Gerinnung in der SepsisMichael Sasse Medizinische Hochschule Hannover Pdiatrische Intensivmedizin Deutsche Sepsis Gesellschaft
Inzidenz in der PdiatrieSchwere Sepsis: 0,2-5,3/1000 Patienten, altersabhngig 9-13 % Mortalitt Bei Komorbiditt (17%), deutlicher Mortalittsanstieg
Erkrankungsgipfel Ngb. und Kleinkind Prvalenz 25% auf pd. Intensivstationen
Behandlungskosten
140.000 120.000 100.000 80.000 60.000 40.000 20.000 0 Fall 1 Fall 2 Kosten MHH PC
Labor bei bernahmeCRP PCT IL 6 Leuko. Thrombo. Hb 84 191 >11000 8 68 7,8 mg/l g/l mg/dl nl nl g/dl
GerinnungsparameterQuick PTT Fibrinogen AT III D-Dimer Protein C Protein S 16 % 129 sec 0,6 g/l 29 % >20000 g/l 7 % 17 %
Endothel under AttackDas gesamte Endothel hat die Flche eines Fuballfeldes Die Masse befindet sich in den Kapillaren Es frdert einen ungehemmtem Blutflu Unter Stress wirkt es prokoagulatorisch und antifibrinolytisch bersteigt der Endothelschaden eine kritische Masse kommt es zu einer DIC Der Effekt triggert sich nachfolgend selbst
VerbrauchskoagulopathieQuick PTT Fibrinogen AT III D-Dimer Protein C Protein S PAI 1 Akt. 16 % 129 sec 0,6 g/l 29 % >20000 g/l 7 % 17 % 40 AU/l
Inflammatorische und thrombotische Aktivitten nach Infektion
vWFMultimere
Die Homostase ist bei Sepsis gestrt
Pro-inflammatorische Mediatoren Endothelschdigung GewebethromboplastinFreisetzung Thrombinbildungg nun tion in Ger mma + fla + In
F
se noly ibri
Hemmung der Fibrinolyseaktivierung durch die Fibrinolyse-Inhibitoren PAI-1 und TAFIa Protein C meistens reduziert
PAI = Plasminogen-Aktivator-Inhibitor, TAFIa = Thrombin-aktivierbarer Fibrinolyse-Inhibitor, aktiviert Carvalho und Freeman. J Crit Illness 1994; 9: 51; Kidokoro et al. Shock 1996; 5: 223; Vervloet et al. Semin Thromb Hemost 1998; 24: 33.
T-PA Inaktivierung
Chandler, W., NEJM,2002, Prothrombotic Coagulation Abnormalities Preceding HUS
Pathologie der MikrozirkulationsstrungGewebefaktor > Aktivierung der Gerinnung Aktivierung der Gerinnung und Hemmung der Fibrinolyse > intravaskulre Thrombose intravaskulre Thrombose> Minderperfusion und Organversagen
Sepsis: Ein Teufelskreis aus Inflammation und Gerinnung
Infektion
Inflammation
Organversagen
IschmieEndotheliale DysfunktionInflammation
Gerinnung Inflammation
TodGerinnung
Gerinnung Inflammation
Nach: Esmon CT. Immunologist 1998; 6:84.
Multiple Organ Dysfunction Syndrome (MODS)Akut verschlechterte Funktion mehrerer Organe die ohne Intervention nicht mehr aufrecht zu erhalten ist Nur die frhe Therapie verspricht Erfolg
Minimierung der DICPrvention der Thrombenbildung Verstrkung der Fibrinolyse Antiinflammation
Therapie der GerinnungsstrungPlasmapherese Gabe von Fresh frozen Plasma Lysetherapie Heparinisierung Antithrombin III Gabe Bisher ohne signifikante Verbesserung
Ray, P. et al., Pediatric Nephrology,2001, Pathogenesis of Shiga-Toxin induced HUS
Wirkungen von Aktiviertem Protein CModulation der systemischen inflammatorischen, pro-thrombotischen und fibrinolytischen Reaktionen auf eine Infektion
Gordon et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2000; 344: 699-709.
ZusammenfassungDas Gerinnungssystem ist auf Aktion und Gegenaktion begrndet Fehlt einer der Faktoren oder wird er inhibiert kommt es zu Blutungen und/oder Thrombosen/Embolien In der Sepsis wird die Fibrinolyse inhibiert Ist das Zielorgan in der Sepsis
ZusammenfassungToxine fhren zu einer prokoagulatorischen Aktivitt des Endothels Die Wirkung entfaltet sich v. a. in den Kapillaren Thrombosen fhren zu einer Minderperfusion Die Minderperfusion verursacht Organversagen Das Organversagen fhrt in einen Teufelskreis
Das Verstndnis der Sepsis-PathophysiologieSepsis
Gerinnung Fibrinolyse
Endothelschdigung
Inflammation
Organversagen
Tod
Gerinnungsaktivierung
Grabowski, E., NEJM,2002, The HUS-Toxin, Thrombin and Thrombosis
Entstehung von Thromben
Moake, Joel, NEJM,2002, Thrombotic Mikroangiopathies
Gerinnungsparameter bei HUS
Nevard et al, Throm Haemost 1997, Activation of Coagulation in HUS Van Get et al, Kidney Int 1998, Activation of both coagulation and fibrin.
Wirkung von Toxinen
Moake, Joel, NEJM,2002, Thrombotic Mikroangiopathies
Der Einflu auf die GerinnungEntzndungsmediatoren:
Stimulieren Koagulanzien Hemmen Antikoagulanzien Verhindern die Fibrinolyse
Intravaskulre Thrombose >
Gewebshypoxie
Pathomechanismen bei Sepsis
Mikrobieller oder traumatischer StimulusHumorale Antwort: Komplementkaskade Gerinnungs- und Fibrinolysesystem Kallikrein-Kininsystem Zellulre Antwort: Aktivierung von Granulozyten Endothel
Makrophagen Thrombozyten
Zytotoxische Mediatoren Proteasen Arachidonsurederivate O2-Radikale
Zytokine/Adhsine Tumor-Nekrose-Faktor Interleukin-1, -6, -8 FibrinThrombozytenAggregate
Selektine, Adhsionsmolekle
"rolling"
"sticking"
Endothelschaden Gewebethromboplastin Permeabilitt NO-Freisetzung
reduzierter Blutflu
MODS=MultiorganDysfunktionssyndrom NO = Stickoxid SIRS = Systemisches inflammatorisches Reaktionssyndrom
dem
Mikrozirkulationsstrung
MODS
SIRS
Heller A und Koch T. Pharmakologische Aspekte von mehrfach ungesttigten Fettsuren in der parenteralen Ernhrung. AINS 1998; 33: 77-87.
Pathologie der DICGewebefaktor > Aktivierung der Gerinnung Aktivierung der Gerinnung > intravaskulre Thrombose intravaskulre Thrombose> Organversagen
Antithrombin IIIKybersept-Studie Warren et al. 2001 Hochdosis AT III / Placebo bei Sepsis und septischem Schock Keine Reduktion der 28 Tage Mortalitt In Kombination mit Heparin Blutungen Derzeit nicht empfohlen
Was knnen wir tun?
Prvention der Infektion Antibiotisches Management Symptomatische Therapie Reduktion der Endotoxine Minimierung der Mikroangiopathie
Antibiotisches ManagementDeutliche Erhhung der Inzidenz des HUS-Vollbildes nach Gabe von Antibiotika Erhhung der Endotoxinmenge ?
Wong, C., Wong, Craig, NEJM,2000, The Risk of HUS after antibiotic Treatment
Inflammatorische Antwort nach Rekanalisation
Vor Gefverschlu
Nach Rekanalisation
Aktiviertes Protein CRekombinantes aktiviertes Protein C mit 24 g/kg/h ber 4Tage/Placebo bei Patienten mit schwerer Sepsis Bernard et al 2001 Signifikant reduzierte Sterblichkeit in Verumgruppe Mehr schwere Blutungen in Protein C Gruppe
Sepsis, SIRS und Infektion
Trauma Anaphylaxie
BakterienEndotoxine ExotoxineSchock
INFEKTIONPilze
SEPSISDIC
SIRS
Parasiten Viren
Massivtransfusion Pankreatitis
DIC = Disseminierte intravasale Gerinnung, SIRS = Systemisches Inflammatorisches Reaktionssyndrom Koch T und Heller S. Sepsis/SIRS: Pathomechanismen und therapeutische Anstze. Ansthesiologie & Intensivmedizin 1996; 37: 386-403.
Gerinnungsparameter bei SepsisErste AnzeichenInflammation
leichte bis mittlere Anzeichen schwere AnzeichenMikrothromben
OrganversagenMikrovaskulre Dysfunktion / Protein C Prothrombinfragment F1+2 D-Dimere Thrombin-AntithrombinKomplex Antithrombin Aktivierte partielle Thromboplastinzeit/Prothrombinzeit Blutplttchen Procalcitonin Interleukin-6 C-reaktives Protein / Leukozyten
Infektion/ Trauma
Gerinnungs-Abnormalitten
Folie in Scrap (5) Laborparameter bei unterschiedlich schweren Sepsis-Stadien / Protein C Prothrombinfragment F1+2 D-Dimere Thrombin-AntithrombinKomplex Antithrombin Procalcitonin Interleukin-6 C-reaktives Protein / Protein C Prothrombinfragment F1+2 D-Dimere Thrombin-AntithrombinKomplex Antithrombin Aktivierte partielle Thromboplastinzeit/Prothrombinzeit / Blutplttchen Procalcitonin Interleukin-6 C-reaktives Protein / Leukozyten
Lorente et al. Chest 1993; 103: 1536; Kidokoro et al. Shock 1996; 5: 223; Mesters et al. Thromb Haemost 1996; 75: 902; Mammen EF. J Antimicrob Chemother 1998; 41: A17; Mesters et al. Crit Care Med 2000; 28: 2209.
v. Willebrand Protease
Moake, Joel, NEJM,2002, Thrombotic Mikroangiopathies
Der Circulus Vitiosus bei der Sepsis
HyperinflammationIL-8 IL-6 IL-1 TNF IL-6 IL-10 IL-4 TGF- IL-13
SepsisImmunparalyseIL = Interleukin, TGF = Transforming Growth Factor, TNF = Tumor-Nekrose-Faktor Nach Seeger W et al. Mediatorblockade bei Sepsis: Inhibitoren, Antagonisten und Antikrper. In: Intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganversagen (Hrsg. Schuster HP und Mller-Werdan U). Springer Verlag Heidelberg, 1999.
AktivierungExogen durch Gewebsthromboplastin endogen durch F XII und Plttchenfaktor 3 Die Gerinnungs-und Fibrinolysefaktoren liegen meist in einer Vorstufe vor und mssen aktiviert werden> a
InhibitorenAntithrombin III inhibiert Thrombin und F Xa Protein C inhibiert Va und VIII a Protein S Kofaktor fr PC Plasminogen lst Fibrinkomplexe auf
InhibitorenDie meisten Inhibitoren haben auch einen Immunsystem hemmenden Einflu
Vitamin K abhngige FaktorenFaktor II, VII, IX, X Protein C und S
Faktoren aus LebersyntheseFaktor I, II, V, VII, Faktor VIII, IX, X Protein C und S, Plasminogen, AT III
ThrombocytenKernlose Blutbestandteile Ursprung Knochenmark Megakaryocyten Aggregation und Aktivator der Gerinnung durch Plttchenfaktoren Lebensdauer 8-12 Tage Abbau in der Milz
Gerinnung und Fibrinolyse
Aufgaben des GerinnungssystemsBlutstillung Thromboseverhinderung
BestandteileAktivatoren der Gerinnung Inaktivatoren
Physiologie der BlutstillungPrimre Blutstillung Vasokonstriktion Kollagenfreilegung Thrombocytenaggregation unter Mitwirkung des v. Willebrandfaktors und von Thromboxan Dauer 3-7 min Messung Blutungszeit
Physiologie der BlutstillungSekundre Blutstillung endogene Aktivierung Faktor I, II, V, VIII, IX, X, XI, XIII Kontrolle PTT exogene Aktivierung Faktor I, II, V, VII, X Kontrolle Quick
Einflu der Sepsis auf die groen KaskadensystemeSepsis Aktivierung des Kontaktsystems (Faktor XII, Prkallikrein, Faktor XI, hochmolekulares Kininogen Aktivierung der Gerinnung DIG Thrombose Aktivierung des RAS Hypotonie deme Aktivierung des Komplementsystems Anaphylaxie Schock
OrganversagenDIG = Disseminierte intravasale Gerinnung, RAS = Renin-Angiotensin-System