeit IgG-oder IgM-Antikörper gegen doppel-strängige DNA oder auch gegen Cardio-lipin [7, 29].

Die Mechanismen, die zu den kli-nisch signifikanten Besserungen derGelenksymptomatik bei den behandel-ten Patienten führten, sind sicher man-nigfaltig. So konnten wir in einer derklinischen Studie assoziierten Arbeitzeigen, daß die Blockade des TNF-α zueinem kurzzeitigen Anstieg der T-Lym-phozyten und einem längerfristigenAbfall der Monozyten führt [8]. Ebensokam es nach der Infusion des TNF-αblockierenden mAk zu einem deutli-chen Abfall der Zytokine IL-1β und IL-6sowie des wichtigen Adhäsionsmole-küls ICAM-1 in löslicher Form [8].

In einer weiteren Studie konnte ge-zeigt werden, daß die Aufnahme desKernspinkontrastmittels Gadolinium indie Gelenke (als Ausmaß der Durchblu-tung der Gelenke) v.a. nach Infusionder hohen Dosis des TNF-α blockieren-den mAg signifikant vermindert war[9]. Des weiteren wurde in Biopsiestu-dien nachgewiesen, daß die Anzahl derSynovium-infiltrierenden T-Lympho-zyten nach der Therapie deutlich abge-nommen hatte [10] und die Expressionvon Adhäsionsmolekülen wie E-Selec-tin auf dem Gefäßendothel vermindertwar [11]. Darüber hinaus konnte eindeutlicher Abfall des gefäßendothelia-len Wachstumsfaktors VEGF verzeich-net werden [11].

Die Ergebnisse der bisherigen The-rapiestudien sind in ihrer Eindeutig-keit, wie sie bei vorhergehenden klini-schen Studien mit RA Patienten nochnicht erarbeitet werden konnten, ausvielerlei Hinsicht wichtig. Sie unter-stützen das Konzept, daß TNF-α im pa-thogenetischen Prozeß der RA einezentrale Rolle spielt, offensichtlich vorallem in der Perpetuierung der Erkran-kung. Die Ergebnisse liefern zum er-sten Mal eindeutige Hinweise, daß pro-inflammatorische Zytokine ein loh-nenswertes Target bei der Behandlungvon chronisch-entzündlichen Erkran-

Therapiestudien

Diese basiswissenschaftlichen Erkennt-nisse bildeten die Grundlage für Thera-piestudien an RA Patienten. Der chimä-re Mensch IgG1/Maus anti-TNF-α mAkcA2 wurde in einer offenen Pilotstudiezunächst an 20 Patienten mit mäßig ak-tiver RA erprobt, bei denen zuvor dieBasismedikation abgesetzt worden war.Infundiert über 2 Wochen in einer Do-sis von insgesamt 20 mg/kg Körperge-wicht zeigte sich eine deutliche undschnell einsetzende Besserung inner-halb weniger Tage sowohl der klini-schen Symptomatik in Form einer si-gnifikanten Reduktion schmerzhafterund geschwollener Gelenke als auch derserologischen Entzündungsparameter[4]. Der Behandlungserfolg hielt für 12Wochen im Median an mit einerSchwankung von wenigen Wochen biszu mehreren Monaten. Bei allen Patien-ten setzte schließlich ein neuerlicherKrankheitsschub ein.

Der Pilotstudie folgte eine größereDoppelblindstudie an 4 europäischenZentren (Kennedy-Institut London,Uni-versitätskliniken Erlangen, Leiden undWien). Es wurden 73 Patienten einge-schlossen, randomisiert in 3 Gruppen:eine Placebo-Gruppe und zwei Verum-Gruppen, bei denen die Dosis deschimären TNF-α mAk variiert wurde(1 mg/kg bzw. 10 mg/kg) [5]. Das Ergeb-nis der Studie erbrachte signifikanteUnterschiede der Verum im Vergleichzu den Placebo behandelten Patienten,basierend sowohl auf klinischen Para-metern (50% Besserung der Paulus-Kriterien: Anzahl der geschwollenenoder schmerzhaften Gelenke, Dauerder Morgensteifigkeit, Blutkörperchen-senkungsgeschwindigkeit, Eindruckdes Arztes und des Patienten bezüglichder Krankheitsaktivität) als auch vonserologisch/immunologischen Kriteri-en [5, 8].

Die Ergebnisse wurden inzwischenin einer weiteren Studie bestätigt, beider RA-Patienten mit dem chimärenMensch IgG4/Maus TNF-α mAk CDP571therapiert wurden, obwohl der Thera-pieerfolg nicht in gleicher Weise signifi-kant zu beobachten war wie mit demcA2 mAk [6]. Eine mögliche Erklärungfür den unterschiedlichen klinischen Ef-fekt der beiden chimären monoklona-len Antikörper ist darin zu sehen, daßmenschliches IgG1 im Gegensatz zu

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kungen sein können. Dabei hat sich dieBlockade von TNF-α in relativ kurzzei-tigen Therapiestudien als sehr erfolg-reich erwiesen. Wie weit sich diese Er-gebnisse auf eine längerfristige Be-handlung und auch auf die Therapieanderer Autoimmunerkrankungen alsder RA übertragen lassen, wird mo-mentan untersucht. Von Interesse indiesem Zusammenhang ist, daß sichauch bei M. Crohn die Blockade desTNF-α als ein sehr gutes Behandlungs-prinzip bei aggressiven Krankheits-verläufen erwiesen hat [12].

In der Zwischenzeit sind weitere ge-gen TNF-α gerichtete Reagentien in derklinischen Prüfung oder bereits kurz vorder Zulassung auch in Deutschland. Hierist besonders das Fusionsprotein aus hu-manem IgG1 und dem p75 TNF-α Re-zeptor (Enbrel) zu erwähnen, das zu ei-ner Dosis von 16 mg/m2 zweimal wö-chentlich subkutan appliziert eine deut-liche klinische Besserung in doppelblin-den, Plazebo kontrollierten Studien er-brachte [13], die in Ausmaß und Dauerder klinischen Besserung der cA2-An-wendung entspricht.

Probleme der Langzeitbehandlung

Einige wichtige Fragen bleiben zu be-antworten, etwa, inwieweit die wieder-holte Gabe eines TNF-α mAk oder des-sen Rezeptor sich in einer Langzeitthe-rapie effektiv zeigen wird, ob mit einerTNF-α-Blockade außer einer signifi-kant verminderten Entzündungsreak-tion in der Synovialis auch Knorpel-und Knochenschäden zu verhindernsind, und zum anderen, welche mögli-chen Nebenwirkungen in Form vonmalignen Erkrankungen und/oder Au-toimmunphänomenen eine Langzeit-therapie mit diesen biologisch wirksa-men Substanzen mit sich bringenkönnte. Vorläufige Resultate einer wie-derholten Applikation des IgG1 oderdes IgG4 chimären TNF-α mAk wäh-rend klinischer Schübe der RA zeigten,daß die klinische Besserung nach The-rapie ein ähnliches Ausmaß erreichtewie nach der ersten Infusion [14, 30].Bei einigen Patienten wurde allerdingsdie Dauer des klinischen Benefits kür-zer. Ebenso konnten wir nachweisen,daß das Ausmaß der zellulären und se-rologischen Veränderungen bei wie-derholten Infusionen des IgG1 TNF-αmAk nicht das Ausmaß der ersten

IL-1 Rezeptor sowie den IL-1 RezeptorAntagonisten (IL-1RA) [17]. IL-1RA bin-det an IL-1 Rezeptoren, ohne intrazellu-läre Signale auszulösen. Somit agiertIL-1RA als physiologischer IL-1 Kompe-titor, wobei das Verhältnis der IL-1 bzw.IL-1RA Konzentrationen den letztendli-chen Effekt bestimmt.

Tierexperimentelle Untersuchungen

In Tiermodellen der RA erzielte die Ap-plikation des IL-1RA unterschiedlicheEffekte: in einer Antigen induziertenArthritis des Kaninchens [18] konnteim Gegensatz zur Bakterien-Zellmem-bran induzierten Arthritis der Ratte[19] ein positiver therapeutischer Effektnachgewiesen werden. Ebenso zeigtedie Applikation eines IL-1 mAk in derKollagen-induzierten Arthritis einedeutliche Besserung der Gelenksym-ptomatik [20, 21].

Therapiestudien

Basierend auf diesen Daten wurdenStudien unter Verwendung eines re-kombinanten humanen IL-1RA Pro-teins (rhIL-1RA) bei RA-Patienten auf-gelegt. In einer multizentrischen Dop-pelblindstudie wurde rhIL-1RA subku-tan in verschiedenen Mengen bis zumaximal 150 mg/die für insgesamtsechs Monate appliziert [22]. Dabei er-reichten fast die Hälfte der behandeltenPatienten die Paulus- oder ACR-Kriteri-en für ein 20%iges Ansprechen. DieseStudie ist über die Etablierung eines ge-gen IL-1 gerichteten Therapieprinzipshinaus wichtig, da sie zum ersten Malfür ein Immunbiologikum zeigen konn-te, daß auch die röntgenologische Pro-gression der Gelenkzerstörung verlang-samt wurde [22]. Für die guten klini-schen Ergebnisse scheinen jedoch hoheDosen mit täglichen Applikationen desrhIL-1RA notwendig zu sein, was dieCompliance der Patienten negativ be-einflussen könnte. Daß ein 10–100fa-cher Überschuß notwendig zu seinscheint, um die Mehrzahl der IL-1 Re-zeptoren zu blockieren und damit dieEffekte des IL-1 zu limitieren, wurdeauch in Versuchstiermodellen nachge-wiesen.

Der Einsatz von löslichen rekom-binanten humanen IL-1 Rezeptoren(rhIL-1R) bei der RA ist mittels intraar-tikulärer und systemischer Administra-

Infusion erreichten [Lorenz et al., J.Rheumatol, in press].

Das Hauptproblem bei der wieder-holten Verwendung chimärer mAkkönnte das Auftreten humaner anti-chimärer Antikörper (HACA) sein. Diesstellt bei einer einmaligen Behandlungmit den verwendeten TNF-α kein Pro-blem dar, allerdings wurden bei etwader Hälfte der wiederholt therapiertenPatienten niedrigtitrige HACA nachge-wiesen [15]. Neben der Induktion einerallergischen Reaktion könnte die Halb-wertszeit des chimären AK verkürztund/oder die Bindung des mAk an dasTNF-α Protein behindert werden.

Verschiedene Wege sind vorstell-bar, um die Entwicklung von HACA zuverhindern. Die attraktivste Alternativewäre sicherlich, den chimären mAk zuhumanisieren, d.h. das Immunglobulinweitestgehend einem menschlichenImmunglobulin identisch zu machen.Ein völlig humanisierter TNF-α mAk(D2E7) befindet sich derzeit in der kli-nischcn Prüfung. Allerdings schließtder Einsatz von humanisierten mAk dieEntwicklung von Antikörpern gegendas Therapeutikum nicht aus, wie z.B.die wiederholte Verwendung eines hu-manisierten, gegen CDw52 gerichtetenmAk (CAMPATH-1H) gezeigt hat. Eineweitere Möglichkeit wäre die Kombina-tion des TNF-α mAk mit Reagentien,die eine zusätzliche Immunsuppressionbewirken, und damit eine eventuellebessere Toleranz gegen den mAk indu-zieren können, z.B. eine Kombinationmit CD4 mAk oder traditionellen Im-munsuppressiva wie Cyclophosph-amid, Azathioprin oder Methotrexat.Daß die Kombination von gegen TNF-αgerichteten Strategien mit Methotrexatder therapeutischen Effizienz der Ein-zelsubstanzen überlegen ist und auchdie Bildung der HACA verhindernkann, wurde kürzlich in zwei Studienpubliziert (p75 TNFR plus MTX: [16];chimärer TNF-α mAk cA2 plus MTX:[15]). Somit könnte die Zukunft derTNF-α blokierenden Agentien in derKombinationsbehandlung der RA mitMTX liegen, besonders bei aggressivenund/oder therapieresistenten Verläufen.

Blockade von Interleukin-1

Die biologischen Effekte von IL-1 wer-den durch mindestens zwei Kompensa-tionssysteme reguliert: den löslichen

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tion untersucht. In der Studie mit intra-artikulärer Applikation wurde Patien-ten ein rhIL-1-R in das Kniegelenk inji-ziert. Eine dosisabhängige Abnahmedes Knieumfangs wurde beobachtet[23]. In einer Nachfolgestudie erhieltendie Patienten einen Monat lang täglichesubkutane Injektionen des rhIL-1R inunterschiedlichen Dosierungen. Im Ver-gleich zur Placebogruppe konnte nur einTrend zur Verbesserung einiger Krank-heitsparameter registriert werden [24].

Zusammenfassend kann gesagtwerden, daß im Vergleich zu gegenTNF-α gerichtete Strategien die klini-schen Effizienzdaten der IL-1 Blockadeweniger überzeugend wirken, wobeinoch nicht alle Daten der IL-1 Studienausgewertet und veröffentlicht sind. DieIL-1 Konstrukte haben den Vorteil, daßes sich um physiologische humane Pro-teine handelt, die weniger wahrschein-lich eine Immunantwort gegen dasTherapeutikum auslösen.

Sollten sich die von Kuiper undKollegen in einem Arthritismodell er-arbeiteten Ergebnisse auch für die hu-mane RA bewahrheiten, daß eineBlockade des TNF-α vorwiegend zu ei-ner Verminderung der Synovitis führt[25], hingegen eine Blockade des IL-1 ineiner erheblichen Verhinderung vonKnorpel- und Knochendestruktionenresultiert, wäre eine Kombinationsthe-rapie bei der humanen RA unter Ver-wendung eines TNF-α wie IL-1 blockie-renden Prinzips denkbar.

Hemmung von IL-6

IL-6 wird in großen Mengen im Rah-men des Entzündungsgeschehens beider RA gebildet. IL-6 ist sowohl in derSynovialflüssigkeit als auch im Serumvermehrt nachweisbar, im Serum kor-relieren die IL-6 Konzentrationen gutmit dem klinischen Aktivitätsgrad derErkrankung. IL-6 hat ähnlich wie IL-1oder TNF-α eine Vielzahl biologischerFunktionen mit Wirkung auf unter-schiedliche Zelltypen. So ist IL-6 einwichtiger hämatopoetischer Wachs-tumsfaktor und stimuliert Hepatozytenzur Synthese der Akutphaseproteine(u.a. CRP). Es ist ein potenter Regulati-onsfaktor der B-Lymphozytenfunktionsowie ein Aktivator der Expression ver-schiedener Membranmoleküle, die fürdie Immunaktivierung und -reaktionwichtig sind.

en zeigten einen im Vergleich zu Place-bo signifikanten therapeutischen Bene-fit, wohingegen die beiden anderen Ar-beiten bei allerdings kleineren Fallzah-len keinen Unterschied zu Placebo er-kennen konnten [27].

Abgesehen von der Uneinheitlich-keit dieser Aussagen läßt sich sicherlichunzweifelhaft feststellen, daß Ausmaßund Dauer des Therapieerfolges vonIFN-γ bei der RA nicht mit der anti-TNF-α Behandlung zu vergleichen ist.Dies macht auch eine weitere, von derDeutschen Lymphokinstudiengruppeinitiierte IFN-γ Studie bei RA deutlich:über 12 Wochen erhielten 249 RA Pati-enten IFN-γ oder Placebo [28]. Obwohldas IFN-γ in dieser Studie als dem Pla-cebo insgesamt überlegen beurteiltwurde, zeigten individuelle Krankheits-aktivitätsparameter wie der Ritchie-Index, der Lansbury-Index oder dieSchmerzevaluation nur marginale oderkeine Veränderungen. In einer prospek-tiven 5-Jahres-Folgestudie mit RA-Pati-enten, die mit IFN-γ behandelt wurden,setzte die Mehrzahl der Patienten dasIFN-γ wegen Mangels an anhaltendemErfolg wieder ab [28]. Interessanterwei-se führte die Behandlung der RA bei ei-nigen Patienten zum Auftreten vondsDNA Antikörpern (wie bei der TNF-αmAk Studie) im Serum, gelegentlichauch zur klinischen Manifestation einessystemischen Lupus erythematodes.

Folgerungen

Die direkte Manipulation des Zytokin-netzwerkes zur Therapie der RA istnoch in ihrer Frühphase. Allerdings be-stehen Hinweise, daß diese Behand-lungsansätze möglicherweise von gro-ßem klinisch-therapeutischem Nutzensein werden. Die oben skizzierten Er-gebnisse weisen nach, daß insbesonde-re die Blockade der TNF-α-Funktioneine höchst effektive therapeutischeMaßnahme darstellt und dabei zumin-dest kurzfristig relativ untoxisch ist.Die Blockade von IL-1 könnte mögli-cherweise im Sinne einer Kombinati-onstherapie mit TNF-α blockierendenAgentien von therapeutischem Nutzensein. Ob sich allerdings die Hoffnungauf eine langjährige Krankheitskon-trolle durch diese Anti-Zytokinstrategi-en erfüllen wird, bleibt abzuwarten. DieDaten bezüglich der Anti-IL-6 Therapiebei der RA müssen durch Ergebnisse

Therapiestudien

In einer Pilotstudie wurde fünf RA Pati-enten 100 mg eines murinen mAk ge-gen IL-6 (B-E8) über die Zeitdauer vonzehn Tagen injiziert [26]. Neben einerguten Verträglichkeit konnten einigeklinische Verbesserungen registriertwerden, die angesichts der kleinen Pati-entenzahl nicht überraschenderweisedas Signifikanzniveau nicht überschrit-ten. Die durchschnittliche Dauer derklinischen Verbesserung lag bei 2 Mo-naten. Wie viele offene Studien mit RAPatienten vorher gezeigt haben, ist derPlazeboeffekt gerade bei diesem Pati-entenkollektiv nicht zu unterschätzen.Dennoch erscheint die Fortführung derIL-6 mAk Studie unter doppelblinden,Placebo-kontrollierten Bedingungen ge-rechtfertigt nach Humanisierung oderChimärisierung des Immunbiologikums.

Behandlung mit IFN-γ

Therapiestudien mit IFN-γ bei der RAstellen erste Versuche dar, bei dieser Er-krankung durch einen Eingriff in dasZytokinnetzwerk den Krankheitsver-lauf günstig zu beeinflussen. IFN-γ istein potentes antivirales Protein mit sti-mulatorischen Eigenschaften auf be-stimmte T-Lymphozyten (Th1 Zellen)und inhibitorischen Auswirkungen aufdie korrespondierenden Th2 Zellen.Des weiteren hemmt IFN-γ die B-Lym-phozytenaktivierung und somit die Im-munglobulinsynthese. Ruhende Mono-zyten/MAkrophagen werden durchIFN-γ aktiviert, die Expression vonMHC Klasse II Molekülen und Fc-Rezeptoren auf diesen Zellen wird ge-fördert. Die Zytokinsynthese präakti-vierter Monozyten/Makrophagen wirddagegen eher gehemmt.

In tierexperimentellen Studien vorallem der Kollagen-induzierten Arthri-tis, fand sich kein eindeutiger Hinweisauf einen therapeutischen Nutzen desIFN-γ. In einer zweiten Studie kam eseher zu einer Verschlimmerung der Er-krankung. Die intraartikuläre Injektionvon IFN-γverschlechterte in einer weite-ren Studie die Kollagen-induzierte Ar-thritis der Maus in klinischer und hi-stologischer Sicht. Aus den zahlreichenStudien mit IFN-γ zur Behandlung derRA im Menschen sind sechs doppel-blinde, Placebo-kontrollierte Arbeitenerwähnenswert [27, 28]: 4 dieser Studi-

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aus Plecebo-kontrollierten Studien er-härtet werden. Die Gabe von IFN-γ er-brachte keinen deutlichen therapeuti-schen Nutzen. Erste Erfahrungen mitder systemischen Gabe von IL-10, ei-nem für die RA antiinflammatorisch-wirkenden Zytokin, sind in ihrem Er-gebnis noch nicht schlüssig.

Ohne jeden Zweifel bedeutet dasTherapieprinzip der TNF-α-Blockadebei Patienten mit einer RA einen Fort-schritt verbunden mit einer erhebli-chen Erweiterung des Therapiereper-toires für dieses Patientenkollektiv. Be-sonders die vorliegenden Studien einerKombination von TNF-α-blockieren-den Agentien mit Methotrexat sindvielversprechend und könnten eine rea-listische Behandlungsoption für thera-pieresistente Patienten mit aggressivemVerlauf darstellen, aber auch für einesehr frühe Behandlung der RA, soweitsich in jetzt anlaufenden Studien dienotwendige Sicherheit einer langfristi-gen TNF-α-Blockierung und -Therapiezeigt.

In den nächsten Jahren werdennoch weitere Zytokine, lösliche Zyto-kinrezeptoren oder Antikörper gegenZytokine hinzukommen, die in derTherapie der RA und auch andererAutoimmunerkrankungen erprobt wer-den. Dies läßt hoffen, daß die Therapieder RA über die nähere Zukunft erfolg-versprechender werden wird, v.a. wasden langfristigen Erfolg und die Ne-benwirkungsrate betrifft.

Fazit für die Praxis

Bei der rheumatoiden Arthritis (RA)werden im befallenen Gelenk in erheb-lichem Ausmaß Zytokine produziert,die in 3 Gruppen eingeteilt werden:● proinflammatorischen Zytokine (IL-1,

IL-2, IL-6, IL-8, IL-15, IL-18,TNF-α,GM-CSF) und Chemokine (RANTES),

● putative antiinflammatorische Zytokine(IL-4, IL-19, IL-13,TGF-β),

● Antizytokinmoleküle (TNF-α Rezeptorp55 bzw. p75, IL-1 Rezeptor, IL-1 Rezep-tor-Antagonist)

Unter pathophysiologischen Bedingungenvermögen die antiinflammatorischenZytokine den Entzündungsprozeß nicht

8. Lorenz H-M, Antoni C,Valerius T, Repp R,

Grünke M, Schwerdtner N, Nüsslein H,Woody J,

Kalden JR, Manger B (1996) In vivo blockadeof TNF-alpha by i.v. infusion of a chimeric,monoclonal TNF-alpha antibody inpatients with rheumatoid arthritis: shortterm cellular and molecular effects.J Immunol 156:1646–1653

9. Kalden-Nemeth D, Grebmeier J, Antoni C,

Manger B,Wolf F, Kalden JR (1997)

NMR monitoring of rheumatoid arthritispatients receiving anti-TNF-alpha mono-clonal antibody therapy. Rheumatol Int

16:249–255

10. Tak PP,Taylor PC, Breedveld FC, Macfarlane JM,

Smeets TJM, Daha MR, Kluin PM, Meinders AE,

Maini RN (1995) Infiltrate analysis ofrheumatoid synovial tissue before andafter anti-TNF-alpha monoclonal antibodytreatment. Arthritis Rheum 38:S185

11. Pateolog EM,Young S, Stark AC, McCloskey RV,

Feldmann M, Maini RN (1998) Modulation ofangiogenic vascular endothelial growthfactor by tumor necrosis factor α andinterleukin-1 in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 41:1258–1265

12. Baert FJ, D’Haens GR, Peeters M, Hiele MI,

Schaible TF, Shealy D, Geboes K, Rutgeerts PJ

(1999) Tumor necrosis factor alphaantibody (infliximab) therapy profoundlydownregulates the inflammation inCrohn’s ileocolitis. Gastroenterol 116:22–28

13. Moreland LW, Baumgartner SW, Schiff MH,

Tindall EA, Fleischmann RM,Weaver AL,

Ettlinger RE, Cohen S, Koopman WJ, Mohler K,

Widmer MB, Blosch CM (1997) Treatment ofrheumatoid arthritis with a recombinanthuman tumor necrosis factor (p75)-Fcfusion protein. N Engl J Med 337:141–147

14. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Long-Fox A,

Charles P, Bijl H,Woody JN (1994) Repeatedtherapy with monoclonal antibody totumor necrosis factor α (cA2) in patientswith Rheumatoid Arthritis. Lancet

344:1125–1127

15. Maini RV, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS,

Davis D, Macfarlane JD, Antoni C, Leeb B,

Elliott MJ,Woody JN, Schaible TF, Feldmann M

(1998) Therapeutic efficacy of multipleintravenous infusions of anti-TumorNecrosis Factor α monoclonal antibodycombined with low-dose weeklymethotrexate in Rheumatoid Arthritis.Arthritis Rheum 41:1552–1563

16. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD,

Bulpitt KJ, Fleischmann RM, Fox RI, Jackson CG,

Lange M, Bruge DJ (1999) A trial ofetanercept, a recombinant tumor necrosisfactor receptor: Fc fusion protein, inpatients with rheumatoid arthritis receiv-ing methotrexate. N Engl J Med

340:253–259

17. Dinarello CA (1993) Modalities for reducinginterleukin 1 activity in disease.Immunol today 14:260–264

wirksam zu verhindern bzw. zu beeinflus-sen. Gegenwärtige therapeutische Strate-gien richten sich mit monoklonalen Anti-körpern gegen TNF-α, IL-1 und IL-6. Desweiteren wurde das antiviral potente Pro-tein IFN-γbei RA eingesetzt, um durch ei-nen Eingriff in das Zytokinnetzwerk denKrankheitsverlauf zu bessern.

Während die klinischen Effizienzda-ten der gegen TNF-α gerichteten Therapieermutigend sind, sind die Ergebnisse derIL-1 Blockade weniger überzeugend.Monoklonale Antikörper, die gegen IL-6gerichtet sind, könnten in naher Zukunftin Studien eingesetzt werden, wohingegenIFN-γzur Therapie der RA nicht mehreingesetzt wird.

Literatur1. Brennan FM, Chantry D, Jackson A, Maini RN,

Feldmann M (1989) Inhibitory effect ofTNF-α antibodies on synovial cell interleu-kin-1 production in Rheumatoid Arthritis.Lancet 334:244–247

2. Probert L, Keffer J, Corbella P, Cazlaris H,

Patsavoudi E, Stephans S, Kazlaris E, Kioussis D,

Kollias G (1993) Wasting, ischemia, andlymphoid abnormalities in mice expres-sing T cell-targeted human tumor necrosisfactor transgenes. J Immunol

151:1894–1906

3. Williams RO, Feldmann M, Maini RN (1992)

Anti-tumor necrosis factor amelioratesjoint disease in murine collagen-inducedarthritis. Proc Natl Acad Sci USA

89:9784–9788

4. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Long-Fox A,

Charles P, Katsikis P, Brennan FM,Walker J,

Bijl H, Ghrayeb J,Woody J (1993) Treatmentof Rheumatoid Arthritis with chimericmonoclonal antibodies to TNF-α.Arthritis Rheum 36:1681–1690

5. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Kalden JR,

Antoni C, Smolen JS, Leeb B, Breedveldt FC,

Macfarlane JD, Bijl H,Woody JN (1994)

Randomised double-blind comparison ofchimeric monoclonal antibody to tumornecrosis factor α (caA2) versus placebo in

Rheumatoid Arthritis. Lancet 344:1105–1110

6. Rankin EC, Choy EH, Kassimos D, Kingsley GH,

Sopwith AM, Isenberg DA, Panayi GS (1995)

The therapeutic effect of an engineeredhuman anti-tumor-necrosis factor alphaantibody (CDP571) in rheumatoidarthritis. Br J Rheumatol 34:334–342

7. Rankin EC, Choy EH, Ehrenstein MR,

Ravirajan CT, Sopwith M,Vetterlein O,

Panayi GS, Isenberg DA (1995) Serologicaleffects of repeated doses of an engi-neered human anti-TNF-alpha antibody,CDP571, in patients with rheumatoidarthritis (RA). Arthritis Rheum 38:S279

Der Internist 9·99 | 949

18. Lewthwaite J, Blake SM, Hardingham TE,

Warden PJ, Henderson B (1994) The effect ofrecombinant human interleukin 1 recep-tor antagonist on the induction phase ofantigen-induced arthritis in the rabbit.J Rheumatol 21:467–472

19. Schwab JH, Anderle SK, Brown RR, Dalldorf FG,

Thompson RC (1991) Pro- and antiinflam-matory roles of inerleukin-1 in recurrenceof bakterial cell wall-induced arthritis inrats. Infect Immun 59:4436–4442

20. van den Berg WB, Joosten LA, Helsen M,

van de Loo FA (1994) Amelioration ofestablished murine collagen inducedarthritis with anti IL-1 treatment.Clin Exp Immunol 95:237–243

21. Geiger T,Towbin H, Consenti-Vargas A, Zingel O,

Arnold J, Rordorf C, Glatt M,Vosbeck K (1993)

Neutralization of interleukin-1 betaactivity in vivo with a monoclonal anti-body alleviates collagen-induced arthritisin DBA/1 mice and prevents the associatedacute phase response. Clin Exp Rheumatol

11:515–522

22. Bresnihan B, Alvaro-Gracia JM, Cobby M,

Doherty M, Domljan Z, Emery P, Nuki G,

Pavelka K, Rau R, Rozman B,Watt I,Williams B,

Aitchison R, McCabe D, Musikic P (1998)

Treatment of rheumatoid arthritis withrecombinant human interleukin-1receptor antagonist. Arthritis Rheum

41:2196–2204

23. Drevlow B, Lovis R, Haag MA, Sinacore J,

Jacobs C, Blosch C, Beck C, Landay A,

Moreland L, Pope RM (1994) Phase I study ofrecombinant human Interleukin-1receptor (RHU IL-1R) administeredsubcutaneously in patients with activeRheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum

37:S339

24. Drevlow BE, Lovis R, Haag MA, Sinacore JM,

Jacobs C, Blosche C, Landay A, Moreland LW,

Pope RM (1996) Recombinant humaninterleukin-1 receptor type I in thetreatment of patients with activerheumatoid arthritis. Arthrits Rheum

39:257–265

25. Kuiper S, Joosten LA, Bendele AM, Edwards CK,

Arntz OJ, Helsen MM, van de Loo FA,

van den Berg WB (1998) Different role oftumour necrosis factor alpha and inter-leukin 1 in murine streptotoccal cell wallarthritis. Cytokine 10:690–702

26. Wendling D, Radacot E,Wijdenes J (1993)

Treatment of severe Rheumatoid Arthritisby anti-interleukin 6 monoclonalantibody. J Rheumatol 20:259–262

27. Cannon GW, Emkey RD, Denes A, Cohen SA,

Saway PA,Wolfe F, Jeffer AM,Weaver AL,

Manaster BJ, McCarthy KA (1993) Prospective5-year follow-up of recombinantIFN-gamma in rheumatoid arthritis.J Rheumatol 20:2867–2873

28. Hofschneider PH,Winter U, Lemmel E-M (1992)

Double-blind controlled phase IIImulticenter clinical trial with interferongamma in rheumatoid arthritis.Rheumatol Int 12:175–185

29. Charles PJ, Elliott MJ, Feldmann M,

Maini RN (1995) Development of anti dsDNAantibodies in patients with rheumatoidarthritis treated with a chimericmonoclonal antibody to TNF alpha.EULAR journal 24:B114

30. Rankin EC, Choy EH, Sopwith M,Vetterlein O,

Panayi GS, Isenberg DA (1995) Repeateddoses of 10 mg/kg of an engineeredhuman anti-TNF-alpha antibody, CDP571,in RA patients are safe and effective.Arthritis Rheum 38:185

| Der Internist 9·99950

A. Laufs, W. UhlenbruckHandbuch des Arztrechts

2. Aufl.; München: C.H. Beck, 1999. 1431 S.,(ISBN 3-406-43105-4), Leinen, DM 268,–

Die Zahl der zu beachtenden Rechtsvorschriften

und die Komplexität der Rechtsprobleme in der

Medizin haben in den vergangenen Jahren deut-

lich zugenommen. Die Zersplitterung der Rechts-

gebiete steht der ärztlichen Spezialisierung in

nichts nach. Um so lobenswerter ist es, daß sich

ein Autorenteam die Mühe gemacht hat, alle

rechtlichen Aspekte des Buches in einem Buch zu-

sammenzutragen. Im „Handbuch des Arztrechts“

haben sieben der bekanntesten Spezialisten des

Arztrechts alles Wissenswerte über Zivilrecht, öf-

fentliches Recht,Vertragsarztrecht, Krankenhaus-

recht und Strafrecht zusammengetragen.

Das Werk ist äußerst umfangreich (über

1400 Seiten) und nicht billig (268 DM). Unstreitig

dürfte dieses Werk jedoch den „Goldstandard“ der

arztrechtlichen Literatur darstellen. Dabei ist es

zur Lektüre ebenso wie als Nachschlagewerk zu

gebrauchen und überdies gut verständlich ge-

schrieben: Das Handbuch des Arztrechts erfüllt

damit alle erdenkbaren Erwartungen.

Ch. Dierks (Berlin)

F. W. TischendorfDer diagnostische Blick – Atlas und Text-buch der Differentialdiagnostik

6., neubearb. u. stark erw. Aufl.; Stuttgart,New York: Schattauer, 1998. 512 S., 1000 Abb.,davon 985 mehrfarb., (ISBN 3-7945-1810-1),geb., DM 159,–

Im Zeitalter der apparativen, nicht nur bildgeben-

den Diagnostik gehört der „klinische Blick“ als Mi-

schung aus Mustererkennung und Intuition auf

dem Boden langer Erfahrung eher zu den verblas-

senden Mythen.

Nicht nur die Tatsache, daß das Werk in 6.

Auflage vorliegt, sondern auch seine fast 1000,

meist farbigen Abbildungen, belegen immerhin

den möglichen Umfang optisch wahrnehmbarer

Symptome aus den Gebieten vor allem der inne-

ren Medizin, Dermatologie und Neurologie.

Der begleitende, gut gegliederte und präzi-

se Text bietet die für die differentialdiagnostische

Interpretation des optisch Wahrgenommenen un-

erläßliche Ergänzung. Durch die Kombination bei-

der eignet sich das sehr gut ausgestattete Buch

nicht nur zum Nachschlagen für die ärztliche Pra-

xis, sondern auch für die studentische Ausbildung

in wichtigen Grundlagen der klinischen Medizin.

E. Buchborn (München)

Buchbesprechungen