Zytostatika Pharmakotherapie von · PDF filehemmt DHF-Reduktion und dadurch TMP- und Purinsynthese Methotrexat Hydroxyharnstoff hemmt RN-Reduktase 5-Fluorouracil hemmt

Zytostatika Pharmakotherapie von Tumoren
Sommersemester 2008
z.B. Trastuzumab, Cetuximab

Ziele der Chemotherapie
1. Kurative Therapie: Heilung ist mglich (z.B. maligne Lymphome, Hoden-Ca)
2. Palliative Therapie: Verbesserung der Lebensqualitt, ohne Heilung
3. Neoadjuvante Therapie: ProperativeChemotherapie (Tumorgre, keine Metastasierungvor dem kurativen Eingriff)
4. Adjuvante Therapie: Verhinderung von Rezidiven und Metastasen
Probleme bei der Bekmpfung von Tumoren
Unterscheidung von schdlichem Tumorgewebe und gesundem Gewebe
Unterschiedlicher Effekt aufschnell und langsam proliferierende Zellen
Selektive Wirkung auf Zellen, die sich imZellzyklus befinden

Tumorverdopplungszeiten
Schnell wachsende Tumoren sind gegenber einer Chemotherapie besonders sensitiv
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Chemotherapeutika: Beziehung zum Zellzyklus
Phasen-unspezifisch (zyklusspezifisch) Substanz unterbricht Zellteilung in jeder Phase abhngig von Hhe der Dosierung
Phasen-spezifisch Substanz unterbricht Zellteilung in spezifischer
Phase am effektivsten wenn viele Zellen in Teilung
Mitose G1
S-PhaseG2
Vinca-AlkaloideTaxane
Bleomycin
Alkylantien u.a.DNA-schdigendeSubstanzen
PyrimidinanalogePurinanalogeTopoisomerase-
hemmstoffeHydroxyharnstoff
G0
Zellteilungsphasen-spezifischer Angriff einiger Zytostatika: bevorzugt in der S- und M-Phase

Polychemotherapie
Kombinationsbehandlung (z.B. CMF-Schema) von Tumoren mit verschiedenen Zytostatika mit unterschiedlichem Wirkungsmechanismus:
unterschiedlichen Nebenwirkungen (Dosislimitierung einzelner Substanzen durch spez. NW)
Elimination resistenter Tumorzellen
Fractional kill Hypothese
Einzeldosis ttet konstante Fraktion der Tumor-Zellen
Wiederholung in definierten Intervallen ntig
Zytostatika-Nebenwirkungen (unspezifisch)
alleZytostatika
Tumor-Zerfall
Knochenmark
Epithel
ZNSImmunsystemOrganschdenGonadenNeoplasien
AnmieLeukopenieHmostasestrungenMucositis (GIT)Haarausfallbelkeit, ErbrechenInfekteLeber, Niere, HerzSterilitt
Hyperurikmie(durch Hypoxanthin-Anhufung:Harnsure ; (Na-Urat: Gichtanflle)
HyperkalimieHyperphosphatmie

supportive Therapie Hydrierung
Allopurinol (Isomer des Hypoxanthins, Xanthinoxidase-Hemmung): Serumharnsure
AntiemetikaAnalgetikaInfektprophylaxePsychopharmaka
Immuntherapie(HmatopoetischeWachstumsfaktoren)
G-CSF granulocyte colony-stimulatingfactor (Filgrastim): erhhte Neutrophilenfreisetzung
Begleit-Therapie
Purin-Synthese
Pyrimidin-Synthese
Ribonukleotide
Desoxyribonukleotide
DNA
RNA
Proteine
Enzyme Mikrotubuli
Pharmakologische Angriffspunkte
Pentostatin
hemmt Adenosin-DA
6-Mercaptopurin6-Thioguaninhemmt PurinsyntheseInterferenz mit Nukleotid-intermedirstoffwechsel
hemmt DHF-Reduktion unddadurch TMP- undPurinsynthese
Methotrexat
DNA-Schdigung(Reparatur)
Topoisomerase-HemmerEtoposid, Teniposid
DNA-Interkalation (+Schd.)(RNA-Synthese)
AnthrazyklineActinomycine
Hydroxyharnstoffhemmt RN-Reduktase
5-Fluorouracil
hemmt TMP-Synthese
CytarabinFlutarabin
hemmt Nukleinsuresynthese
AlkylantienCisplatin
Addukt-Bildung mit DNA
Asparaginase
deaminiert Asparagin undhemmt Proteinsynthese
Vinca-AlkaloidePaclitaxelinterferiert mit Spindelapparat (Mitose)
BleomycinDNA-Fragmentierung

Purin-Synthese
Pyrimidin-Synthese
Ribonukleotide
DNA
RNA
Proteine
Enzyme Mikrotubuli
Pentostatin
hemmt Adenosin-DA
6-Mercaptopurin6-Thioguaninhemmt PurinsyntheseInterferenz mit Nukleotid-intermedirstoffwechsel
Methotrexat
5-Fluorouracil
hemmt TMP-Synthese
CytarabinFlutarabinhemmt Nukleotidsynthese
AlkylantienCisplatin
Asparaginase
DNA-reaktive Substanzen (Alkylantien)
N-Lost-Derivate (Chlorethamin Derivate)
Cyclophosphamid, (Endoxan )
Ifosfamid (Holoxan )
Trofosfamid (Ixoten )
Melphalan (Alkeran )
Chlorambucil (Leukeran )
Nitrosoharnstoffverbindungen
Carmustin (Carmubris )
Lomustin (Cecemu )
Estramustin (Estracyt )
Nimustin (ACNU )
Vorlufer:Schwefel-LostSenfgas(Gelbkreuz)
Haut, Augen, auch: blutbildendes und lymphat. System)

Aktivierung von N-Lost (I) und DNA-Alkylierung (II)
Guanin
Guanin
Interstrang-Quervernetzung
Chlorid-Abspaltung
elektrophiler Angriff:
N7 Guanin
N1, N3 Adenin,
Amino-, Hydroxyl-gruppen von Proteinen
WirkformWirkform
BlasenschdigungBlasenschdigung
Cyclophosphamid
Leber
Tumor
Metabolische Aktivierung von Cyclophosphamid
seit 1958, auch heute wichtig fr die Therapie!
hmorrhagische Zystitis

Cyclophosphamid (Endoxan, Cyclostin)
Kinetik: p.o. Gabe (BV > 70%), hohe Dosen: i.v.hepat. Aktivierung (Hydroxlierung)
Indikationen: Mamma-, Bronchial-, Ovarial-Ca,maligne Lymphome(CMF-Schema)rheumatoide Arthritis (immunsuppressiv)
UAW: Myelosuppression (dosislimitierend)belkeit, Erbrechen, HaarausfallUrotoxizitt (Acrolein)(Hmorrhagische Cystitis)
KardiotoxizittLungenfibrose
Prvention mit Mesnahydrophile Thiolverbindung
2-Mercaptoethansulfonat-Na
Lomustin
Nitrosoharnstoffverbindungen: Lomustin (Cecenu)
Spontaner Zerfall: t1/2: min
Hohe Lipohilie:
Ind: Hirntumore (im ZNS 30-40% der Plasmakonz.)
NW: verzgerte Knochenmarksdepression (3-4 Wochen)
Hepatotoxizitt
O-6 Guanin,
( N-3 Cytosin)

Andere alkylierende Substanzen: Trabectedin (Yondelis) Oct. 2007beim Weichteilsarkom Seescheide
(Ecteinascidiaturbinata)
Alkylierung hemmt Transkription zahlreicher Gene
Hemmt DNA-Reparaturmechanismen
Hufige NebenwirkungenTrabectedin (Yondelis)

Cytostatische Platinverbindungen
Aktivierung intrazellulr: Ersatz der Chlorid-Liganden durch Wasser: AquoligandenSchnell: Cisplatin, langsamer:Carboplatin)
Therapieprobleme:Erbrechen,Nephrotoxizitt (Cis)NeurotoxizittKnochenmarksdep. (Carbo)u.a.
Ind: Tumore des Urogenitaltraktes
1965 (Rosenberg): Wirkung von elektr. Feldern auf Bakterien untersucht. Effekt von Pt-Elektroden
Purin-Synthese
Pyrimidin-Synthese
Ribonukleotide
DNA
RNA
Proteine
Enzyme Mikrotubuli
Pentostatin
hemmt Adenosin-DA
6-Mercaptopurin6-Thioguanin
hemmt PurinsyntheseInterferenz mit Nukleotid-intermedirstoffwechsel
Methotrexat
5-Fluorouracil
hemmt TMP-Synthese
CytarabinFludarabinhemmt Nukleotidsynthese
Asparaginase
AlkylantienCisplatinNitrosoharnstoffverb.

Antimetabolite (Beispiele)
Phasenspezifisch! (S)
Folsure-Antagonisten Methotrexat
Pyrimidin-Analoga(C, T)
5-FluorouracilCytarabinGemcitabin
Purin-Analoga(A, G)
MercaptopurinThioguaninPentostatinFludarabin
Methotrexat (Metex, Lantarel)
Methotrexat
C1-Stoffwechsel
+ Poly-glutamat
Methotrexat
Leber 7-OH-Methotrexat(Akkumulation bei Hochdossistherapie)
Niere
oral
i.v.
dTMP
50-80%
dUMP
hydrophil!

Methotrexat
Indikationen:
Kurativ ist Monotherapie bei Chorionkarzinom
Andere Ind.: Osteo-, Mammacarcinom
Nebenwirkungen:
Knochenmarkssuppression, Schleimhautschden,
Nephro- und Hepatotoxizitt
Resistenzmechanismen
betreffen Transporter, Affinitt zu DHFR, Genamplifikation der DHFR
Leukovorin-Rescue (Formyltetrahydrofolsure)
Human ChorionGonadotropinTrophoblasten!
Antimetabolite: Purinanaloga
Feedback-Inhibitoren
Ind.: 6-Mercaptopurin bei Leukmien
NW: Hepatotox. /Knochemarksdep.
Allupurinol (Xanthinoxidase-Hemmer)hemmt 6-Mercaptopurin-Abbau!
Hypoxanthin-Analogon
Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase

Wirkmechanismus von Pentostatin (Nipent)
Ribonucleotid-Reduktase
dATP Feedback-Inhibitor
Antimetabolite: Pyrimidinanaloga
5-FU FdUMP
Thymidilat-synthase
FdUTP DNA-Synthese
5,10-Methylen-THF
DHF
THF
FUTP
Einbau inRNA
Nukleotide dNukleotide
Hydroxyharnstoff
Ribonukleotid-Reduktase
GemcitabinCytosin-Arabinosid
dUMP dTMP
5-Fluorouracil
Ind.: Colorectales carcinom, Mammacarcinom Ww: Folinsure verstrkt Wirkung!Nw.: Knochenmarksdepression, Schleimhautschdigungen, Hand-Fu-Syndrom

Zuckerrest: Arabinose
Antimetabolite: Pyrimidinanaloga

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