Fortschritte in der Pharmakologie–
Kopfschmerz
06.12.2018
Priv.-Doz. Dr. med. Christoph SchankinLeitung Universitäre Kopfschmerzsprechstunde
Neurologie Inselspital, Universität Bern
Insel Spital – 2Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz 24.01.2019
Frau G.H. 34 Jahre
Insel Spital –
Agenda
3Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz 24.01.2019
• Identifikation von Migräne als häufigster Kopfschmerzform
• Episodisch, chronisch oder Medikamenten-induziert
• Akuttherapie vs. Prophylaxe
• Neue Medikamente
• Identifikation von bösartigen Kopfschmerzen
Insel Spital –
Agenda
4Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz 24.01.2019
• Identifikation von Migräne als häufigster Kopfschmerzform
• Episodisch, chronisch oder Medikamenten-induziert
• Akuttherapie vs. Prophylaxe
• Neue Medikamente
• Identifikation von bösartigen Kopfschmerzen
Insel Spital –
ICHD-III: > 220 Kopfschmerzformen
5Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz 24.01.2019
Primärer KS
- Migräne- Spannungskopfschmerz- Trigeminoautonome Kopfschmerzen
(Cluster-Kopfschmerz u.a.)
Sekundärer KS
- Traumatisch (Gehirnerschütterung…)- Gefässproblem (Hirnblutung, Schlaganfall)- Nicht-vaskulär (Hirndruck, Tumor)- Substanzgebrauch (MÜKS)- Infektion (Meningitis)- HNO- / Zahn-Erkrankung- Gesichtsz. (Trigeminusneuralgie)
Insel Spital – 6Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz 24.01.2019
Migräne: Veranlagung zu Kopfschmerzen
Veranlagung- Lebenslang wiederkehrend
- Fluktuierend abh. von Faktoren
- Familiär gehäuft
- Triggerfaktoren
Bestimmte Art- Dauer 4-72 Stunden
- Mittel- bis starker Kopfschmerz
- Einseitig
- Pochend
- Ruhebedürfnis
- Lärm- und Lichtscheu
- Übelkeit / Erbrechen
Wie oft?
Faktor Schmerzmittel
Insel Spital –
Agenda
7Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz 24.01.2019
• Identifikation von Migräne als häufigster Kopfschmerzform
• Episodisch, chronisch oder Medikamenten-induziert
• Akuttherapie vs. Prophylaxe
• Neue Medikamente
• Identifikation von bösartigen Kopfschmerzen
Insel Spital –
2x2 Formen der Migräne
8Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz 24.01.2019
• Vorliegen von Aurao Ausfälle vor Beginn der Kopfschmerzen
• Häufigkeito Episodisch: < 15 Tage/Monat
o Chronisch: > 15 Tage/Monat
Erstmalige Aura: CVI?
Akuttherapie kann reichen
Reine Akuttherapie problematisch
Insel Spital – 9Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz 24.01.2019
Frau M., 40 Jahre
Insel Spital –
Frau M., 40 Jahre
10Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz 24.01.2019
• Bekannte Migräne seit 12. Lebensjahr
• Anfangs 2 Attacken/Monat, jetzt 25 Kopfschmerztageo Über 5 Jahre langsame Zunahme
o Zeitgleich Einnahme von Schmerzmitteln an 20 Tagen
• Kopfschmerz immer Nachtso Einnahme von Schmerzmitteln
o Tagsüber besser
Insel Spital –
Medikamentenübergebrauchskopfschmerz (MÜKS)
11Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz 24.01.2019
• Bei bekannter Migräne
Kopfschmerz
Zunahme der Häufigkeit
Häufige Schmerzmittel-
Einnahme
Schmerz-empfindlichkeit ↑
Entzug?
> 10 d Sz-Mittel> 15 d KS
Insel Spital –
Agenda
12Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz 24.01.2019
• Identifikation von Migräne als häufigster Kopfschmerzform
• Episodisch, chronisch oder Medikamenten-induziert
• Akuttherapie vs. Prophylaxe
• Neue Medikamente
• Identifikation von bösartigen Kopfschmerzen
Insel Spital – 13Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz 24.01.2019
Therapie primärer Kopfschmerzen
Akuttherapie VorbeugendeTherapie
Insel Spital – 14Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz 24.01.2019
Therapie primärer Kopfschmerzen
• Schmerzmittelo Unspezifisch (NSAR, ASS etc.)
• Kopfschmerz-spezifische Medikamenteo Z.B. Triptane bei Migräne
Akuttherapie VorbeugendeTherapie
Insel Spital –
Beginn der Attacke
Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital –
Akerman, 2011 Nat Rev Neurosci
Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital –
Trigeminovaskuläre Verarbeitung in vivo
Bartsch, 2004 Brain
1. Stimulation A. meningea media
2. Messung Aktivität Trigeminuskern
Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital –
Naratriptan 5HT1B/1D/1F-Agonist
Bartsch, 2004 Brain
Microinjektion in PAG
Aktivität im Trigeminuskern ↓
Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital –
Triptane
• Gute Wirksamkeito 60% der Patienten haben 50%-Response (15% schmerzfrei)
o 60% der Non-Responder auf NSAR: Triptane wirksam
• Gute Verträglichkeit, aber:o Kontraindikationen: KHK, Schlaganfall, pAVK, instabile arterielle Hypertonie,
Komedikation mit MAO-Hemmer
5HT1B/D/F
5HT1B5HT1(D)/F
Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital –
Ditane - 5HT1F-Rezeptor Agonisten
• DB, RCT, n = 1856 (M, 78% CVRF)• Las 200 : Las 100 : P = 1:1:1• 1 attack within 4 hours• Endpoint:
o Proportion of headache pain freeo At 2 hourso Las 200 vs. P
• No cardiovascular AE
Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital – 2124.01.2019
Therapie primärer Kopfschmerzen
• Nicht-medikamentöso Ausdauersport
o Muskelentspannungsübungen
• Medikamentöso Betablocker, Topiramat,
Flunarizin, Valproat bei Migräne
Akuttherapie VorbeugendeTherapie
• Über 3 Monate
• Valproat nicht bei Frauen
Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital –
Kopfschmerz: Aktivierung des TrigeminovaskulärenSystems
Nervale Aktivierung führt zur Freisetzung vasoaktiver Peptide.Neurovaskuläre Theorie und sterile EntzündungMoskowitz. Ann Neurol. 1984;16:157.
Vasoaktive Peptide:
• VIP• CGRP• Substanz P• Neurokinine A und B
Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital –
CGRP: Freisetzung in der Migräneattacke
Goadsby PJ et al. Ann Neurol 1990;28:183-7.Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital –
CGRP triggert Migräneattacken
Lassen LH et al. Cephalalgia. 2002;22:54-61Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital –
CGRP-Hemmung beendet Migräneattacken
Pain free at 2 hrs (% Patients)
Sustained Pain free at 24 hrs(% Patients)
Edvinsson L, Linde M. Lancet 2010;376:645-55. Olesen J et al. N Engl J Med 2004;350:1104-10.
Leberschädigung
Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital –
Alternative: Migränespritze
• Monoklonale Antikörper gegen den CGRP Rezeptor
o Verschonen andere Rezeptoren der Calcitonin-Familie
o Bisher nur: Erenumab (AMG 334)
• Monoklonale Antikörper gegen den CGRP Liganden
o Hemmen die Funktion von CGRP an allen Rezeptoren der Calcitonin-Familie
o Bisher 3:
Eptinezumab (ALD403) Galcanezumab (LY2951742) Fremanezumab (TEV-48125)
www.sciencesource.comFortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital –
Entwicklungsstand
Erenumab(AMG 334)
Eptinezumab(ALD403)
Galcanezumab LY2951742
FremanezumabTEV-48125
Target CGRP receptor CGRP CGRP CGRP
Migraine types studied
Episodic Chronic
Episodic Chronic
Episodic Chronic Cluster headache
Episodic Chronic
Route of administration SC (monthly) IV SC (2-weekly or
monthly) SC (monthly)
Half-life (days) 21 31 28 45
Current development phase
Approval USA/EMA/ SwissmedicLimitatio
Phase 3 (Episodic Migraine)Phase 2 (Chronic Migraine)
Phase 3 Phase 3
Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital –
Erenumab - STRIVE
• 70 mg – 140 mg – placebo, monatlich für 6 Monate• Endpunkt:
o Änderung Baseline vs. Monate 4-6
o Mittlere Anzahl Migränetage/Monat
• N = 955 (317 – 319 – 319)
Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital –
Erenumab – STRIVE
Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital –
Erenumab – STRIVE: 50% Responder
Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital –
Topiramate
Bussone. Int J Clin Pract, August 2005, 59, 8, 961–968Silberstein. Arch Neurol. 2004; 61: 490–5
Brandes. JAMA. 2004; 291: 965–73Diener. J Neurol. 2004; 251: 943–50Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital –
Kostenvergleich
Packungskosten MonatlichMetoprolol 50mg bid 9 CHF/30 18 CHFTopiramat 50mg bid 50 CHF/60 50 CHFFlunarizin 5mg bid 9 CHF/20 27 CHFValproat 300mg bid 41 CHF/100 24 CHFErenumab 616 CHF/1 616 CHF
Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital –
Nebenwirkungen vs. Komorbiditäten
Silberstein and Goadsby. Cephalalgia. 2002, 22, 491–512Goadsby and Sprenger. Lancet Neurol 2010; 9: 285–98
Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital –
Erenumab: Nebenwirkungen
3424.01.2019Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital –
Migränespritze: Zusammenfassung
3524.01.2019
+ Gut wirksam
+ Rasch wirksam
+ Leicht applizierbar
+ Kaum Nebenwirkungen
− Teuer und nicht besser wirksam
− Limitatio:o Neurologe
o > 8 Migränetage/Monat
o Betablocker, Flunarizin, Topiramat erfolglos versucht
Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital –
Agenda
36Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz 24.01.2019
• Identifikation von Migräne als häufigster Kopfschmerzform
• Episodisch, chronisch oder Medikamenten-induziert
• Akuttherapie vs. Prophylaxe
• Neue Medikamente
• Identifikation von bösartigen Kopfschmerzen
Insel Spital –
Potentiell bösartige Kopfschmerzen
3724.01.2019
• Neuartig?
• Donnerschlagsartiger Beginn?
• Erstmalige «Aura»/Neurologische Ausfälle
• Fieber/Nackensteifigkeit
• Onkologische Vorgeschichte/Immunsuppression
• Schwangerschaft
«First or worst»
Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz
Insel Spital – 38Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz 24.01.2019
Take home message
Insel Spital – 39Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz 24.01.2019
Frau G.H. 34 Jahre
Bekannte Migräne? Einnahme Schmerzmittel<10 Tage/Monat?
> 10 Tage/Monat: MÜKS
Kopfschmerztage<4 Tage/Monat?
>4 Tage/Monat: Basistherapie
Es gibt NeuesMigränespritze Erenumab
Lasmiditan (Phase 3)