Diuretika Harntreibende Mittel Erhöhung des Harnflusses mit negativer
Flüssigkeitsbilanz Vermehrte Ausscheidung von Salzen:
Wasser wird osmotisch mitgenommen Diuretika im engeren Sinn
Hemmung der tubulären Natriumresorption durch Angriff an verschiedenen Orten der Nierentubuli
Osmodiuretika Xanthine
Glomerulus distaler Tubulus
Rinde
Mark
Sammel-rohr
HenleSchleife
proximaler Tubulus
Die Nieren wiegen 0,3-0,5% des Körpergewichts
erhalten 20-25% des Bluts
1250 ml Blut/min
680 ml Plasma/min
davon 125 ml/min filtriert ( 180 Liter/Tag)
Filter 20 – 50 000 MM
Inulin ( 5 500): 98% filtriert, nicht rückresorbiert
Albumin (69 000): nicht filtriert
Macula densa
efferente Arteriole
granuläre Zellen
afferente Arteriole
glomeruläres Epithel (Podozyten)
Glomerulus distaler Tubulus
Rinde
Mark
Sammel-rohr
HenleSchleife
proximaler Tubulus
67 %
20%Wasser geht nicht mit
9%Wasser geht nicht mit
3 %
Na+-Rück-resorption
Na+-Ausscheidung: 1%
tubuloglomerulären Feedback:GFR umgekehrt proportional zur luminalen Na+-Konzen-tration an der Macula densa
Adenosin A1-Rezeptor-vermittelte Vasokonstriktion der afferenten Arteriole
Renin-Sekretion aus den gra-nulären Zellen ist umgekehrt proportional zur luminalen Na+-Konzentration an der Macula densa
Wasser wird osmotisch mitgenommen: treibende Kraft ist die Na+-Rückresorption
1200mosm/l
290mosm/l
Interstitium wird hyperton, der Harn hypoton
Sicherung gegen zu hohen Flüssigkeits-verlust durch
Angriffsorte der Diuretika
Proximaler Tubulus:
• Carboanhydrasehemmer
Aufsteigender Schenkel der Henle-Schleife:
• Schleifendiuretika
Frühdistaler Tubulus:
• Thiazide
Spätdistaler Tubulus und Sammelrohr:
• Kaliumsparende Diuretika
Ohne speziellen Angriffspunkt:
• Osmodiuretika
Hemmung der Carboanhydrase (CA) im proximalen TubulusNa+ geht zusammen mit anderen Substanzen (X = Glucose, Amino-säuren, Phosphat, Nukleoside) in die Tubuluszelle
Treibende Kraft ist der aktive Transport von 3 Na+ gegen 2 K+ in der Basolateralmembran
H+ gehen zum Austausch mit Na+ ins Lumen und bilden mit Bikarbonat Kohlensäure
CA macht im Lumen aus Kohlen-säure leicht resorbierbares CO2
CA macht in der Zelle aus CO2 wie-der Kohlensäure, die in H+ und Bikarbonat zerfällt. Bikarbonat wird ins Interstitium transportiert
CA-Hemmer reduzieren H+-Sekretion und Bikarbonatresorption
Geringe Bedeutung als Diuretika !
metabolische Acidose K+ geht mit Bikarbonat... Hypokaliämie erhöhte Na+ Ausscheidung bedingt Abnah-
me der GFR (tubuloglomerulärer Feedback)
Azeta
zolam
id
Schlei
fend
iuret
ika
Thiazid
e
Kalium
spar
ende
Man
nit0
5
10
15
20
25
30
VolumenNatriumKaliumBikarbonat
6.0
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
180200220
pH
x-fa
ch v
s. K
on
tro
lle
Relative Veränderungen im Harn durch Diuretika 1) Carboanhydrasehemmer
Hemmung des Na+,K+,Cl--Cotransporters in der Henle Schleife: SchleifendiuretikaNa+ wird zusammen mit K+ und Cl- in die Tubuluszelle transportiert
Treibende Kraft ist der aktive Transport von 3 Na+ gegen 2 K+ in der Basolateralmembran
Schleifendiuretika hemmen den Cotransporter
Sie hemmen auch den Na+-Transport (Signalwirkung!) in der Macula densa... kein tubulo-glomerulärer Feedback
Wirkdauer 4-6 Stunden, danach sinkt die Harnbildung unter den Kontrollwert:postdiuretische Na+-Retention durch physiologische Gegenregulationen
Starke Diuretika ! Kaliumverlust !
Interstitielle Hypertonizität Harnkonzentrierung große Mengen iso- bis hypotoner Harn (NaCl-Rückresorption im frühdistalen Tubulus) Potentialdifferenz ... Ausscheidung von Ca++ und Mg++
Azeta
zolam
id
Schlei
fend
iuret
ika
Thiazid
e
Kalium
spar
ende
Man
nit0
5
10
15
20
25
30
VolumenNatriumKaliumBikarbonat
6.0
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
180200220
pH
x-fa
ch v
s. K
on
tro
lle
Relative Veränderungen im Harn durch Diuretika 2) Schleifendiuretika
CaCa++++ und Mg und Mg ++++
Typen von Schleifendiuretika
Voll reversible Hemmung des Na+,K+,Cl--Cotransporters aromatische Carbonsäuren mit Sulfonamidgruppe
– Furosemid, Bumetanid, Piretanid Sulfonamidgruppe ohne Carbonsäure
– Azosemid Pyridinsulfonylharnstoffderivat
– TorasemidNur langsam reversible Hemmung halogeniertes Phenoxyessigsäurederivat
– Etacrynsäure
Hemmung des Na+,Cl--Cotransporters im frühdistalen Tubulus: ThiazideNa+ wird zusammen mit Cl- in die Tubuluszelle transportiert
Treibende Kraft ist der aktive Transport von 3 Na+ gegen 2 K+ in der Basolateralmembran
Thiazide hemmen den Cotransporter entwickelt aus CA-Hemmern... besitzen noch Teilwirkung am proximalen Tubulus Abfall der GFR (tubuloglomerulärer Feedback) limitiert den diuretischen Effekt NaCl ; Osmolarität ; Volumen Aktivierung des Na+-Ca++-Austausches basolateral... Ca++-Resorption
Wirkdauer 8-72 Stunden, keine post-diuretische Na+-Retention, akute Wirkung geringer, Gesamtwirkung gleich wie bei Schleifendiuretika
Furosemid, 40 mg
Bendroflumethiazid, 10 mg
Erhöhung des Harnvolumens bei gesunden Probanden über 24 h:
0,8 Liter
1,0 Liter
postdiuretische Na+-Retention
„Rebound-Effekt“
Hemmung des Na+,Cl--Cotransporters im frühdistalen Tubulus: ThiazideNa+ wird zusammen mit Cl- in die Tubuluszelle transportiert
Treibende Kraft ist der aktive Transport von 3 Na+ gegen 2 K+ in der Basolateralmembran
Thiazide hemmen den Cotransporter entwickelt aus CA-Hemmern... besitzen noch Teilwirkung am proximalen Tubulus Abfall der GFR (tubuloglomerulärer Feedback) limitiert den diuretischen Effekt NaCl ; Osmolarität ; Volumen Aktivierung des Na+-Ca++-Austausches basolateral... Ca++-Resorption
Wirkdauer 8-72 Stunden, keine post-diuretische Na+-Retention, akute Wirkung geringer, Gesamtwirkung gleich wie bei Schleifendiuretika
Arterielle Hypertonie ! Calciumsparend !
(Osteoporoseprophylaxe ?)
Azeta
zolam
id
Schlei
fend
iuret
ika
Thiazid
e
Kalium
spar
ende
Man
nit0
5
10
15
20
25
30
VolumenNatriumKaliumBikarbonat
6.0
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
180200220
pH
x-fa
ch v
s. K
on
tro
lle
Relative Veränderungen im Harn durch Diuretika 3) Thiazide
Ca++
Beispiele für Thiazide:
Bendro-flumethiazid
Butizid
Chlortalidon
Hydrochloro-thiazid
Indapamid
Mefrusid
Metozolan
Hemmung des Na+-Transporters im spätdistalen Tubulus: Kaliumsparende DiuretikaVerminderung des Aldosteron-abhängigen kanalvermittelten Na+
-Transports
Verminderte K+-Sekretion (es fehlt die treibende Kraft des Na+-Einstroms)
Amilorid und Triamteren blockieren den Kanal reversibel
Wirkung betrifft nur geringen Anteil der gesamten Na+-Rückresorption
Spironolacton und Canrenoat hemmen kompetitiv am cyotosolischen Aldosteronrezeptor
wirken erst wenn präformierte Proteine verbraucht sind
Glomerulus distaler Tubulus
Rinde
Mark
Sammel-rohr
HenleSchleife
proximaler Tubulus
67 %
20 %Wasser geht nicht mit
9%Wasser geht nicht mit
3 %
Na+-Ausscheidung: 1%
1200mosm/l
290mosm/l
Spätdistaler Tubulus und Sammelrohr:
• Kaliumsparende Diuretika
Hemmung des Na+-Transporters im spätdistalen Tubulus: Kaliumsparende DiuretikaVerminderung des Aldosteron-abhängigen kanalvermittelten Na+
-Transports
Verminderte K+-Sekretion (es fehlt die treibende Kraft des Na+-Einstroms)
Amilorid und Triamteren blockieren den Kanal reversibel
Wirkung betrifft nur geringen Anteil der gesamten Na+-Rückresorption
Häufig in Kombination mit anderen Diuretika: Wirkungsverstärkung und
kaliumsparender Effekt !
Spironolacton und Canrenoat hemmen kompetitiv am cyotosolischen Aldosteronrezeptor
wirken erst wenn präformierte Proteine verbraucht sind
Azeta
zolam
id
Schlei
fend
iuret
ika
Thiazid
e
Kalium
spar
ende
Man
nit0
5
10
15
20
25
30
VolumenNatriumKaliumBikarbonat
6.0
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
180200220
pH
x-fa
ch v
s. K
on
tro
lle
Relative Veränderungen im Harn durch Diuretika 4) Kaliumsparende Diuretika
Osmodiuretika glomerulär filtriert, aber schlecht tubulär
rückresorbiert halten Wasser osmotisch im Lumen
– Mannit (Zucker mit 6 Hydroxylgruppen)– zu hydrophil für intestinale Resorption– muss infundiert werden– Effekt stärker auf Wasser als auf Natrium– bei Hirnödemen gut, weil es Blut-Hirn-Schranke nicht
passiert– bei generalisierten Ödemen ungeeignet, weil es
Wasser auch im Interstitium zurückhält
Nur für Spezialanwendungen
Azeta
zolam
id
Schlei
fend
iuret
ika
Thiazid
e
Kalium
spar
ende
Man
nit0
5
10
15
20
25
30
VolumenNatriumKaliumBikarbonat
6.0
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
180200220
pH
x-fa
ch v
s. K
on
tro
lle
Relative Veränderungen im Harn durch Diuretika 5) Osmodiuretika
Diuretische Wirkung der Xanthine Xanthine in Kaffee, Tee, Kakao, Cola-Getränken
- Koffein, Theophyllin, Theobromin
hämodynamischer Effekt Zunahme der Nierendurchblutung
Antagonismus am Adenosin A1-Rezeptor Störung des tubuloglomerulären Feedbacks Entwicklung selektiver Antagonisten... starke Erhöhung
der Natriumausscheidung ohne Effekt auf Kalium
Nebenwirkungen der Diuretika Blutdruckabfall Hämokonzentration Thromben Dehydratation Hypokaliämie
Muskelschwäche Obstipation Hyperglykämie... verminderte
Glucosetoleranz ektope Rhythmusstörungen am
Herzen metabolische Alkalose
Hyperkaliämie (bei K+-sparenden D.) metabolische Acidose (auch
bei Carboanhydrasehemmern)
Hypomagnesiämie (bei Thiaziden)
Hypocalciämie (bei Schleifendiuretika)
Hypercalciämie (bei Thiaziden)
Hyponatriämie Flüssigkeitsverlust nicht mit
reinem Wasser ersetzen
Hörstörungen Etacrynsäure, Furosemid meist voll reversibel
Hyperlipidämie (LDL 10%)
Störung der Nachtruhe: Verabreichung am Morgen !
Indikationen für Diuretika Ödeme
in der Regel langsam ausschwemmen
Hypertonie, bes. arterielle (Thiazide) Herzinsuffizienzen, bes. dekompensierte mit
Lungenödem Nephrotisches Syndrom Hirnödem (Mannit) Forcierte Diurese bei Vergiftungen
Ende