Bewährte und neue Therapieoptionen bei

Pankreaskarzinom

Dr. Jürgen SiglochInnere Klinik IKarl-Olga-Krankenhaus

Pankreaskarzinom: StatistikIn Deutschland:• 2-3% aller bösartigen Neubildungen beim Erwachsenen • Ca. 14000 Neuerkrankungen pro Jahr • mittleres Erkrankungsalter: 69 (Männer) bzw. 76 (Frauen) • Histologie: > 95% sind duktale Adenokarzinome• ca. 70 % entstehen im Kopf • zur Zeit dritthäufigste Krebstodesursache • 2030 nach Hochrechnungen zweithäufigste Todesursache aufgrund

zunehmender Inzidenz und verbesserter Prognose anderer Tumorerkrankungen– Schlechte Prognose wegen

• insuffizienten Screeningverfahren• späten Symptomen • früher Metastasierung• geringen Therapiemöglichkeiten

Erworbene Risikofaktoren

• Rauchen• Diabetes mellitus Typ 2• chronische Pankreatitis (äthyltoxisch)• Adipositas• Bewegungsmangel

Genetisch bedingtes Erkrankungsrisiko

• Angehörige von Risiko-Familien oder Personen mit einer bekannten, genetischen Prädisposition – Familien mit mindestens zwei Verwandten ersten Grades mit

Pankreaskarzinom (familiäres Pankreaskarzinom (FPC))– FAMMMPC-Syndrom (familiäres atypisches multiples Muttermal-

und Melanom-Pankreaskarzinom-Syndrom) mit Keimbahnmutationen im CDKN2A Gen (Synonyme: p16ink4a, MTS1)

– Peutz-Jeghers-Syndrom mit Keimbahnmutationen im STK11 Gen– hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom mit

Keimbahnmutationen im BRCA1 oder BRCA2 Gen– familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)– hereditäre Pankreatitis

1 AZ - Allgemeinzustand2 ECOG - Score nach ECOG / WHO / Zubrod zur Klassifikation des Allgemeinzustandes3 R - Klassifikation des Zustands nach chirurgischer Resektion des Primärtumors4 BSC - Best Supportive Care5 lokal fortgeschritten, nicht metastasiert

Therapie-Algorithmus DGHO Leitlinie 2010

Aktuelle Therapiestrategie• Nach Abschluß der Diagnostik Einteilung in metastasierte

und lokal begrenzte Pankreaskarzinome• Lokal begrenzte in

– Primärtumor resektabel,– grenzwertig (borderline) resektabel,– nicht resektabel

NCCN: Radiologische Kriterien zur Resektabilität

• Resektabel: – Kein Tumorkontakt mit Truncus

coeliacus (TC), A. mes. sup. (AMS), A. hep. comm. (AHC), V. mes. sup. (VMS), Pfortader (PA);

– Venös max. Kontakt von <180°der Gefäßcircumferenz ohne veränderte Venenkontur erlaubt

• Grenzwertig resektabel:– Veneninfiltration/-ummauerung/-

thrombosierung, solange Rekontruktion möglich

– Ummauerung von AMS, TC, AHC <180° der Circumferenz ohne Infiltration, solange Rekonstruktion möglich

– Kein Tumorkontakt mit Aorta, 1. jejunalem Ast der AMS/VMS, A. coeliaca

Ansonsten nicht resektabel

T = TumorSMA = A. mesenterica superiorSMV = V. mesenterica superior

Therapie des resektablen Pankreas-Ca(ca. 15-20% der Pat.)

• Chir. Standardverfahren: – Kopf: pyloruserhaltende partielle Pankreatoduodenektomie

(weniger funktionelle Beschwerden als bei klass. Whipple-Op)– Schwanz: subtotale Pankreaslinksresektion– Kopf + Corpus: subtotale Duodenopankreatektomie– Schwanz + Corpus: subtotale Pankreaslinksresektion

• Ziel: kurative R0-Resektion: größtmöglicher Sicherheitsabstand, mind. > 1 mm (R0 wide), Entfernung von ≥ 24 Lk, erweiterte Lymphadenektomie ohne Zusatznutzen

• Stent-Indikation prä-op. bei Ikterus: – Cholangitis, neoadj. Th., Op nicht zeitnah möglich (< 2 Wo.),

Leberfunktionsstörung

• Prognose: med. Überleben ca. 11-23 Monate; 5-Jahres-Überleben ca. 20 %

CONKO 001-Studie: Oettle, H., et al., Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA, 2007. 297(3): p. 267-77

Adjuvante Chemotherapie

Adjuvante Chemotherapie

• Standard: 6 Monate Gemcitabin nach R0/R1-Resektion

• Med. Gesamtüberleben: ca. 24 Monate• 5-Jahres-Überleben: ca. 20% vs. 10 %

(alleinige Op)• DFS signifikant besser, OS (22,1 vs. 20,2

Monate) nicht• 5-FU/Folinsäure gleich wirksam (ESPAC-3-

Studie), wegen besserer Verträglichkeit Gemcitabin vorziehen

Adjuvante Chemotherapie: ESPAC-4-Studie, Phase-III-Studie, ASCO 2016

Adjuvante Chemotherapie: ESPAC-4-Studie, Phase-III-Studie, ASCO 2016

• randomisiert prospektive, multizentrische Phase-III-Studie mit 730 Patienten

• mittlerer Überlebensvorteil von 2,5 Monaten (25,5 Monate vs. 28 Monate; p = 0,03) für Gem+Cap vs. Gem– Signifikanzniveau nur bei R0-resezierten erreicht

• annähernde Verdopplung des 5-Jahresüberlebens von 16% auf 29%• moderate Zunahme der Grad-3/4-Toxizität für Diarrhoe (2% vs.

5%) und Hand-Fuß-Syndrom (0% vs. 7%) im Kombinationsarm• Gemcitabin + Capecitabin wird wahrscheinlich neuer Standard in der

adjuvanten Therapie des Pankreaskarzinoms• Einschränkung: Für eine entgültige Einordnung der Ergebnisse

fehlen Daten zur langfristigen Überlebensrate, zum rezidivfreienÜberleben (unabhängig von weiterführender Therapie) und zur Lebensqualität

Perioperative Chemotherapie: AGITG-GAP-Studie

• Einarmige Phase-II-Studie • nab-Paclitaxel+Gemcitabin perioperativ bei 42 Patienten mit

resektablem, lokal begrenztem Pankreaskarzinom• Rationale:

– Anhebung der RO-Resektionsraten, R0-Resektion mit längstem Gesamtüberleben assoziiert

– Hoher histolog. Regressionsgrad unter neoadj. Chemo mit höherem med. Überleben assoziiert (OS: 30,6 vs. 16,5 Monate, p = 0,008, Alvarez-Gallego R. et al.,JCO 34, 2016)

• Ergebnisse:– bei 30 Patienten (73 %) Pankreaskarzinom operabel– R0-Resektionsrate: 85 % (bei Ansprechen in der Bildgebung RO-Rate

2,45-fach erhöht)

Pilotstudie: mFOLFIRINOX perioperativ bei resektablem Pankreas-Ca

(de Wilton Marsh R et al., JCO 34, 2016)

• 17 von 21 Pat. resektabel (16 Pat. R0, 1 Pat. R1)• 59 % mit histologischem Therapieansprechen• Med. Überleben: 33,4 Monate• Grad 3/4-Toxizitätsrate: 25 % • Chemotherapierate: 95 % präop. vs. 67 %

postop. (ähnliche Ergebnisse in der AGITG-GAP-Studie: 93 % vs. 60 %)

Intensivierte Therapien werden präop. besser toleriert als postop., klarer Vorteil der neoadjuvanten Therapiekonzepte

Aktuelle (Neo-)Adjuvanzstudienbei resektablem Pankreas-Ca

• Ziel: weitere Intensivierung der (neo-)adjuvanten Therapie zur Verbesserung des DFS/OS

• Fragestellungen:- perioperative besser als adjuvante Chemotherapie?- Welches Schema ist zu bevorzugen?• APACT-Studie: adjuvant Gem vs. Gem+nab-Paclitaxel • PRODIGE/UNICANCER-Studie: adjuvant Gem vs. mFOLFIRINOX• SWOG S1505: Random. Phase-II-Studie: perioperativ mFOLFIRINOX vs.

Gemcitabin/nab-Paclitaxel• NEONAX-Studie: Random. Phase-II-Studie (AIO)

• Perioperative vs. adjuvante Systemtherapie mit Gem + nab-Paclitaxel2 Zyklen präop., 4 Zyklen postop. vs. 6 Zyklen postop.

Therapie des lokal fortgeschrittenen Pankreas-Ca

• Radiochemotherapie sinnvoll?• Chauffert B et al., ASCO 2006 (2000-01

FFCD/SFRO-Studie): – Randomisierte Phase-III-Studie

• Bestrahlung/5-FU/Cisplatin, Erhaltungsth. mit Gemcitabin vs. durchgehend Gemcitabin Mono

• Signifikant schlechteres med. Überleben in der Radiochemo-Gruppe: 8,4 vs. 14,3 Monate

Studie wurde vorzeitig gestopptErklärung der Autoren: schlechtes Ergebnis aufgrund

erhöhter Toxizität und schlechter Durchführbarkeit ihres Therapieprotokolls

Retrospektive Analyse aus GERCOR Phase II/III-Studien Einfluß der Radiochemoth. bei lok. fortgeschrittenem Pankreas-Ca nach Krankheitskontrolle unter Chemotherapie (Huguet F et al, JCO 2007)

Chemoprotokolle:FOLFUGEM,GEMOX, GEM

Retrospektive Analyse aus GERCOR Phase II/III-Studien

• Ergebnisse:– Nach 3 Monaten Chemotherapie:

• 29,3 % hatten Metastasen • Nicht-metastasierte Pat. erhielten eine

Fortführung der bisherigen Chemo oder Radiochemotherapie

– PFS: 10,8 Monate (RCT) vs. 7,4 Monate (CT) p=0,005

– OS: 15 Monate (RCT) vs. 11,7 Monate (CT) p=0,0009

• Schlußfolgerung:– Mittels dieser Strategie bessere Auswahl von

Patienten, die von einer Radiochemo-therapie profitieren

• nur Patienten ohne Metastasen nach 3 Monaten Chemotherapie eine Radiochemotherapie erhalten

– Aber: die Ergebnisse stammen nur aus retrospektiven Kohortenstudien

Überprüfung der Ergebnisse ineiner prospektiv randomisierten Studie

Randomisierter Vergleich Radiochemotherapie vs. Chemotherapie beilokal fortgeschrittenem Pankreas-Ca (Chemotherapiearm ± Erlotinib)

Phase-III LAP 07-Studie: Hammel et al., J Clin Oncol 31, 2013

1. Randomisation

2. Randomisation

4 Monate

2 Monate

Erhaltungstherapie mit Erlotinib im Arm 2 und 4 bis Progress

LAP 07-Studie

LAP 07-Studie

Fazit: LAP 07-Studie• Vorteile im Radiochemotherapiearm:

– Bessere lokale Kontrolle (signifikant), pos. Trend im PFS, Chemo-freie Zeit länger (5,2 vs. 3,2 Monate)

höhere Lebensqualität ?? (leider nicht geprüft)

• Besseres Gesamtüberleben bei RCT mit wirksamerer Systemtherapie?? (GEM/nab-Paclitaxel oder FOLFIRINOX)– Derzeit nicht geprüft

• Anhand der derzeitigen Datenlage: Radiochemotherapie und/oder Erlotinib bei lokal fortgeschrittenem Pankreas-Ca nicht empfohlen

Erste multizentrische Studie beim borderline resektablenPDCA

Preoperative mFOLFIRINOX followed by chemoradiation for borderline resectable PDAC: Initial results from Alliance Trial A021101 (N=22)

Katz M et al.,ASCO 2015

Laufende Studien bei LAPC (incl. borderline)

Laufende Studie bei LAPC (excl. borderline)

Einschlußkrit.: histolog. Adeno-Ca Pankreas,inoperabel, keine Fernmetastasen/

Peritonealkarzinose, guter AZ

Neoadjuvante Therapiekonzepte beim LAPC - Zusammenfassung und Wertung -

• präzise und einheitliche Definitionskriterien des lokalisierten PDAC essentiell •derzeit kein Standard für die neoadjuvante Therapie des lokal fortgeschrittenen oder borderline resektablen PDAC etabliert •Systemische Kombinationstherapien (FOLFIRINOX, Gem/nab-Paclitaxel) zeigen vielversprechende Ergebnisse in Pilotstudien (= „Off-label use“) -> Neoadjuvante Therapie von LAPC-Patienten in

Studien (CONKO-007, NEOLAP)

Palliative Therapie: metastasiertes Pankreas-Ca

• Überleben ohne adäquate Therapie: ca. 3-4 Monate

• Überleben mit Chemotherapie (GEM): ca. 6-8 Monate

• Langjähriger Standard: Gemcitabin• Primäre Behandlungsziele:

– Symptomkontrolle– Verlängerung des Überlebens

CBR: 23.8% vs. 4.8% p=0.0022(Clinical benefit response)

Gemcitabin vs. 5-FU:Burris H A, et al.: JCO 15: 2403, 1997

Palliative Therapie: Gemcitabin + Erlotinib

Grad 0 (n=79) 1 (n=108) 2 (n=103)

Med. OS (Monate)

5,29 5,75 10,51

1-Jahres-Überleben (%)

16 11 43

Moore MJ et al, J Clin Oncol 2007; 25: 1906

Korrelation von RASH und Overall Survival

HR (rash) 0.71, p<0.0001

Vergleichbare Wirksamkeit von Gemcitabin + Erlotinib undCapecitabin + Erlotinib GEM + E: mehr LeukopenienCAP + E: mehr Hand-Fuß-Syndrom (Boeck SH et al. ASCO 2010)

Erlotinib absetzen, falls kein Rash innerhalb von 8 Wo. Therapie

Therapie bei Hauttoxizität unter Erlotinib

• Akute akneiforme Phase: antibiotikahaltige Gele z.B. Erydermec ® 2% Gel, Schwarzteekompressen; falls ausgeprägt top. Glukokortikoid (Hydrocortisoncreme 1%), system. Antibiose (z.B. Doxycyclin 1-2 x 100 mg/d)

• Übergangsphase (Pusteln trocknen ein):Erythromycinhaltige Linola Emulsion

• Xerotische Phase (Kusten lösen sich): Bepanthensalbe® (Gesicht); Eucerin 10% Urea Lotio® (Körper)

Palliative Therapie: Nab-Paclitaxel/GEM, MPACT-Studie

von Hoff, NEJM 2013

Toxizität:35% vs 27% Neutropenie

3% vs 1% febrile Neutropenie17% vs 1% Neuropathie17% vs 7% Fatigue

Subgruppenanalysen der MPACTStudie:•Überlegenheit nab-Paclitaxel + Gemcitabin unabhängig von Tumorlast, Primärtumorsitz und Metastasenlokalisation•Dauer des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens unter nab-Paclitaxel+Gemcitabin unabhängig von Stentanlage

Weitere Studien zu nab-P + Gem:Italienische multizentrische retrospek-tive Analyse (Giardano G et al. J Clin Oncol 33, 2015):•Gleiche Wirksamkeit von nab-Paclitaxel + Gemcitabin bei älteren (≥ 70 Jahre) und jüngeren Patienten

A GERCOR randomized phase II study(Hammel P et al., JCO 34, 2016):•nab-Paclitaxel mit Gem oder mit 5-FU/LV nahezu gleich wirksam•nab-P + 5-FU/LV: OS sogar tendenziell besser (9,2 Monate vs. 11,4 Monate) bei mäßig erhöhtem Toxizitätsprofil

Palliative Therapie: FOLFIRINOX

Conroy, NEJM 2011

Metastasierte/lokal fortgeschrittenes Pankreas-Ca: Benefit durch Modifikation des FOLFIRINOX-Schemas(Irinotecan 165 mg/m², kein 5-Fluorouracil-Bolus, Reduktion aller Substanzen um 20–25 %)-> ORR und PFS gleich, OS tendenziell besser, NW (Diarrhoe, Fatique) signifikant besser bei mod. Dosis (Italienische multizentrische retrospektive Analyse: Vaccaro V, J Clin Oncol 33, 2015)

med. Alter: 60 JPS 0: 38 %Bili <1,5 ULN

• 31 Patienten mit lokal fortgeschrittenem und 44 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom in der Erstlinie

• Irinotecan und der 5-FU-Bolus jeweils um 25% reduziert• Alle Pat. erhielten pegyliertes G-CSF• Nebenwirkungen, objektive Ansprechrate (RR), PFS und OS mit der

historischen Kontrolle (Conroy et al. NEJM 2011 [21]) verglichen• Signifikante Abnahme von Neutropenie (p < 0,0001), Erbrechen (p < 0,001)

und Fatigue (p = 0,01)• Med. PFS und OS nicht signifikant verschieden

Modifiziertes FOLFIRINOXProspektive Phase II Studie, Stein et al., JCO 2016 (34)

Zweitlinientherapie

• Definition Tumorprogression– Größenzunahme Primärtumor oder

Metastase(n)– Anstieg Tumormarker (CA19-9) ohne sonstige

Erklärung– Kein Tumormarkerabfall nach 2 Chemo-Zyklen– Durch Karzinom verursachter Gewichtsverlust

Zweitlinientherapie: OFF (Oxaliplatin, 5-FU/Folinsäure): Standard nach Therapieversagen unter Gemcitabin (± Erlotinib oder nab-PAC)

• CONKO-003-Studie:Best supportive care (BSC) vs. oxaliplatin, 5-FU, Leukovorin(OFF) for second-line advanced pancreatic cancer– 46 Patienten randomisiert– Mittleres „second-line“ Überleben:

4.82 versus 2.30 Monate– Mittleres Gesamtüberleben

Sequenz GEM-OFF vs. GEM-BSC:9.09 vs. 7.90 Monate

U. Pelzer et al. Eur. J. Cancer 2011; 47: 1676-81

Nach CONKO-003-Studiengruppe:XELOX äquivalent zu OFF

Zweitlinientherapie: Nanopartikel-gebundenes liposomales Irinotecan (Napoli-1-Studie)

• Dreiarmige randomisierte Phase-III-Studie:– liposomales Irinotecan (MM-398) vs. 5-FU/LV

vs. MM-398 + 5-FU/LV als Zweit- oder Drittlinien-therapie bei metastasiertem Pankreas-CA nach Vortherapie mit Gemcitabin

• MM-398 + 5-FU/LV vs. 5-FU/LV:– Gesamtüberleben signifikant verlängert:

6,1 Monate vs. 4,2 Monate; HR: 0,57; p = 0,0009)

– Nebenwirkungen: > Grad 3 (Komb.):• Fatigue (14 %), • Diarrhoe (13 %),• Übelkeit (8 %)• Erbrechen (11 %) • Neutropenien (20 %)

– Dosisreduktion bei 33 % und Therapieverschiebungbei 62 % der Pat. mit Kombinationschemotherapie

• MM-398 vs. 5- FU/LV:– keinen Vorteil hinsichtlich Gesamtüberleben:

4,9 Monate vs. 4,2 Monate; p = 0,55

MM-398 + 5-FU/LV ist eine wirksame Therapieoption in der Zweit- und Dritttherapie des fortgeschrittenen Pankreas-CA

Nur Patienten des 5-FU/LV-Armes, die nach der Erweiterung eingeschlossen wurden (n = 119), wurden als Kontrollkollektiv für den Kombinationsarm herangezogen

Zweitlinientherapie:Studienergebnisse

• GEM + nab-PAC nach FOLFIRINOX-Versagen(Franz. prosp. Studie: Portal A et al, ASCO 2015)– n=57: OS: 8,8 Monate, PFS: 5,1 Monate, Krankheitskontrolle: 58 %,

ORR: 17, 5 %

• GEM + nab-PAC nach Gemcitabin oder 5-FU in der Zweit- oder Drittlinie:(Ital. retrospektive Analyse: Palacio S et al., J Clin Oncol 33, 2015); Vortherapie mit Gemcitabin ohne Einfluß auf OS oder PFS– n=59: med. Überleben: 6,5 Monate; PFS 4,6 Monate

• 5-FU-haltigen Zweitlinientherapie nach GEM + nab-PAC(Retrospektive Analyse: Giordano G et al., J Clin Oncol 34, 2016)– Bei 55% von 240 Patienten möglich– Therapiefähige Pat.:

• signifikant besseres OS (13,5 Monate vs. 6,8 Monate; p < 0,0001).• kein signifikanter Vorteil bezüglich OS für eine spezifische Zweitlinientherapie

– FOLFOX/XELOX: 12,9 Monate– FOLFIRI: 13,2 Monate– FOLFIRINOX: 13,8 Monate– andere: 12,3 Monate

Palliative Therapie: metastasiertes/Lokal fortgeschrittenes Pankreas-Ca

Therapiealgorithmus

• Therapiestrategie abhängig von Alter, AZ, Komorbidität, Bili und Patientenwunsch

PS 0 (1), <75J., Bili <1,5xON PS 0-2, >75J., Bili <1,5xON PS 0-2, Bili auch >1,5xON PS ≥3

FOLFIRINOX GEM + nab-PAC

GEM-Mono (Met. Stad.: ± Erlotinib,falls Rash innerhalb 8 Wo.)

GEM + nab-PAC OFF/XELOX o.Nal-IRI + 5-FU/LV

OFF/XELOX o. Nal-Iri + 5-FU/LVo. GEM + nab-PAC, wenn sinnvoll

ggf. Drittlinientherapie (PS <3) oder aktive symptomorientierte Therapie: Nutritive Substitution, Schmerztherapie, ggf. Coeliacusblockade, Drainage (Stent, PTC), Anämiebehandlung, Psychoonkologie, u.a.

1st line

2nd line

Lebenserwartung nach Diagnose Pankreas-CAabhängig von der Therapie

• 5 Jahres Gesamtüberleben– alle Patienten: 0.4%– nach Resektion und adj. Chemotherapie: 26%

• Medianes Überleben– ‚best supportive care‘: 4-5 Monate– Chemotherapie mit Gemcitabine: 6 Monate– Chemotherapie mit Gemcitabine plus Capecitabine: 7 Monate– Chemotherapie mit Nab-Paclitaxel plus Gemcitbaine: 8.5 Monate– Chemotherapie mit Gemcitabine plus Erlotinib (falls rash): 10 Monate– Chemotherapie mit FOLFIRINOX: 11 Monate– Resektion ohne adjuvante Chemotherapie: 16 Monate– Resektion mit adj. Chemotherapie (Gemcitabine oder 5 Fluoruracil): 23

Monate

Personalisierte Tumortherapie:Rolle der hENT1 (human Equilibrative

Nucleoside Transporter-1)-Expression für die Therapie mit Gemcitabin

Prädiktiver Biomarker??

hENT1-vermittelte intrazelluläre Aufnahme von Gemcitabin als Resistenzmechanismus für Gemcitabin-TherapieIn mehreren Studien:

– niedrige zelluläre Expression von hENT1 = negativer prädiktiver Marker für das Überleben unter Gemcitabin

Gesamtüberleben unter adjuvanter Gemcitabin-Therapie in Abhhängigkeit von hENT1-Expression: kanadische Kohortenstudie, retrospektive Analyse

• 57 Patienten mit adjuvanter Gemcitabin-Therapie bei kurativ operiertem Pankreaskarzinom• Untersuchung auf hENT1-Expression mittels TMA (Tissue Microarray)• signifikant längeres medianes Überleben in der hENT1-High-Gruppe im Vergleich zur hENT1-Low-Gruppe

• mediane Überlebenszeit nicht erreicht vs. 20,9 Monate; pLogRank= 0,04

hENT1 Prädiktor für Gemcitabin-Ansprechen?Im palliativen Setting ähnliche Ergebnisse

möglicher molekularer Marker für die Therapieauswahl?Analyse der CONKO 001-Pat.: kein signifikanter Unterschied zwischen hENT1-Low- und hENT1-High-Gruppe

Renouf et al., JCO 33, 2015

Prospektive Studien erforderlich

Personalisierte Tumortherapie:BRCA1- oder BRCA2-Keimbahnmutation

• Mutationen in den DNA-Reparaturgenen BRCA1/2 sind relevant für die Karzinogenese und Therapie des Pankreas-Ca

• Bei ca. 3 % aller Pankreaskarzinome sind vererbte Prädispositionen ursächlich, eine relevante Rolle spielen die Keimbahnmutationen im BRCA1-und BRCA2-Gen

• Retrospektive Analyse von Pankreas-Ca-Pat. mit BRCA1/2-Mutation (Golan et al., JCO 33, 2015) – 20 Pat. mit kurativ operiertem Pankreas-Ca und BRCA1/2-Genmutation wurden

mit 40 Pat. mit nicht hereditärem PACA verglichen (1:2 Fallkontrollstudie)– Kein Unterschied bzgl. OS und DFS

• Klinisch relevant ist aber die gehäuft mit BRCA-Genmutationen assoziierte genetische Instabilität

Therapien mit Platinderivaten oder mit dem PARP-Inhibitor Rucaparib zeigen eine höhere Wirksamkeit

Experimentelle Therapieansätze:Modifikation des Tumorstromas mit PEGylierter

rekombinanter humaner Hyaluronidase (PEGPH20)

Grundüberlegung:• Hoher Hyaluronsäureanteil im Tumorstroma verschlechtert beim Pankreas-Ca die Permeabiltät für Zytostatika

ungünstiger klinischer Verlauf

• Pegylierte rekombinante humane Hyaluronidase (PEGPH20) soll Permeabilität und somit Zytostatikawirkung verbessern

Experimentelle Therapieansätze:Modifikation des Tumorstromas mit PEGylierter

rekombinanter humaner Hyaluronidase (PEGPH20)

• randomisierte Phase-II-Studie des Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle(Hingorani SR et al., JCO 34, 2016):

• Nicht vorbehandelte metastasierte Pat. erhielten nab-Paclitaxel + Gemcitabin mit oder ohne PEGPH20

• Hyaluronstatus wurde in den Tumorgeweben retrospektiv untersucht

Ergebnisse:Ansprechraten Hohe Hyaluronankonz.

im TumorNiedrige Hyaluronan-

konz. im Tumor

Nab-P + Gem (61 Pat.)

24% 37%

Nab-P + Gem + PEGPH20 (74 Pat.)

52% 38%

Alle Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom und einerhohen Hyaluronan-(Hyaluronsäure-)konzentration im Tumorstroma

• Verbessertes PFS und ORR sowie Trend zu einem besseren medianen Überlebenunter PEGPH20 bei hoher Hyaluronankonzentration im Tumorstroma (s. Abb.)

• Gute Verträglichkeit der pegylierten rekombinanten Hyaluronidase,Reduktion thrombembolischer Ereignisse unter niedermolekularem Heparin

• Globale Phase-III-Studie zu PEGPH20 bei der Therapie des metastasiertennicht vorbehandelten Pankreaskarzinoms geplant

Experimentelle Therapieansätze:Tumorstammzellinhibition durch Hemmung des STAT3-Signalwegs

• Resistenz einer Krebserkrankung gegen Chemotherapeutika wegen Tumorstammzellen• BBI608, die erstbeschriebene Substanz aus der Gruppe der Stammzellinhibitoren

– wirkt über eine Hemmung des STAT3-Signalwegs– antitumorale Wirkung in Kombination mit Paclitaxel

• Phase-Ib/II-Studie (Bekaii-Saab et al., JCO 34, 2016)– 41 Patienten mit Pankreaskarzinom– durchschnittlich zwei Vortherapien wie FOLFIRINOX (71%), Gemcitabin+nab-Paclitaxel

(44%), Irinotecan (73%) oder Gemcitabin (90%) – Therapie: BBI608 (240 mg 2 x tgl.) + nab-Paclitaxel– Nebenwirkungen Grad 3

• Diarrhoe (n = 2; 4,9%), • abdominelle Schmerzen (n = 2; 4,9%) • Übelkeit (n = 1; 2,5%)

– Ansprechrate (PR und CR): 7% – Disease-Control-Rate (SD, PR und CR): 52%– PFS: 10 Wochen– Med. OS: 30 Wochen

Stammzellinhibitoren zeigen beachtliches Ansprechen bei intensiv vorbehandelten Patienten mit guter Verträglichkeit, Phase-III-Studien geplant

Experimentelle Therapieansätze:Immuntherapie

•Grundproblematik: Beeinträchtigung der T-zelluläre Immunantwort bei Tumor-

erkrankungen durch: Immunoediting (Mutationen mit deutlich niedrigerer Immunogenität) Wirt(T-Zell)/Tumor-Immunsuppression mit Entwicklung einer peripheren

ImmuntoleranzImmuncheckpoint-Inhibitoren (CTLA-4- oder PD-1/-L1-mono-klonale Antikörper) sollen periphere Immuntoleranz aufheben

– Immuncheckpointinhibitoren nur bei ausreichender T-Zellinfiltration des Tumorstromas wirksam

– Hohe T-Zell-Infiltration bei Mismatch-Reparatur (MMR)-defizienten Tumoren

• Grund: viele Mutationen erzeugen viele Neoantigene, die wiederum die T-Zell-vermittelte Immunabwehr stimulieren

MMR-Defizienz wichtiger Biomarker für Ansprechen auf eine Antikörper-vermittelte Blockade des PD-1

– Inzidenz der MMR-Defizienz variiert bei GI-Tumoren zwischen 2% und 20% und ist beim Pankreas-Ca auch eher gering

Experimentelle Therapieansätze:Immuntherapie

Fazit:Beim Pankreas-Ca in der Regel geringe Wirkung einer alleinigen PD-1-Inhibition bei zumeist wenig erkennbaren Tumor-Neoepitopen und somit geringer Stroma-infiltration mit T-Zellen

Zusätzliche Vakzinierung gegen Tumorepitope erforderlich

Experimentelle Therapieansätze:Immuntherapie

Tierexperimentelle Untersuchung (Winograd et al., Cancer Immunol Res 3, 2016):

– Chemotherapie, z.B. Gemcitabin ± nab-Paclitaxel, und nachfolgende Gabe agonistischer monoklonaler anti-CD-40-Antikörper

gesteigerte Aktivierung dendritischer Zellen durchFreisetzung von Tumorantigenen und Anti-CD-40-AK führt zu einer Tumorinfiltration durch T-Lymphozyten gegen tumorspezifische Neoepitope im Sinne einer Vakzinierung

– Es zeigte sich eine Verbesserung des medianen OS unter anti-PD-1-AK um 30%, bei Hinzunahme eines anti-CTLA-4-AK um 60%

Chemotherapie in Kombination mit einem anti-CD-40-Antikörper führt im Tumor-Neoepitop-armen Pankreaskarzinom tierexperimentell zu einer hochsignifikantenSensibilisierung gegen Immuncheckpoint-inhibitorenIn weiteren Phase-I/-II-Studien wird das Therapieprinzip am Menschen geprüft

Aktivierung antigenpräsentierender dendritischer Zellen (APZ) durch agonistische monoklonale anti-CD-40-Antikörper zurGenerierung von T-Zellen gegen tumorspezifische Neoepitope

Experimentelle Therapieansätze:Immunoprävention

• Zielpersonen: hohes Rezidivrisiko nach kurativ intendierter Resektion eines Pankreaskarzinoms und Individuen mit hohem Risiko für die Neumanifestation dieser Erkrankung wegen genetischer Disposition (BRCA1/2mt)

• Therapieprinzip: Immunisierung gegen hTERT (humane Telomerasereverse Transkriptase) mittels Vakzinierung – hTERT = immunogenes Protein, in nahezu allen humanen Tumoren

exprimiert, wichtige Rolle in der Onkogenese• Anwendung: 4-malige Applikation i.m. in monatlichem Intervall im

Rahmen einer Phase-I-Studie• Ziel: Einsatz zur Immunoprävention u.a. des Pankreas-Ca bei Hochrisiko-

Genträgern (z.B. BRCA1/2-mt), Generell sinnvoll bei Tumorentitäten ohne vernünftige Surveillance

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit