1
9. Hormone
9B: Spezielle Endokrinologie8. Aufgaben und Funktion von Vertebraten-Hormon-Drüsen, Gewebshormone
9.8.1. Das Zwischenhirn als
Drüse
9B: Spezielle Endokrinologie
8.1. Das Zwischenhirn als Drüse8.2. Schilddrüsenhormone8.3. Endokriner Pankreas
Das Zwischenhirn, die Schilddrüse und der Pankreas
9.8.1. Das Zwischenhirn als Drüse
• perzipiert Außenreize
• reguliert durch nervöse Stimuli
• sezerniert eigene Hormone
• dient anderen Hormonen als Wirkort
• Annahme: Lokalisation der Sollwerte
Nervensystem und Gehirn höherer Organismen
9.8.1. Das Zwischenhirn als Drüse
Zwischenhirn =
9.8.1. Das Zwischenhirn als Drüse
H... Hypophyse
E... Epiphyse
G... Großhirn
C... Kleinhirn
Mh... Mittelhirn
P... Brücke
Me... Verl. Rückenmark
Cc... Balken
Th... Thalamus des Zwischenhirns
Hy... Hypothalamus des Zwischenhirns
Ch... Chiasma opticum
2
WiederholungHierarchische Organisation
ReleasingHormone, RH
Hypothalamus
Thyreoliberin(TRH) = TSH-
releasingHormone
Hypophyse
GlandotropesHormon, TH
Thyreotropin = TSH = Thyreoidea-stimulierendes
Hormon
Schilddrüse
(Endhormon EH)
T3/T4
9.8.1. Das Zwischenhirn als Drüse
1. Hypothalamus: Hypophysiotrope Hormone
(Liberine, Statine)
2. Hypophyse: Hypophysäre Hormone
• Adenohypohyse
• Neurohypophyse
(Vasopressin, Oxytocin)
(Glandotrope Hormone)
9.8.1.1. Das Zwischenhirn als Drüse: Hypophysiotrope
Hormone• Ursprung: kleinzellige (=parvozelluläre)
Kerngebiete an der Basis des Hypothalamus
• Neurohämalbereich: Kapillarsystem zwischen Media eminentia und Adenohypohyse
• sekundärer Plexus• Wirkort: Zellen der Adenohypophyse
PfortadersystemVorderlappen
Zwischenlappen
Adenohypophyse
Trichterlappen
Media eminentia
9.8.1.1. Das Zwischenhirn als Drüse: Hypophysiotrope
Hormone
• Hypothalamisch-hypophyseales Gefäßsystem
Hormone:– Liberine oder Statine– meist kleine Peptide die über Second
messenger wirken.
9.8.1.1. Das Zwischenhirn als Drüse: Hypophysiotrope
Hormone
CRH, ACTH-RH, Corticoliberin = Corticotropinfreisetzendes Hormon
TRH, TSH-RH, Thyreoliberin = Thyreotropinfreisetzendes Hormon
SRH, STH-RH, Somatoliberin = Somatotropin-freisetzendes Hormon = growth hormone-releasing hormone, GH-RH
9.8.1.1. Das Zwischenhirn als Drüse: Hypophysiotrope
Hormone
3
SIH, Somatostatin = Freisetzung von Somatotropin hemmendes Hormon, Somatotropin-release inhibiting hormone, STH-IH
LRH, Luliberin = Lutropin freisetzendes Hormon, Lutropin-releasing hormone, LH-RH
FRH, Folliberin = Follitropin freisetzendes Hormon, Follitropin-releasing hormone, FSH-RH
9.8.1.1. Das Zwischenhirn als Drüse: Hypophysiotrope
Hormone
PRH, Prolactoliberin = Prolactin freisetzendes Hormon, Prolactin-releasing hormone
PIH, LTH-IH, Prolactostatin = Freisetzung von Prolactin hemmendes Hormon, Prolactin-release-inhibiting hormone
MRH, Melanoliberin = Melanotropinfreisetzendes Hormon, Melanotropin-releasing hormone, Melanozytenstimulierendes Hormon-releasing hormoneMSH-RH
9.8.1.1. Das Zwischenhirn als Drüse: Hypophysiotrope
Hormone
MIH, Melanostatin = Freisetzung von Melanotropin hemmendes Hormon, Melanotropin-release-inhibiting hormone, MSH-IH
9.8.1.1. Das Zwischenhirn als Drüse: Hypophysiotrope
Hormone
Großhirn
Hypophyse
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
Vesalius (1515-1564):
Begründer der neuzeitliche Anatomie:produziert „Gehirnschleim der durch die Nase abfließt.“
Master Gland (bei Entfernung rascher Tod, Ausfallserscheinungen auf vielen Gebieten)
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die HypophyseEntstehung der Hypophyse:
Mundhöhlendach
RathkescheTasche
III. Ventrikel
InfundibulumHypophysenstiel
4
Hypophysenhöhle
Trichterlappen
III. Ventrikel
Eminentia mediana
VorderlappenZwischenlappen
Neurohypophyse
Adeno-hypophyse
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die HypophyseEntstehung der Hypophyse:
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
NH... Neurohypophyse(als
Neurohaemalorgan)
Pfortadersystem
Trichterlappen
III. Ventrikel
NH
Vorderlappen
Zwischenlappen
Adenohypophyse
Tractusopticus
Nucleuspraeopticus
Nucleussupraopticus
Nucleusparaventricularis
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
1. Magnozelluläres NeurosekretsystemHypothalamisch-NeurohypophysäresNeurosekretsystem
– Nucleus supraopticus
– Nucleus paraventricularis
– Neurohypophyse als Neurohämalorgan
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
2. Parvozelluläres NeurosekretsystemHypothalamisch-AdenohypophysäresNeurosekretsystem
– Nucleus arcuatus
– Nucleus periventricularis
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
3. Epiphysäres Neurosekretsystem
– Hormonquelle: Zellen der Epiphysis cerebri
– kein klar abtrennbares Neurohämalorgan
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
Vorderlappen (Pars distalis)
ACTH, Corticotropin = AdrenocorticotropesHormon, glandotrop
TSH, Thyreotropin = Thyreoidea stimulierendes Hormon, glandotrop
STH, Somatotropin = Wachstumshormon = growth hormone, GH
LPH, Lipotropin = Lipotropes Hormon
(auch Vorstufe zu ß-Endorphin)
Hormone der Adenohypophyse I
5
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
FSH, Follitropin = Follikel stimulierendes Hormon, glandotrop, gonadotrop
LH, Lutropin = Luteinisierendes Hormon, interstitiell cell stimulating hormone, ICSH, glandotrop, gonadotrop
LTH, Lactotropin / Prolactin = LuteotropesHormon / Lactotropes Hormon, glandotrop, gonadotrop
Hormone der Adenohypophyse II
Vorderlappen (Pars distalis)
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
Hormone der Adenohypophyse III
Zwischenlappen (Pars intermedia)
MSH, Melanotropin / Intermedin = Melanozytenstimulierendes Hormon, glandotrop
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
• Ursprung: Nucleus supraopticus und Nucleusparaventricularis
• Intraaxonaler Transport durch Zwischenhirn (Tractatus hypothalamo-neurohypophyseus) zu
• Kapillarnetz in der Neurohypophyse• ins venöse Blut, an Neurophysine
(=Transportproteine) gekoppelt.
Hormone der Neurohypophyse
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
NH... Neurohypophyse
Pfortadersystem
Trichterlappen
III. Ventrikel
NH
Vorderlappen
Zwischenlappen
Adenohypophyse
Tractusopticus
Nucleuspraeopticus
Nucleussupraopticus
Nucleusparaventricularis
1895 Oliver & Schäfer:blutdrucksteigernde Wirkung von Extrakten
des Nebennierenmarks.
- Auch Hypophysenextrakt hat blutdrucksteigernde Wirkung.
1898 Howell:Substanz ist in Neurohypophyse lokalisiert
(=Nervengewebe)
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
Hormone der Neurohypophyse
1928 Kamm:Vasopressin (Adiuretin) und Oxytocin isoliert.
1954 Du Vigneaud:Strukturaufklärung und Synthese.
Nonapeptide (9 Aminosäuren)
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
Hormone der Neurohypophyse
6
• Vasopressin, AVP (Adiuretin, ADH):– höhere Konzentrationen: Kontraktion der
Gefäßmuskulatur
– niedrigere Konzentrationen: H2O Rückresorption in der Niere
• beides wirkt blutdrucksteigernd
• Zusammenspiel mit Atriopeptin (Atriales-Natriurese-Peptid, 120 Aminosäuren) ANP
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
Hormone der Neurohypophyse
Nierentubuli Angiotensine(Freisetzung aus
Angiotensinogen aus der Leber)
ReninEnzym, bei Na-Mangel, aus Juxtaglomerulären Zellen
NNR
Nervus vagus
Gehirn
HypothalamusN. supraopticus
N. paraventricularis
Neuro-hypophyse
Vasopressin
Herz
Dehnungsrezeptoren
Linke Vorhofwand
Volumenänderung
H2O
RückresorptionBlut
Änderung Osmolarität
neuronal OsmorezeptorenHypothalamus
Hohe Osmol: +
Niedrige Osmol: -
Hoher Blutdr.: -
Niedriger Blutdr.: +
Na+-Mangel
ACTH
Na+/K+
Quotient
Na+
Na+
Aldosteron
ANP Hoher Blutdr.: +
• Oxytocin (Ocytozin):– alte Definition: 0,5 mg Hypophysen-
standardpulver (0,002 mg Oxytocin)
– Kontraktionsförderung glatter Muskelzellen
– Wirkung auf Dick- und Enddarm, Harn- und Gallenblase.
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
Hormone der Neurohypophyse
– Sekretion auf nervösem Wege beeinflußt: • Saugen an Brustwarzen,
• Dehnung des Muttermundes,
• Darm und Harn- Gallenblasenfüllung,
• Reizung der Geschlechtsorgane
• Oxytocin (Ocytozin):
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
Hormone der Neurohypophyse
– Uterusmuskulatur: Empfindlichkeit während der Schwangerschaft durch Progesteronherabgesetzt, wenn Progesteronspiegel am Ende sinkt, löst Oxytocin Wehen aus
– nach Ablösen der Plazenta am Verschluß der Wunde beteiligt.
– Kontraktion der glatten Muskelzellen um Milchdrüsen
• Milchbildung und Sekretion durch Prolactin!
• Oxytocin (Ocytozin):
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
Hormone der Neurohypophyse
1. Östrogene erhöhen die Zahl der Oxytocin-Rezeptoren
2. Oxytocin →→→→
3. Dehnungsrezeptoren in Cervix(Gebärmutterhals) und Vagina werden stimuliert
Kontraktion der Uterusmuskulatur
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
Hormone der Neurohypophyse
7
1. Östrogene erhöhen die Zahl der Oxytocin-Rezeptoren
2. Oxytocin →→→→
3. Dehnungsrezeptoren in Cervix(Gebärmutterhals) und Vagina werden stimuliert
→→→→ Hypothalamus sezerniert Oxytocin
Kontraktion der Uterusmuskulatur
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
Hormone der Neurohypophyse
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
Neuroendokriner Reflexbogen
Freisetzung von Oxytocin und Prolaktin während des Stillens
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
Neuroendokriner Reflexbogen
Hypothalamus
Neuro-hypophyse
Adeno-hypophyse
OxytocinProlaktin
Brustaffarente Nerven
Rückkopplung
Rückenmark
Mes-encephalon
Dopamin
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
Neuroendokriner ReflexbogenStillen
Aktivität im Oxytocin Neuron
Druck im Milchgang
Prolaktin
Oxytocin
Konzentration im Blutplasma
Zeit min
Stillen
Aktivität im Oxytocin Neuron
Druck im Milchgang
Prolaktin
Oxytocon
Konzentration im Blutplasma
Zeit min
Hypothalamus
Neuro-hypophyse
Adeno-hypophyse
OxytocinProlaktin
Brustaffarente Nerven
Rückkopplung
Rückenmark
Mes-encephalon
Dopamin
Dopamin hemmt
Ausschüttungvon Prolactin
Weitere Wirkungen: Oxytocin:
• Beruhigende Wirkung beim Stillen• Beziehung zu Nachwuchs
• Euphorie und Beruhigung bei Sexualakten
• Präriewühlmäuse: Monogamie begünstigt (Antagonistenversuch)Hormonspiegel UND Rezeptorverteilung bedeutsam
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
Hormone der Neurohypophyse
8
9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse
Hormone der Neurohypophyse
Oxytozin increases trust in humans
Kosfeld et al. 2005
Nature 435:673-676
Über Wikipedia einsehbar
Und Spekrtrum der Wissenschaft April 2009
9.8.2. Schilddrüsenhormon
e
9B: Spezielle Endokrinologie
9.8.2.1. Die Schilddrüse
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T3, T4)9.8.2.2.2. Parathyreoidea (PTH)9.8.2.2.3. Parafollikuläre (=C-) Zellen (CT, TC)9.8.2.3. Ca++ Regelung durch PTH + CT
8.1. Das Zwischenhirn als Drüse8.2. Schilddrüsenhormone8.3. Endokriner Pankreas
8.2.1. Die Schilddrüse
Glandula thyreoidea:Bei Säugern dem Schildknorpel des Kehlkopfes aufliegend
Schilddrüse
Luftröhre
9.8.2.1. Die Schilddrüse
Glandula thyreoidea:Bei Säugern dem Schildknorpel des Kehlkopfes aufliegend
1 cm
2 Seitenlappen, verbunden durch Isthmus, Gewicht ca.
19 Gramm
9.8.2.1. Die Schilddrüse
Glandula thyreoidea:Scintiphoto der Schilddrüse, 6 h nach Gabe eines Jod-Isotops.
9.8.2.1. Die Schilddrüse
1656 Wharton: Schildartige Form: Thyreoidea
1895 Baumann: Schilddrüse enthätl viel Jod in organischer Verbindung: Thyreoglobilin: MG 660.000
1914 Kendall: (Nobelpreis für Cortison)24.12.: Thyroxin isoliert
1952 Gross + Rivers: Trijodthyronin
Geschichte der Schilddrüsenforschung
9
9.8.2.1. Die Schilddrüse
Tunicaten (Manteltiere),
Amphioxus (Lanzettfischchen):Rinne am Boden des Kiemendarmes (Endostyl)produziert jodhaltige Verbindungen die mit der Nahrung in den Verdauungstrakt gelangen
9.8.2.1. Die Schilddrüse
Amniocetes (Larvenform des Neunauges) Endostyl am Boden des Kiemendarmes; homolog der Subpharyngealdrüse.
Endostyl = Hypobranchialrinne
Kiemendarm Vorderdarm
9.8.2.1. Die Schilddrüse
Schilddrüse ist Derivat des Kiemendarmes:
Larvale Endostyltasche schließt sich vom Darm ab, bildet Bläschen mit Feinbau der Schilddrüse.
Meist unpaarig aber 2 lappig
paarig bei Vögeln, Amphibien und Teleosteern
oder akzessorische Drüsenteile
9.8.2.1. Die Schilddrüse
Rundmäuler
ThyreoideaThyreoidea
Neunauge
Hai
Thyreoidea
Thyreoidea
Aal
9.8.2.1. Die Schilddrüse
Lachs
Thyreoidea
Ochsenfrosch
Thyreoid-Follikel Thyreoidea
9.8.2.1. Die Schilddrüse
Ochsenfrosch-Larve
Thyreoidea
Thyreoidea
Schildkröte
10
9.8.2.1. Die Schilddrüse
Eidechse
ThyreoideaThyreoidea
Schlange
9.8.2.1. Die Schilddrüse
Vogel
Thyreoidea
Thyreoidea
Ratte
9.8.2.1. Die Schilddrüse
Molch
Thyreoidea
Sternohyoidmuskel
Procoracoid Knorpel
Para-thyreoidea
Carotis-DrüseThyreoidea
Hypobranchialnerv
Follikel-lumen
Basalmembran
Follikel-Epithel-Zelle
Kapillare
Thyreoid-Vene
Thyroid-Arterie
Follikel
9.8.2.1.
Die Schilddrüse
9.8.2.1.
Die Schilddrüse
Follikel Blutgefäße
Lichtmikroskopische Ansicht, 350x
9.8.2.1.
Die Schilddrüse
Rasterelektronen-mikroskopische Aufnahme eines
Schilddrüsenfollikels
11
9.8.2.1.
Die Schilddrüse
Autoradiographie (schwarz) zeigt Aufnahme von 131J
9.8.2.1.
Die Schilddrüse
Rasterelektronenmikro-skopische Aufnahme der
Molch-Schilddrüse:
BM: Basalmembran
CL: Kapillarlumen
EC: Endotheliale Zelle
FL: Follikel-lumen
LY: Lysosom
MV: Mikrovilli
PS: Perivascular-Raum
9.8.2. Schilddrüsenhormone
a) Limbisches System (steuert Verhalten, bewertet Außenreize)
b) Neurohormonzellen des Hypothalamus (HT) Thyreoliberin (TRH)
c) Adenohypophyse: Thyreotropin (TSH)
d) Schilddrüse: Follikelzellen (T4, T3)
Hormonsystem mit 3 Teilsystemen:
Erstes Teilsystem
9.8.2. Schilddrüsenhormone
Nebenschilddrüse (bei Säugern Parathyreoidea)
Parathyreoideahormon (PTH), Parathormon.
Hormonsystem mit 3 Teilsystemen:
Zweites Teilsystem
Parafollikuläre Zellen, C-Zellen, zwischen den FollikelnCalcitonin (CT) Thyreocalcitonin (TC)
Drittes Teilsystem
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
1) Basale zellphysiologische Wirkung
Wirkung von T3 und T4
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)Ruhekonzentration: Anabole Wirkung
– Eiweißaufbau
– ATP-Synthese
Kälte, Anstrengung: Erhöhte Konzentration: Katabole Wirkung– Eiweiß-, Glykogen-, Fett-Abbau
– Kalorigenese: Abkoppelung der oxidativenPhosphorilierung: WÄRME
– O2-Verbrauch steigt
12
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)Erniedrigte Konzentration:
– Im Schlimmsten Fall: Schilddrüsenausfall:
– 35% weniger O2 Verbrauch
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
1) Basale zellphysiologische Wirkung
2) Morphologisch-morphogenetische Wirkung
Wirkung von T3 und T4
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
• Entfernung der Schilddrüse beim sehr jungen Säuger: zwergenhafter Wuchs
• Ratten: Knochenwachstum (durch STH), aber keine Differenzierung zum Lamellenknochen!
• angeborene Schilddrüsenunterfunktion: „Kretinismus“:– 12-Jährige/r: Zahnalter 5 Jahre
– 35-Jährige/r: Milchgebiß
Zusammen mit Somatotropin (STH):Wachstum und Reifung
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
Versuchsansatz:
Froschlaich 0,003% T3
K0,01% ClO4
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
0,003% T3
K0,01% ClO4
13
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
Axolotl
Neotonie
Behandlung mit Schilddrüsenhormon oder jodhaltigen Substanzen induziert Metamorphose
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
1) Basale zellphysiologische Wirkung
2) Morphologisch-morphogenetische Wirkung
3) Allgemein physiologische Wirkung
Wirkung von T3 und T4
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
Allgemein physiologische Wirkung durch Erhöhung des Grundumsatzes:– Beeinflussung praktisch aller
Stoffwechselprozesse
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
• Zentralnervensystem:– Austausch von Salzen und Wasser
zwischen Nervenzellen und Interzellularräumen; damit Einfluß auf die Elektrische Aktivität.
– Hormonmangel senkt O2 Verbrauch, Hormonzufuhr normalisiert den O2Verbrauch (Übermäßige Hormondosierung kann O2 Verbrauch im Hirn nicht erhöhen!)
Wichtige allgemeinphysiologische Wirkungen von T4 bzw. T3
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
• Peripheres Nervensystem: Sympathicus– Erniedrigung der Wirkungsschwelle für
Adrenalin (=Herabsetzen der Erregungsschwelle im vegetativen NS) →gesteigerte Erregbarkeit
• Muskelzittern (Tremor)
• Lidflattern
• Pupillenerweiterung
• Tachykardie
Wichtige allgemeinphysiologische Wirkungen von T4 bzw. T3
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
• Herz:– Erhöhung des Herzminutenvolumens,
dadurch gesteigerte Organdurchblutung
• Leber:– Steigerung der O2-Aufnahme und der
Eiweißsynthese
• Fettgewebe:– Stimulierung des Fettabbaus
Wichtige allgemeinphysiologische Wirkungen von T4 bzw. T3
14
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
• Muskulatur:– Durch gesteigerte Erregung erhöhte
motorische Aktivität;
– dadurch Erhöhung des O2-Verbrauchs und der Körpertemperatur
– Förderung der Eiweißsynthese
Wichtige allgemeinphysiologische Wirkungen von T4 bzw. T3
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
Hyperthyreosen(Überfunktion)
Hypothyreosen(Unterfunktion)
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
Hypothalamus:
Hypophyse:
Schilddrüse: T3 T4
TSH
TRH
Rückkopplung auf Hypophyse und Hypothalamus
AdrenalinLimbisches Systems (z. B.
Abfall Körpertemp.)
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
• Toxisches Adenom: primäre Hyperthyreose:
Hyperthyreosen (Überfunktion)
Hypothalamus
Hypophyse
T3, T4
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
• Toxisches Adenom: primäre Hyperthyreose:– Autonomer Bereich der Schilddrüse (TSH-
RH unabhängig) produziert T3, T4.
– Hemmung führt zur Rückbildung des gesunden Teiles.
– Unökonomischer Energiehaushalt
– gesteigerte Erregungslage (Pupille!)
Hyperthyreosen (Überfunktion)
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
• Sekundäre Hyperthyreose:– Zuviel TSH oder TSH-RH, z. B. durch starke
psychische Belastung.
Hyperthyreosen (Überfunktion)
15
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
• Morbus Basedow: – Autoimmunerkrankung (AK gegen
Tyreotropinrezeptor -> Stimulation der SD )
– B-Lymphozyten produzieren Immunglobulinemit Thyreotropin-Wirkung
– LATS: long acting thyreotropic substance
– Struma (=Schilddrüsenvergrößerung)
– Tachykardie (erhöhte Herzschlagfrequenz)
Hyperthyreosen (Überfunktion)
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
• Morbus Basedow: – Exophthalmus (hervortretende Augen)
Hyperthyreosen (Überfunktion)
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
– Verknüpfung mit Psyche möglich!• Seelische Erregung
• Schlaflosigkeit
• Übererregung
• Niedergeschlagenheit
• Psychosen
• Täuschungen
Hyperthyreosen (Überfunktion)
• Morbus Basedow:
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
• Hemmen Produktion und Ausschütung von Schilddrüsenprodukten
• J2 Jodid (als KJ3): hemmt Thyreoglobulinbildung
• 131J: β-Strahler: zerstört Gewebe, bei Hyperthyreosen und Schilddrüsen-tumoren (t1/2= 60 d)
• ClO4: Jodaufnahmeblocker
Hyperthyreosen (Überfunktion)
• Thyreostatika
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
• Primäre Hypothyreose:
• In der Schilddrüse liegen Störungen vor– Jodmangel
– Enzymausfall
– vergebliche Stimulation durch TSH, TSH-RH
– Haut: trocken, blaß, kalt
– Struppiges, sprödes Haar; Ausfall
Hypothyreosen (Unterfunktion)
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
– Myxödem (Mucopolysacharide im Intrazellularraum)
– niedriger Stoffwechsel
– niedrige Herzschlagfrequenz
– Struma
Hypothyreosen (Unterfunktion)
16
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)Hypothyreosen (Unterfunktion)
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
– Wenn in fetaler Entwicklung: Kretinismus (geistig und körperlich)
Hypothyreosen (Unterfunktion)
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
• Sekundäre Hypothyreose:
• TSH-Freisetzung ist vermindert
– Symptome ähnlich wie primäre Hypothyreose, aber kein Struma
Hypothyreosen (Unterfunktion)
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
Hypothalamus:
Hypophyse:
Schilddrüse: T3 T4
TSH
TRH
Rückkopplung auf Hypophyse und Hypothalamus
AdrenalinLimbisches Systems (z. B.
Abfall Körpertemp.)
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
• Tertiäre Hypothyreose:
• TSH-RH-Ausfall; TSH übernimmt Regelung allein
– weniger Symptome
Hypothyreosen (Unterfunktion)
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
• Fische, Amphibien, Schlangen: Wirkung von Schilddrüsenhormonen bekannt (Einfluss auf Wachstum und Entwicklung)
• Singvögel, Pferde: Morbus Basedow
17
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
Axolotl(Ambystoma mexicanum)
Neotonie
Behandlung mit Schilddrüsenhormon oder jodhaltigen Substanzen induziert Metamorphose
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
Der Axolotl ist eine ausschließlich im Xochimilco See (Mexiko) vorkommende Salamander Art aus der Familie der Querzahnmolche. Dieses Tier verbleibt sein Leben lang im Dauerlarvenstadium (Neotenie = Jugendreife), pflanzt sich auch so fort und wächst auf 24cm - 30 cm heran. Er verfügt über eine ausgeprägte Regenerationsfähigkeit.
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
Hypothalamus:
Hypophyse:
Schilddrüse: T3 T4
TSH
TRH
Rückkopplung auf Hypophyse und Hypothalamus
AdrenalinLimbisches Systems (z. B.
Abfall Körpertemp.)
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)Regulation und Synthese der Schilddrüsenhormone
Monojodtyrosinrest, Dijodtyrosinrest im Thyreoglobulin
Trijodthyroninrest (T3-/T4-Thyreoglobulin) Tetrajodthyroninrest
Trijodthyronin T3
R=H
Thyroxin T4
R=J
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
Thyroxin (T4)
Trijodthyronin (T3)
Monojodtyrosin (MIT)
Dijodtyrosin (DIT)
reverse Trijodthyronin (rT3)
18
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
3,5-Dijodthyronin (3,5-T2)
3-Monojodthyronin (3-T1)
3‘-Monojodthyronin (3‘-T1)
3,3‘-Dijodthyronin (3,3‘-T2)
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
Thyreoglobulinsynthese
ERRibosomen
Kohlen-hydrate
Peptide
Blut-kapillare Follikelzelle
Thyreo-globulin
Kolloid
Thyreoglobulin-vesikel
Golgi-Apparat
AS
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
Jodaufnahme, Hormonsynthese und Speicherung
Na+
Cotransport
J--Pool
TSH
Membran-peroxidase
J-
TSH
SCN-
ClO4-
NO2
T3-, T4-Synthese
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
Jodaufnahme wird gehemmt durch:– SCN- (Thiocyanat), ClO4
- (Perchlorat), NO2
(Stickstoffoxyd)
Jod aus intrazellulärem J--Pool:– Peroxydase → J0 / J3
- bindet an:
– Jodtransferase → Exocytose in Follikelraum
Speicherung:– An Thyreoglobulin (660.000 Dalton) gebunden
Jodaufnahme, Hormonsynthese und Speicherung
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
Hormonsekretion
MJT, DJT
Fusion
T3
Dejodinase
Thyreo-globulinSpaltung
Endozytose
J-
TSH
T4
TSH
Prim. Lysosomen(m. Proteasen)
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
MJT: Monojodtyrosyl
DJT: Dijodtyrosyl
Hormonsekretion
19
Synthese, Speicherung und Mobilisierung der Schilddrüsenhormone 9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
• Jodaufnahme:– ~200 µg / Tag
– schwankt stark
• Ausscheidung:– im Kot: 10 µg / Tag (steigt bei Durchfall)
– im Urin: 150 µg / Tag (steigt bei Proteinurie)
• J--Verlust während des Stillens!
Jodhaushalt:
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
JodhaushaltExtrazellulär-
flüssigkeit: T4 500 µg
Niere
T3, T4
BlutSchild-drüse
Totaler Jodgehalt: 5-7 mg
Leber: T4-GlukuronideT3-Sulfate
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
• Zirkulation im Blut: – J-: 2-10 µg / l
– T3: 1 µg / l
– T4: 35-80 µg / l
Jodhaushalt:
9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)
20
9.8.2.2.2. Parathyreoidea (PTH)
Nebenschilddrüse
1880: Sandström
Hormon: Parathormon
9.8.2.2.2. Parathyreoidea (PTH)
Kehldeckel (Epiglottis)
Schildknorpel
4 Epithelkörperchen (=Nebenschilddrüse)
SchilddrüseLuftröhre
Nebenschilddrüse
9.8.2.2.2. Parathyreoidea (PTH)
Molch
Th.
Ventr.
Frosch
Th.
Atrium
Gecko
Ventr.
Ventr.
Atrium Atrium
Th.: Thyreoidea Ventr.: Ventrikel Pth.: Parathyreoidea
Pth.Pth.
Pth.
9.8.2.2.2. Parathyreoidea (PTH)
Schlange: 2 Paar Nebenschilddrüsen
Pth.
Pth.
Pth.
Ventr.
Rechts:
Links:
9.8.2.2.2. Parathyreoidea (PTH)
Storch
Th.
Th.
Möwe
VentrikelVentr.
Ratte
Pth.Pth.
Pth.
Kapsel
Kapillare
9.8.2.2.2. Parathyreoidea (PTH)
Parathyreoidea
Zellbänder
Gefäßbogen
Gefäßbogen
21
Kapillare
9.8.2.2.2. Parathyreoidea (PTH)
Parenchymzelle
Sekretgranula
9.8.2.2.2. Parathyreoidea (PTH)
BV: Blutgefäß
Molch
9.8.2.2.2. Parathyreoidea (PTH)
Aminosäurensequenz des Parathormons (84 AS)
prePTH
proPTH
PTH (Rind)PTH (Schwein)PTH (Mensch)
Vorstufen
9.8.2.2.2. Parathyreoidea (PTH)
• Nebenschilddrüsenentfernung bei Hunden und Katzen:
• 1-2 Tage: – Keine Nahrung,
– kein Wasser,
– Erbrechen,
– starker Speichelfluß und Durchfall,
– Ca++ von 10 mg/100ml auf 6 mg/100ml,
– Phosphatkonzentration steigt.
9.8.2.2.2. Parathyreoidea (PTH)
• Nebenschilddrüsenentfernung bei Hunden und Katzen:
• 2-3 Tage:– tetanische Krämpfe,
– Tod durch Ersticken (Krämpfe der Atemmuskulatur)
9.8.2.2.2. Parathyreoidea (PTH)• Affen: sterben langsamer
• Ratten: Krämpfe, aber nicht tödlich
– Degeneration von Knochen und Zähnen
• Vögel: Ca++ zur Dotterbildung und Eischalenbildung benötigt; daher Östrogene stärker Wirksam als PTH, aber sterben auch
• Schildkröten: kaum Wirkung
• Eidechsen: tetanische Krämpfe
• Fische: keine Wirkung
22
9.8.2.2.2. Parathyreoidea (PTH)
• Mensch: nicht unmittelbar lebensbedrohend, Krämpfe erst bei physiologischen Belastungen
9.8.2.2.2. Parathyreoidea (PTH)
• Wirkungen des Parathormons:– Ca++ Haushalt
– P-Haushalt
– Zusammenspiel mit Vitamin D
9.8.2.2.2. Parathyreoidea (PTH)
Hyperparathyreoidismus:– Calciumspiegel steigt, Phosphat fällt
– Entkalkung des Skeletttes �
Knochenbrüche
Hypoparathyreoidismus:– Calciumspiegel fällt, Phosphat steigt
– Tetanische Anfälle (Rolle des Ca++ im Nervengewebe)
– große Erregbarkeit
9.8.2.2.3. Parafollikuläre (=C-) Zellen (CT, TC)Hormon: Calcitonin
1930: Parafollikuläre Zellen
1960: Calcitonin entdeckt (CT)
Thyreacalcitonin (TC)
9.8.2.2.3. Parafollikuläre (=C-) Zellen (CT, TC)
Parafollikuläre Zellen der Ratte
L: Follikellumen
9.8.2.2.3. Parafollikuläre (=C-) Zellen (CT, TC)
AS-Sequenz des Calcitonin
Schwein Lachs
Schwein Lachs
Schwein Lachs Mensch: 32 AS
23
9.8.2.2.3. Parafollikuläre (=C-) Zellen (CT, TC)
• Bei Fischen, Amphibien und Reptilien eigenständig in der Nähe des Herzbeutels: Ultimobranchialgewebe (aus Kiemendarm)– Calcitonin (CT)
– Zum Teil bei Larven, Jungtieren stärker entwickelt als bei Adulten (Funktion beim Wachstum: Aufbau des Skeletts)
9.8.2.2.3. Parafollikuläre (=C-) Zellen (CT, TC)
• Ultimobranchialgewebe
Schlange: adult (links) Jungtier (rechts)
G: Calcitoningranula
L: Lumen
9.8.2.2.3. Parafollikuläre (=C-) Zellen (CT, TC)
• Ultimobranchialgewebe: Follikel, Frosch
KapillareCalcitonin
sezernierendeZelle
KolloidalSubstanz
Begeißelte Zellen
Unterstützende Zellen
9.8.2.3. Ca++ Regelung durch PTH und CT
Knochen: 99% des Körper Ca++
Ca++-Zufuhr
EZF
Niere
Ca++-Ausscheidung
9.8.2.3. Ca++ Regelung durch PTH und CT
• Aufnahme:– ~20 (12-35) mmol / Tag
– mit Milch, Käse, Eiern, hartem Wasser
• Ausscheidung:– im Kot: 18 mmol / Tag
– im Urin: 2 mmol / Tag
– Erhöhter Ca++-Bedarf während der Schwangerschaft und beim Stillen!
Ca++-Haushalt:
9.8.2.3. Ca++ Regelung durch PTH und CT
Ca++-Haushalt:– Eng mit Phosphathaushalt verbunden
– von 3 Hormonen geregelt:• Parathormon (PTH)
• Calcitonin (CT)
• Calcitriol / D-Hormon
– 3 Wirkorte der Regulation• Knochen
• Darm
• Niere
24
9.8.2.3. Ca++ Regelung durch PTH und CT
Darm
Knochen
Niere
Ca++
Ca++
Ca++
OrganeHormone
2,5 mmol / l
steigern
senktCalcitonin
D-Hormon
Parathormon
9.8.2.3. Ca++ Regelung durch PTH und CT
Ossärer Wirkungsort: knöchernes Skelett
PTH: Steigerung der Osteoclasten-Aktivität, dadurch vermehrte Freisetzung von Calcium und Phosphat
CT: Antagonist zum PTH. Hemmung der Ca++-Mobilisierung, dadurch Senkung der Ca++-Konzentration im Blut
9.8.2.3. Ca++ Regelung durch PTH und CT
Renaler Wirkungsort: Nierentubuli
PTH: Steigerung der aktiven Sekretion von Phosphat im distalen Tubulus. Hemmung der Rückresorption von Phosphat im proximalenTubulus.
CT: Förderung der Ausscheidung von Ca++ und Phosphat
9.8.2.3. Ca++ Regelung durch PTH und CT
Intestinaler Wirkungsort: Darmepithel
PTH: Steigerung der Calciumresorption aus dem Ca++-Angebot der Nahrung. Diese Wirkung ist nur in Zusammenarbeit mit Vitamin D möglich.
CT: Bisher keine physiologischen Wirkungen von CT bekannt.
9.8.2.3. Ca++ Regelung durch PTH und CT
Zusammenarbeit mit Vitamin D:
PTH wirkt nur vollständig, wenn Vitamin D anwesend ist.
Cholesterin
Prävitamin D
Vitamin D
Calcitriol (D-Hormon)
9.8.2.3. Ca++ Regelung durch PTH und CT
7-Dehydro-cholesterin
Prävitamin D3
Vitamin D3
Calcitriol
UV-Licht
25
Nahrung Calcium Vitamin D
Ca++
Ca++ Spiegel im Blut
Sollwert
C-Zellen Schilddrüse
Neben-schilddrüse
Thyreocalcitonin, Calcitonin
Parathormon
Knochen Ca++
Freisetzung
Ca++ ReabsorptionCa++
HPO4--
Ca++
Einbau
Ca++ im Blut
P-AusscheidungCa++ Ausscheidung
Darm 9.8.2.3. Ca++ Regelung durch PTH und CT
ad Parathormon: – fördert Calciumfreisetzung
– fördert Phosphatausscheidung
• Verhindert Ausfällung als Ca++-Phosphat
• erleichtert Ca++ Freisetzung
9.8.2.3. Ca++ Regelung durch PTH und CT
Rachitis:• Ca++-Mangel
• (Vitamin D-Mangel)
→ PTH-Konzentration steigt→ HPO4
-- wird ausgeschieden
Phosphat + Ca++-Mangel
9.8.2.3. Ca++ Regelung durch PTH und CT
Versuche an De-Thyreoisierten bzw. De-Parathyreoisierten Tieren (Hund, Ratte)
Erhöhung oder Senkung des Calciumspiegels (Ca++- oder EDTA-Infusion)
EDTA... Ethylen-diamin-tetra-acetat (Ca++-Komplex-Bildner)
9.8.2.3. Ca++ Regelung durch PTH und CT
intaktes Tier (Hund)Schilddrüse und
Nebenschilddrüse entfernt
Wirkung PTH
Wirkung CT
Ca++ bzw. EDTA Gabe
9.8.2.3. Ca++ Regelung durch PTH und CT
Ratten, Schilddrüse und Nebenschilddrüse entfernt:
Ausscheidung von Hydroxyprolin und Calcium
Hpr Hpr
Ca++Ca++
PTH-Infusion PTH+CT-Infusion
26
9.8.2.3. Ca++ Regelung durch PTH und CT
Artenkompatibilität:
Verabreichung an Ratten
Schweine-CT
Wirkung Abbau
Leber
Human-CT Niere
Lachs-CT Niere
Vermutlich wegen langsamerer Inaktivierung des Fischhormons
9.8.2.2.3. Parafollikuläre (=C-) Zellen (CT, TC)
AS-Sequenz des Calcitonin
Schwein Lachs
Schwein Lachs
Schwein Lachs Mensch: 32 AS
9.8.2.3. Ca++ Regelung durch PTH und CT
Reaktion junger Kaninchen auf äquivalente Dosen Schweine- und Lachs-Calcitonin 9.8.3 Endokriner
Pankreas
9B: Spezielle Endokrinologie
9.8.3.1. Blutzuckerregulation9.8.3.2. Diabetes
8.1. Das Zwischenhirn als Drüse8.2. Schilddrüsenhormone8.3. Endokriner Pankreas
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
• Energielieferant: Glucose(=Transportform)
• Speicherform: Glycogen
• Blut (nüchtern): – 70-100 mg% = 4-6,1 mmol/l
– gesamter Stand bei 5 g
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
• Durch T3 und T4 gesteuerter Grundumsatz: 7 g/h,
gewährleistet durch Reserve von – 180g in Leber und
– 300g in Muskeln
27
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Glycogenolyse (Glycogen zu Glucose)
Proteolyse (Glucose aus AS)
Gluconeogenese (aus AS, Pyruvat, Glycerin)
Zuckerzufuhr füllt erst Glycogendepotsauf, danach Lipogenese: Fettaufbau.
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Blutgefäß
GLUC
Leber
Glycogen
Muskel
Glyco-gen
GLUC
GLUC
Zellstoffwechsel
GLUC
Lipogenese
Fett
Darm
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Beeinflussung des Blutzuckerspiegels:
• Erhöhung:– Zufuhr durch Nahrung
– Mobilisierung (z. B. aus Glycogen)
– T3, T4
– STH
– Cortisol
– Adrenalin
– Glukagon
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Beeinflussung des Blutzuckerspiegels:
• Erniedrigung:– Verbrauch
– Ausscheidung
– Insulin
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
• Regulation der Glucose Mobilisierung und Deponierung durch Insulin und Glucagon aus dem Inselgewebe der Bauchspeicheldrüse
• Paul Langerhans (1847-1888)
• Dissertation: Zell-Inseln die nicht in die Ausführgänge münden aber sehr stark durchblutet sind
• endokriner Anteil des Pankreas
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Langerhans‘scheInsel
Arteriole
Ausführgang
Acinus
Blutkapillare
28
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Langerhans‘scheInseln,Meerschweinchen, Lichtmikroskopisch
Rot: A-Zellen
Violett: B-Zellen
Beta Zellen (ca. 80%): Proinsulin (Polypeptid)
blutzuckersenkend
9.8.3.1. BlutzuckerregulationAlfa Zellen (15-20%): Glucagon (Polypeptid)
blutzuckersteigernd
C-Zellen
PP-Zellen: Pankreatisches Polypeptid
(Einfluß aufPankreasenzymsekretion)
D-Zellen: Somatostatin (STH) (kurzes Peptid)
Somatotropinantagonist,
magenmotilitätshemmend
9.8.3.1. BlutzuckerregulationLangerhans‘sche Inseln
100µm
Gefärbt mit floureszierendenAntikörpern gegen Glukagon
Gefärbt mit floureszierendenAntikörpern gegen Insulin
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Nervenzellen
Blutgefäß
A-Zelle (→ Glucagon)
Erythrozyt
D-Zelle (→ Somatostatin)
PP-ZelleB-Zelle (→ Insulin)
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Insulin• als Precursor abgegeben:
– mehr als 80 AS
– 51 sind definitives Hormon
– A und B kette A 21, B 30 AS
– durch 2 Disulfdidbrücken verbunden
• Hoher Zinkgehalt im Inselgewebe, Zink-Insulinkomplexe postuliert, Freisetzung durch Exocytose
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Proinsulin
29
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Prae-Pro-Insulin-Molekül
Präproinsulin InsulinProinsulin
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
• Hauptreiz: erhöhter Blutzuckerspiegel1. Plasma-Glucose steigt
2. Zell-Glucose steigt
3. Zell-ATP steigt
4. K+-Kanäle schließen sich
5. Depolarisation
6. Ca++-Kanäle öffnen sich
7. Intrazelluläres Ca++ steigt
Insulinausschüttung:
Insulin-Exocytose(Zink-Insulinkomplexe)
K+-Kanäle öffnen sich
Abschaltung durch Rückkopplung
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Glucosekonzentration im BlutIst/Sollwert-in den B-Zellen
Gastrin, Sekretin, Enteroglucagon (daher mehr Insulin nach oraler Aufnahme)
Automomes Nervensystem: Stimulation von α- und β- adrenergen Rezeptoren Vagusreizung (nach Nahrungsaufnahme) erhöht Sekretion
Steuerung der Insulin Freisetzung:
9.8.3.1. BlutzuckerregulationInsulinwirkung:
Membrandurchlässigkeit für Glucose (und AS!) steigt
Steigerung der enzymatischen Verwertung und Glycogensynthese
Blutzuckersenkende Wirkungen!
9.8.3.1. BlutzuckerregulationInsulinwirkung:
Membrandurchlässigkeit für Fettsäuren steigt (gesteigerte Depotfettsynthese)
Hemmung des Fettabbaues und der Verbrennung (Antiketogene Wirkung)
Anabole Wirkung (Proteinsynthese)
9.8.3.1. BlutzuckerregulationPlasmaspiegel während des Hungerns
Fastentage0 8
0
5
1
6
3
Pla
smas
pieg
el [
mM
]
Glucose
Ketonkörper
Fettsäuren
30
9.8.3.1. BlutzuckerregulationInsulin-Rezeptor
Plasmamembran
β-Ketten
cysteinreicheDomäne
Tyrosinkinase-Domäne
α-Ketten
Extrazelluläre Seite
Intrazelluläre Seite
9.8.3.1. BlutzuckerregulationGlucosetransport in Adipocyten
(1) Ruhende Zelle
Außenseite
Cytosol
intrazelluläre Vesikel
Glucose-transporter
Insulin-rezeptor
Insulin
GlucoseGlucose-
transporter
9.8.3.1. BlutzuckerregulationGlucosetransport in Adipocyten
(2) Insulin-stimulierte Zelle
Exocytose
„Exocytose“ von Vesikelndie den Glucosetransporter
enthalten (Mechanismus unbekannt)
Insulin wird gebunden
9.8.3.1. BlutzuckerregulationGlucosetransport in Adipocyten
(3) Nach der Entfernung von Insulin
Endocytose
Nach Insulinentzug werden die Glucosetransportmoleküle durch Endocytose
aus der Plasmamembran entfernt. Verblieben Transporter werden inaktiv.
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Mensch 20-30 min
Ratte 3 min
Insulin: Halbwertszeit
Inaktivierung durch Insulinase(spaltet S-S-Brücken)
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Wiederholung: -S-S- Disulfidbrücken
Präproinsulin InsulinProinsulin
31
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
• Insulineinheit: – 1 IE senkt bei 2 kg schweren Kaninchen,
nach 24 h Hunger den Blutglukosespiegel auf 50%.
– = ca. 42 µg reinen Rinder- oder Schweine-insulin.
• andere Einheit: Menge die bei 50% von Mäusen Krämpfe auslöst.
Insulin: Einheiten
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
1889: Mering und Minkowski: Pankreas-ektomie beim Hund: Glucosurie(klassisches Symptom der Zuckerkrankheit)
1921: Banking und Best: Pankreas-extrakt: normalisiert Symptome der Zuckerkrankheit (Harn- und Blutzuckerspiegel)
Historie:
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
1922: erstmals therapeutisch verwendet
1927: Abel: Insulin isoliert
1955: Sanger: Strukturaufklärung
1965: 3 Teams (BRD, USA, China): Biochemische Synthese
Heute: gentechnische Erzeugung
Historie:
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Bakterien enthalten Plasmidemit rekombinanter DNA, die die Polypeptidkette des Insulins codiert.
Kristalle bakteriell erzeugten Humaninsulins.
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Biphasische Insulinausschüttung:
Insulin auf unterschiedliche Kompartimente verteilt:
Anfänglich stehen nur ~2% des Hormons zur schnellen Abgabe zur Verfügung.
9.8.3.1. BlutzuckerregulationWirkung einer Glukose-Infusion
auf die Insulinsekretion der Ratte
0
Minuten
Insu
lin n
g/m
l
0 4020
20
120
60
Zeitraum für 300 mg Glucose in 100 ml
60
32
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Nächste Abbildung:
Vergleichende Insulinwirkung auf den Blutzuckerspiegel.
1 E / 100g Körpergewicht
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Pro
zent
uelle
Ver
ände
rung
en im
B
lutz
ucke
rspi
egel
[A
usga
ngsw
ert =
100
]
0
100
Stunden Tage1 95 1 137
AlligatorenKrötenFrösche
EidechsenSchlangen
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Veränderungen der Glukose-, Insulin- und Glukagonmenge im Blut nach einer Kohlenhydratmahlzeit
90
Minuten
pg/ml
-60 1800
100
5
6
60 120 240
110120
7
mmol/l
40
120µE/ml
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Zum Vergleich:
Proteinreiche Mahlzeit (oder Infusion von Aminosäuren) bewirkt ebenfalls Insulinausschüttung (verbessert AS Aufnahme in Zelle).
Eine gleichzeitig auftretende Unterzuckerung wird durch eine erhöhte Glukagonfreisetzung verhindert.
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Veränderungen der Glukose-, Insulin- und Glukagonmenge im Blut nach einer Arginin-Infusion
100
Minuten
pg/ml
40-20
200
6080
0 20 60
300
400
120mg/100ml
0
40µE/ml
20
Arginin-Infusion
9.8.3.1. BlutzuckerregulationInsulin: Wirkung auf Leber
Glykogensynthese
Glykogenolyse
Glukoneogenese
Ketogenese
β-Oxidation
Fettsäuresynthese
33
9.8.3.1. BlutzuckerregulationInsulin: Wirkung auf Muskulatur
Glykogensynthese
Glykogenolyse
Proteolyse
Aminosäuresekretion
Proteinsynthese
Aminosäureaufnahme
Glucoseaufnahme
9.8.3.1. BlutzuckerregulationInsulin: Wirkung auf Fettgewebe
Fettsäuresynthese
Lipolyse
Glucoseaufnahme
Fettsäureveresterung
Fettsäureaufnahme
9.8.3.1. BlutzuckerregulationAnstieg des Glucosespiegels
Insulinsekretion
Insulin wird von membranständigen Rezeptoren auf den
Leberzellen gebunden
Insulin wird von membranständigen
Rezeptoren auf Fettgewebs-und Muskelzellen gebunden
Erhöhung der Glycogensynthaseaktivität
Exocytose und Aktivierung der Glucosetransporter
Erhöhte Glucoseaufnahme
Entfernung von Glucose aus Blut und Speicherung als Glycogen
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
• bisher: Wirkungen eines erhöhten Blutzuckerspiegels
→ was geschieht bei zu geringem Blutzucker?
Glukagon
9.8.3.1. BlutzuckerregulationAbnahme des Glucosespiegels
Glukagonsekretion
Glukagon wird von membranständigen Rezeptoren auf den Leberzellen gebunden
Aktivierung der Glycogenphosphorylase
Hemmung der Glycogensynthase
Abbau von Glycogen und Freisetzung von Glucose ins Blut
Aktivierung der Adenylatcyclase
cAMP aktiviert Proteinkinase
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
• Abgabe: Exocytotisch
• Reiz: – Hunger,
– niedrige Aminosäuren oder
– Fettsäuren Konzentration im Plasma
– Sympaticuserregung
Glukagon
34
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
• Vorwiegend in der Leber wirksam– mobilisiert Zuckerreserven,
• Hyperglykämischer Faktor
• Gluconeogenese
• Hemmt – Magenkontraktion
– Colonkontraktion
– Magensaftsekretion.
Glukagon
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Aminosäuresequenz des Glukagons(29 AS, Vorstufe: Proglucagon)
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
• Auf zellulärer Ebene:– Glycogenabbau, Mobilisierung der
Zuckerreserven
– Gluconeogenese aus Lactat, AS und Glycerin
• Auf Gesamtorganismus:– Glucosekonzentration im Blut steigt
(=synergistisch zum Insulin)
Glukagonwirkung:
9.8.3.1. BlutzuckerregulationWirkung von
Glukagon (0,05 mg intravenös) auf
Blutzucker
0
Minuten nach Injektion
Zun
ahm
e de
s B
lutz
ucke
rs [
mm
ol/l]
0 2010
2
6
4
30
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
• Glukagon: stellt Glukose bereit, Insulin versorgt damit verschiedene Zellen =synergistisch
• Insulin fördert Glucose-Aufnahme in Zellen, Glycogensynthese =antagonistisch
Insulin / Glukagon
9.8.3.1. BlutzuckerregulationNach einer Mahlzeit
Glucose aus dem Blut
Stimulierung durch Insulin
Leber
GlucoseGlucose-6-Phosphat
Glycogen
Als Brennstoff verwendet
Fettsäure-synthese
VLDL (mit Fettsäuren) zum Fettgewebe
35
9.8.3.1. BlutzuckerregulationNach nächtlicher Nahrungskarenz
Ins Blut freigesetzte Glucose
Stimulierung durch Glukagon
Leber
GlucoseGlucose-6-Phosphat
Glycogen
Fettsäuren werden von der Leber als
Brennstoff verwendet
Fettsäuren aus dem Fettgewebe
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Pankreas Insel
Glucose-Influx=Glukose-Efflux
Extrazellulärer Flüssigkeitsraum
Nahrung z. B. Gehirn
Glukagon
Leber
Insulin
Leber, Fett, Muskel
Glycogen
Glucose-1-P
Glycogen-synthase Phosphorylase
Glucose-6-P
Fructose-6-P
Fructose-1,6-P
Triose-P
Phospho-fructokinase
Fructose-1,6,Biphosphatase
Glucose Glucose
Hexokinase Glucose-6-Phosphatase In Leber und Niere
Glutamin
Alanin
LaktatFettsäuren
Glycerin Triglyceride
Ketone
Aminosäuren
Proteine
Phosphoenolpyruvat
Pyruvat
OxalacetatCitrat
α-Ketoglutarat
Acetyl-CoA
Citratzyklus
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
• in D-Zellen
• 14 AS
• Halbwertszeit: wenige Minuten
• Ausschüttung: bei hohem Glucose, AS, und FS Gehalt im Blut
Somatostatin (SIH)
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
• Wirkung:– hemmend auf Somatotropin (STH)
– hemmend auf Glucagonfreisetzung, Gastrinund Insulin
– hemmt Motilität im Magen-Darmtrakt
– also "gegen Verwertung von Substraten" („Anti-Fettsuchthormon“)
Somatostatin (SIH)
9.8.3.1. Blutzuckerregulation
Nächste Folie:
Regulation des Blutzuckerspiegels (BZS)
Nervale Beeinflussung
Hemmung (Erniedrigung)
Förderung (Erhöhung)
Glukosefluss im Blut
36
Darm
K-Zellen
Kohlenhydrate
Blutzuckerspiegel
Hypothalamus
HypoglykämieUmweltreize
NNRinde
NNMark
ACTH
Cortisol
Adrenalin
Cortisol
AS FS
GIPGIP
HVL
Schild-drüse
TSH
STH
T3, T4
Erhöhung BZS
>160-180 mg%
GlukagonMagensaftsekretion
SollwertB-Zellen
A-Zellen
D-Zellen
Inselgewebe
Leber
Glykogenaufbau
Glykogenabbau
Glucoseabgabe
Muskelzellen: Glukoseaufnahme, Glykogenbildung
Körperzellen: Glukoseaufnahme
Insulin
Glukagon
Niere: Harnzucker
Urin
Senkung BZS
Somatostatin
Darm
K-Zellen
Kohlenhydrate
Blutzuckerspiegel
>160-180 mg%
SollwertB-Zellen
A-Zellen
D-Zellen
Insulin
Glukagon
Vagus (Acetylcholin)
Adrenalin & Noradrenalin
9.8.3.2. Diabetes
Hypoinsulinismus: Störung der Insulinproduktion
Hyperinsulinismus: Zu hohe Insulinproduktion
Geschichte:
6 Jh. v. Ch. Indien: Honigurin (Madhumeha)
2 Jh. n. Ch. Kapadokien: Aretaios schrieb: Die Krankheit heißt Diabetes, denn es ist, als ließe man Wasser durch einen Siphon laufen.
„Schmelzen von Fleisch und Gliedern zu Harn“
mellitus... mit Honig gesüßt
17 Jh. n. Ch. Ettmueller: Krankheitsbild modern beschrieben
9.8.3.2. Diabetes
9.8.3.2. Diabetes
• absoluter Insulinmangel– meist Fehlfunktion der B-Zellen
– Autoimmunerkrankung, Infektionen?
• Da oft früh: auch “juveniler Diabetes”
• Auch insulinabhängiger Diabetes
DiabetesTyp 1:
9.8.3.2. Diabetes
• genetische Disposition– wenn beide Eltern Zuckerkrank dann
28.30% der Kinder auch
• Auftreten kann spontan erfolgen:– Infektion
– Schwangerschaft
– Gewichtszunahme
– hormonelle Umstellung
DiabetesTyp 1:
37
9.8.3.2. Diabetes
• relativer Insulinmangel
• oft im Alter und/oder bei permanenter Überernährung
• Verringerung der Zahl intakter Insulinrezeptoren
• Auch: „Altersdiabetes“
DiabetesTyp 2:
9.8.3.2. Diabetes
– Defekte auf verschiedenen Ebenen
• Biosynthese
• Sekretion
• Transport
• Wirkung an Zielzelle
Pathogenetische Mechanismen, zur Entstehung von Diabetes mellitus:
9.8.3.2. DiabetesB-Zelle des Pankreas
Blut Zielzelle
Virusinfektion Immunreaktion
Synthese-defekte
Sekretions-defekte
AK gegen B-Zellen
Insulin-AK
Rezeptor-AK
Rezeptor-Defekt (insulinabhängiger
GLU-Transport)
Rezeptor-defekt
Postrezeptor-defekte
Zellantwort
Sec. Mess.
9.8.3.2. DiabetesIsoformen von Glucose-Transportern und ihre
GewebeverteilungIsoform Gewebeverteilung Km-Wert [mM]
Glut1 Insulin-unabhängig; Erythrozyten, Gehirn, Plazenta, geringe Expression in Fett- und Muskelgewebe
1-2
Glut2 Sensor; Insulin-unabhängig;Leber, β-Zellen des Pankreas, Dünndarm (basolateraleMembranen), prox. Tubulus der Niere
15-20 (Fruktose?)
Glut3 Sensor; Insulin-unabhängig; Gehirn, Nervenzellen, geringe Expression in Plazenta, Niere, Leber und Herz
1
9.8.3.2. DiabetesIsoformen von Glucose-Transportern und ihre
GewebeverteilungIsoform Gewebeverteilung Km-Wert [mM]
Glut4 Insulin-sensibel; Herz, Fett- und Muskelgewebe
5
Glut5 Dünndarm (apikale Membranen), Fettgewebe, geringe Expression in Muskulatur und Gehirn
? (Fruktose?)
Glut7 Leber (mikrosomaler Transporter), Glucose-Ausschleusung
4-6
Glut6 Pseudogen mit ubiquitärer Verteilung, funktionslos?
9.8.3.2. DiabetesDiabetes mellitus („Zuckerkrankheit“)
Anzeichen:
• Polyurie (übermäßiges Harnlassen)
• übermäßiger Durst
• verminderte Leistungsfähigkeit
Laborbefunde:
• Nüchternblutzucker >120 mg%
• 2h nach Mahlzeit >200 mg%
• Zucker im Harn
38
9.8.3.2. Diabetes
Blutzuckerspiegel [mg/100ml]
60
100
140
180
Überzuckerung
Unterzuckerung
Nierenschwelle
Glukose im Urin
Physiologischer Bereich nach dem Essen
Physiologischer Nüchternbereich
Diabetisches Koma
Nervensystem
Hypoglykämisches Koma
Darm
K-Zellen
Kohlenhydrate
Blutzuckerspiegel
Hypothalamus
HypoglykämieUmweltreize
NNRinde
NNMark
ACTH
Cortisol
Adrenalin
Cortisol
AS FS
GIPGIP
HVL
Schild-drüse
TSH
STH
T3, T4
Erhöhung BZS
>160-180 mg%
GlukagonMagensaftsekretion
SollwertB-Zellen
A-Zellen
D-Zellen
Inselgewebe
Leber
Glykogenaufbau
Glykogenabbau
Glucoseabgabe
Muskelzellen: Glukoseaufnahme, Glykogenbildung
Körperzellen: Glukoseaufnahme
Insulin
Glukagon
Niere: Harnzucker
Urin
Senkung BZS
Somatostatin
9.8.3.2. Diabetes
• Blutzucker bis 1000mg%
• Ursache: – Dehydration durch hohe Plasmaosmolarität
– Ketoazidose (Erhöhter Ketonspiegel: Aceton, Acetacetat)
Coma Diabetikum:
9.8.3.2. Diabetes
Insulin-Mangel:
Glucose-Mangel in Zellen
Glycogenolyse + Gluconeogenese
Erhöhung des Proteinabbaus
Fettabbau
Ketoazidose
9.8.3.2. DiabetesKetoazidose
Fettsäuren
Triglyceride
Kohlenhydrat
Pyruvat
Oxalacetat
Citrat
α-Ketoglutarat
Acetyl-CoA
Citratzyklus
Acetessigsäure
AcetonCO2
9.8.3.2. Diabetes
Ketonkörper: Acetessigsäure, Acetondiese verursachen:
• Acidose,
• Koma (Bewußtlosigkeit),
• osmotischer Druck steigt (Wirkung auf ZNS),
• Ionenausscheidung führt zu Wasserverlust (Dehydratation → Durst)
Ketoazidose
39
9.8.3.2. Diabetes
• Blutzucker unter 40mg%
• Ursache: – Belastung
– Alkohol
– Insulin ohne Mahlzeit
Hypoglykämischer Schock:
9.8.3.2. DiabetesSpätschäden
Koronare Herzkrankheit
(Infarkt)
Diabetische Nephropathie
Polyneuropathie
Periphere arterielle Verschlußkrankheit
„diabetischer Fuß“
9.8.3.2. Diabetes
Folge der diabetischen Gefäßschäden
9.8.3.2. Diabetes
• Makroangiopathie: Schädigung der großen arteriellen Blutgefäße
– Herzinfarktgefahr
– Schlaganfall
– Durchblutungsstörungen
Spätschäden
9.8.3.2. Diabetes
• Mikroangiopathie: Schädigung der kleinen Blutgefäße
– Retinopathie: Blindheit
– Nephropathie: Nierenschäden
– Polyneuropathie: Blutgefäße der peripheren Nerven:
• Sensibilitätsstörung
• Schmerzen
Spätschäden
9.8.3.2. Diabetes
• Fettleber:– Lipolyse im Fettgewebe
– Neusynthese in Leber
Spätschäden
40
9.8.3.2. DiabetesDiabetes mellitus („Zuckerkrankheit“)
Typ II Diabetes Typ I Diabetes
diätetisch
Orale Antidiabetika
Wenn erfolglos
Wenn erfolglos
InsulinDiät und Insulin
9.8.3.2. Diabetes
Subkutane Insulinverabreichung
9.8.3.2. Diabetes
Diabetes äußert sich auch in einem Mißverhältnis Insulin zu Glucagon
I/G normal = 4
I/G nach Mahlzeit = 16
I/G im Hunger = 1
9.8.3.2. Diabetes
Alloxan
O
O
OO
H
H
N
N C
C
CC
Künstliche Erzeugung von Diabetes:
selektive Zerstörung von ß-Zellen durch
Alloxan
9.8.3.2. Diabetes
• Insulin wirksam bei:– Säugern
– Vögeln
– Reptilien
– Amphibien
– Insekten
• Glucagon:– bei allen Wirbeltieren