Investigator-Initiierte Studien
Von der Idee bis zur Durchführung
Klinische Studienzentrale (CSC) Martina Beckmann Gesundheitsmanager
1 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Übersicht
Erstberatung
Einreichung, Anzeige, Registrierung
wesentliche Änderungen
Abschluss-/Ergebnisbericht
Pharmakovigilanz
2
Definition
von Ärzten/Wissenschaftlern initiierte klinische Prüfungen (IIT)
Fehlen eines kommerziellen Sponsors (Pharmaindustrie)
= nicht-kommerzielle Prüfung ( = finanzieller Förderer )
häufige Ziele:
Prüfungen der Phase IV → Verbesserung bekannter Therapie- und Behandlungskonzepte (Therapieoptimierung), Test zugelassener AM in anderer Indikation o. an neuem Patientengut
aber auch andere Studienphasen mit nicht zugelassenen AM
3 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Erstberatung:
Art der Prüfung (AMG, MPG, NIS, Sonstiges), mono- oder
multizentrisch, ggfs. BfS (Antragsstellung notwendig, wenn ja
welche?)
Vorerfahrungen mit Prüfungen im Prüfzentrum, des Studienteams
(GCP-Kurs?)
finanzielle Situation/Kostenkalkulation
wer ist finanzieller Förderer – Verträge im CSC und ReFo/ggf.
Stabsstelle Recht gegenlesen lassen → erst dann Unterschrift von
Frau Rätzel !!!!
interne Kooperationen: ReFo, EK, Stabsstelle Recht, Labor,
Apotheke, Biostatistik, Datenhaltung, KRN, MRZ
Beantragung Sponsorschaft durch die Universität
Beantragung einer EudraCT-Nr. (https://eudract.ema.europa.eu)
4 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Hilfe beim Abschluss der Versicherung
Patienteninformation (Inhalt) + Prüfplan
Erstellung eines CRF (Papier oder elektronisch)
geplantes SAE-Management
Hinweis auf Monitoring
Antragstellung EK und BfArM
Hilfe bei der Erstellung des Modul 1 = ENRT/CT1
Annex 1 (Antragsformular der KP bei der EMA)
http://eudract.emea.europa.eu/
5 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
6 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
7 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
8 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Meldeverfahren für die EudraCT Datenbank
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Schritt 1
Beantragen eines
Sicherheits-Codes
Schritt 2
Beantragen einer EudraCT-
Studien-Nummer
Schritt 3
Ausfüllen des Clinical Trial
Application Form
Schritt 4
Bearbeiten eines
gespeicherten Clinical Trial
Application Form
http://eudract.emea.europa.eu Access to EudraCT Application
Apply for Security Code Apply for EudraCT Number Click here to create a new
Clinical Trial Application
Click here to load a saved
Clinical Trial Application
Namens des Beantragenden
eine E-Mail-Adresse zum
Empfang des Codes
- Name der Organisation des
Antragstellers
- Sitz/Adresse (Land, Stadt)
der Organisation des
Antragstellers
- ggf. durch den Sponsor
vergebene Code-Nr. des
Prüfplans
- Name Antragsteller
- E-Mail Adresse
- Antragsteller, zum Versand
der EudraCT-Nummer
Ausfüllen möglich
lokal - im xml-Format -
gespeicherte Clinical Trial
Application Form kann
aufgerufen und geändert
werden
Der Sicherheitscode wird
umgehend an die angegebene
E-Mail-Adresse zugestellt.
Der Code gilt für die
Beantragung einer klinischen
Prüfung und ist nur 24 Stunden
gültig.
Die EudraCT-Nummer wird per
E-Mail zugestellt.
Dieses E-Mail ist unbedingt
aufzubewahren. Es muss
elektronisch und papierbasiert
den Antragsunterlagen
beigelegt werden.
Das Clinical Trial Application
Form muss vor und während
des Ausfüllens regelmäßig
lokal gespeichert werden. Es
kann dann zur weiteren
Bearbeitung wieder geladen
werden.
Das Clinical Trial Application
Form muss, sowohl im xml- wie
auch im pdf-Format auf CD-
ROM gespeichert und
eingereicht werden.
GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Hilfe bei der Erstellung des Modul 2 (für Einreichung der KP
bei der EK)
http://www.ak-med-ethik-komm.de/formulare.html
Vorstellung des Deutsches Registers Klinische Studien
(DRKS) zur Studienregistrierung (http://www.drks.de/)
https://ekservice.de/ekservice/ApplInterface.html
Ausgabe von Formblättern + Mustervorlagen (z. B.
Synopse, PatInfo/Einwilligung, CRF sowie CSC-Laufzettel und
Studienanmeldeformulare für interne Koop-partner)
Absprache zu geplanten Folgeberatungen
10 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Nach Erstellung aller Dokumente und vor
Einreichung bei EK + Behörde:
Abschluss einer Sponsor-Prüfer-Vereinbarung
mit Dekan (mit finalem Prüfplan)
bei multizentrischen KP:
Prüfzentrumsverträge zwischen Universität/LKP
(hier vertreten durch Frau Rätzel) in
Zusammenarbeit mit ReFo, Stabsstelle Recht und
Prüfer sowie beteiligten Zentren
11 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Erlangung der zustimmenden Bewertung durch die
zuständige EK und die Genehmigung durch zuständige
BOB (BfArM, PEI + ggfs. BfS), denn gemäß AMG § 40 (1):
[…] Die klinische Prüfung eines Arzneimittels bei Menschen
darf vom Sponsor nur begonnen werden, wenn die zuständige
Ethik-Kommission diese nach Maßgabe des § 42 Abs. 1
zustimmend bewertet und die zuständige Bundesoberbehörde
diese nach Maßgabe des § 42 Abs. genehmigt hat.
12 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
AMG § 42 (2)
[…] Der Sponsor hat dabei alle Angaben und Unterlagen
vorzulegen, die diese zur Bewertung benötigt, insbesondere die
Ergebnisse der analytischen und der pharmakologisch-
toxikologischen Prüfung sowie den Prüfplan und die klinischen
Angaben zum Arzneimittel einschließlich der Prüferinformation.
Investigator Brochure = IB (nicht zugelassenes AM)
Investigational Medicinal Product Dossier, IMPD (zur Zulassung)
Fachinformation = Summary of Product Characteristics = SmPC
(zugelassenes AM)
http://www.fachinfo.de
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Einzureichende Unterlagen BOB (GCP-V §7 Abs.2)
Die dem Antrag beizufügenden Unterlagen können in
deutscher oder in englischer Sprache abgefasst sein,
soweit im Folgenden nichts anderes bestimmt ist.
Antrag und Unterlagen sind zusätzlich auf einem
elektronischen Datenträger einzureichen.
1. Generelle Unterlagen:
Anschreiben, Bestätigungs-E-Mail zum Erhalt der EudraCT-
Nr., Modul 1, Angabe der zuständigen EK, Sponsor-Prüfer-
Vereinbarung
14 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Einzureichende Unterlagen BOB (GCP-V §7 Abs.2)
2. Patientenbezogen:
Patinfo+Einwilligung+Datenschutz
3. Protokollbezogen:
Prüfplan unterschrieben von Sponsor, Prüfer, Statistiker +
CRF
4. Prüfproduktbezogen:
SmPC/Fachinfo oder IB, Benennung anderer bekannter
Studien mit diesem Prüfprodukt
5. Versicherung
6. Sonstige Dokumente (z. B. Erklärung zum Datenschutz)
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Zusätzliche Unterlagen für EK(GCP-V § 7 Abs. 3) (siehe auch Checkliste der Ethikkommissionen in D:
http://www.ak-med-ethik-komm.de/formulare.html)
Modul 2 in deutsch (+ eventuell parallel Registrierung)
Erläuterung der Bedeutung der klinischen Prüfung,
Erklärung zur Einbeziehung möglicherweise vom Sponsor
oder Prüfer abhängiger Personen,
Angaben zur Finanzierung der klinischen Prüfung (Vertrag mit finanziellem
Förderer)
Lebensläufe (wichtig nur Dienstanschrift) und andere geeignete
Qualifikationsnachweise des Prüfer + Stellvertreters sowie Qualifikation der
Prüfgruppe (GCP-Grundkurs 2 Tage/Prüfarztkurs oder Studienleiterkurse sowie
Refresher-Kurse alle 2 Jahre)
Angaben zu möglichen wirtschaftlichen und anderen
Interessen der Prüfer im Zusammenhang mit den
Prüfpräparaten (FD)
16 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Anzeige der Teilnahme an einer Klinischen Prüfung bei der
Landesoberbehörde nach Genehmigung durch EK und BOB
Bei Landesverwaltungsamt Sachsen-Anhalt in Halle
http://www.sachsen-anhalt.de/index.php?id=43429
Mittels ZLG-Formular: https://www.zlg.de/arzneimittel/dokumente.html
„Formblatt zur Anzeige einer klinischen Prüfung gemäß § 67 Abs. 1 und 3 AMG und §
12 Abs. 1-3 GCP-V bei der zuständigen Landesbehörde“
Nur diese Anzeige, keine weiteren Prüfungsunterlagen !!!!!!
Kann durch Prüfer oder Sponsor erfolgen
Anzeigepflicht für beteiligte deutsche Prüfzentren bei der zuständigen
Landesbehörde Ihres Bundeslandes; für internationale multizentrische
Prüfungen bei der zuständigen Bundesoberbehörde (competent authority)
des Landes
17 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Die Registrierung einer klinischen Prüfung
erfolgt nach der Erlangung aller
Genehmigungen aber vor Einschluss des
ersten Patienten.
Registrierung in Primären Register soll
verhindern, dass negative Studienergebnisse
nicht publiziert werden
Primäre Register sind von der WHO anerkannt
und entsprechen bestimmten Qualitätskriterien.
18 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Es gibt vier von der WHO anerkannte primäre
Studienregister:
• Clinicaltrials.gov
• Current Controlled Trial
• Deutsches Register Klinische Studien (seit Oktober 2008)
• EU Clinical Trials Register (seit März 2011)
Mit einer Registrierung im DRKS sind damit die Anforderungen
des ICMJE als Voraussetzung für eine Veröffentlichung erfüllt.
19 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Damit eine Klinische Prüfung in allen internationalen und nationalen
Registern wieder gefunden wird, etablierte die WHO eine
„Universal Trial Number (UTN)“
UTN gilt weltweit als Identifikationsnummer
Ist keine Registrierungsnummer, weshalb sie als Sekundär-ID
bei Registrierung der Klinischen Prüfung zu übermitteln ist
wird spätestens vor Registrierung durch DRKS angefordert !!
wird vom Sponsor oder Prüfer auf Homepage der WHO
bezogen http://www.who.int/trialsearch/utn.aspx
wird an alle Stellen, mit denen Daten ausgetauscht werden
übermittelt
20 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
21 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
GCP-V §10 (1) Nachträgliche Änderungen
Antrag auf Genehmigung einer nachträglichen Änderung mit
Formblatt des Annex 2 der ENTR/CT1 („Amendment form“)
Betreffen die Änderungen das ursprüngliche Antragsformular (Modul 1 =
Annex 1), ist auch die geänderte xml-Datei (elektronisch und Papierversion)
einzureichen.
Jede Änderung des Prüfplans muss vom Prüfer/LKP unterschrieben werden.
22 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Änderungen einer von der zuständigen BOB genehmigten oder von der
zuständigen EK zustimmend bewerteten klinischen Prüfung, die geeignet sind:
sich auf die Sicherheit der betroffenen Personen auszuwirken
die Auslegung der wissenschaftlichen Dokumente, auf die die
Prüfung gestützt wird, oder die wissenschaftliche Aussagekraft
der Studienergebnisse zu beeinflussen,
die Art der Leitung oder Durchführung der klinischen Prüfung
wesentlich zu verändern,
die Qualität oder Unbedenklichkeit der Prüfpräparate zu
beeinträchtigen oder
bei klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln, die aus
gentechnisch veränderten Organismen bestehen oder diese
enthalten, die Risikobewertung für die Gesundheit nicht
betroffener Personen und die Umwelt zu verändern
23 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
GCP-V § 11: Maßnahmen zum Schutz vor unmittelbarer Gefahr
Unbeschadet des § 10 treffen der Sponsor und der Prüfer unverzüglich alle
gebotenen Maßnahmen zum Schutz der betroffenen Personen vor unmittelbarer
Gefahr, wenn neue Umstände die Sicherheit der betroffenen Personen
beeinträchtigen können.
GCP-V § 13 (8): Dokumentation und Mitteilungspflichten des Sponsors
Der Sponsor unterrichtet die zuständige Behörde […] innerhalb von 90 Tagen
über die Beendigung der klinischen Prüfung (mit ENTR/CT1, Annex 3).
Wurde die klinische Prüfung […] abgebrochen oder unterbrochen, erfolgt die
Unterrichtung innerhalb von 15 Tagen.
24 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Abschlussbericht/Ergebnisbericht (nach Vorlage ICH E3)
„Note for Guidance on structure and Content of Clinical Study
reports“
1. Zusammenfassung bei zugelassenen AM
2. Ausführlicher Bericht bei Zulassungsstudien
(SOP mit deutschen Vorlagen im CSC)
Innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung der KP
Bekanntmachung zur Veröffentlichung der Ergebnisse klinischer
Prüfungen in elektronischer Form nach §42b + §145 des AMG durch das
BMG im August 2011
Zum Zwecke der Veröffentlichung in einer Datenbank = Transparenz
25 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Gemeinsame Bekanntmachung des BfArM und PEI im
Bundesanzeiger des BMG zu den Technischen
Rahmenbedingungen von Juni 2012
Einreichungsportal (web-Portal):
http://www.pharmnet-bund.de/dynamic/de/ergebnisberichte/index.htm
(ein Benutzerhandbuch mit ausführlicher Ausfüllanleitung ist elektronisch
hinterlegt!!)
Es darf nur ein Bericht als pdf-Datei hochgeladen werden!
Wenn der Sponsor seiner Verpflichtung nach §42b (2) AMG
nachkommt, ist eine andere Form der Einreichung bei der
Behörde nach GCP-V §13 (9) in der Regel nicht nötig!!
26 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
27 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Arzneimittelsicherheit = Pharmakovigilanz
⇒ griech. Pharmacon = Heilmittel, Gift, Zaubermittel
⇒ lat. Vigilantia = „Wachheit“, „Schlauheit“
Bedeutet die laufende und systematische Überwachung
der Sicherheit eines Fertigarzneimittels für Mensch oder
Tier mit dem Ziel, dessen unerwünschte Wirkungen zu
entdecken, zu beurteilen und zu verstehen, um
entsprechende Maßnahmen zur Risikominimierung
ergreifen zu können.
28 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
RL 2001/83/EG → Änderungsrichtlinie 2010/84/EG
RL 2001/20/EG zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften
der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei
der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln; vom
04.04.2001
Eudralex VOLUME 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the
European Union – Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal
Products for Human Use –
Aktuelle Fassung des AMG vom 26.10.2012
ICH-GCP E6 „Leitlinie zur guten klinischen Praxis“ von 1997
GCP-Verordnung
Neu GVP = Good Pharmacovigilance Practice = Guideline von August
2013
29 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Neu GVP = Good Pharmacovigilance Practice
(Guideline von August 2013)
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation
/document_listing/document_listing_000345.jsp
Diverse Module ( I – XV) und Anhänge (Annex I-V) dazu, z.B.:
Modul VI: Management and reporting of adverse reactions to
medicinal products
Modul VIII: PASS + Addendum I = non-interventional PASS
30 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
RL 2010/84/EG = Änderungsrichtlinie zur RL 2001/83/EG
RL zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel
hinsichtlich Pharmakovigilanz
RL 2001/20/EG
Artikel 2: Begriffe
m) unerwünschtes Ereignis
n) Nebenwirkung
o) Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
p) unerwartete Nebenwirkung
Artikel 16: Berichte über Unerwünschte Ereignisse
Artikel 17: Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen
31 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
AMG 2012:
§ 3 Begriffe (13) Nebenwirkungen
Abschnitt 10: Pharmakovigilanz
Bezieht sich im Großen und Ganzen auf den Inhaber der Zulassung!
§ 63 AMG Meldeverpflichtungen für zugelassene
Arzneimittel
ICH-GCP E6:
4. Prüfer → 4.11 Meldung von unerwünschten Ereignissen
5. Sponsor → 5.16 Informationen zur Sicherheit
→ 5.17 Meldung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen
6.8 Bewertung der Sicherheit
ICH Guideline E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and
Standards for Expedicted Reporting
32 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
GCP-V:
§3 Begriffsbestimmungen
(6) Unerwünschtes Ereignis
(7) Nebenwirkung
(8) Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
(9) Unerwartete Nebenwirkung
§12 Anzeige-, Dokumentations- und Mitteilungspflichten
des Prüfers
§13 Dokumentations- und Mitteilungspflichten des
Sponsors
33 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Begriffe
34
UE/AE
Unerwünschtes Ereignis / Adverse Event
SUE/SAE
Schwerwiegendes UE / Serious AE
UAW/ADR
Unerwünschte Arzneimittelwirkung /
Adverse Drug Reaction
SAR
Schwerwiegende Arzneimittelwirkung/
Serious Adverse Reaction
SUSAR
Suspected Unexpected Serious Adverse
Reaction
GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Unerwünschtes Ereignis (UE) = Adverse Event (AE) GCP-V § 3 (6)
Jedes nachteilige Vorkommnis, das einer betroffenen Person
widerfährt, der ein Prüfpräparat verabreicht wurde, und das
nicht notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang mit
dieser Behandlung steht
⇒ keine Kausalität
ggf. anormale Laborbefunde
neu aufgetretene/verstärkte Begleiterkrankungen (z. B. Erkältung,
Durchfall, Migräne, Zahn-OP, Blasenentzündung)
ggf. ausgeprägte Schwankungen in der Intensität von bekannten
Begleiterkrankungen
neue oder geänderte Begleitmedikation kann auf AEs hinweisen
35 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Dokumentation von AEs:
z. B. im CRF + Line-Listing durch Prüfer
je Patient mit fortlaufender Nummer
Beginn / Ende / Andauernd (ongoing)
Seriousness ⇒ SAE
Intensität (Schweregrad)
Therapie erforderlich?
Vorgehen bzgl. der Prüfmedikation
36 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis (SUE) =
Serious Adverse Event (SAE) GCP-V §3 (8)
Erfüllt ein AE eine der folgenden Bedingungen:
tödlich oder lebensbedrohend
erfordert oder verlängert eine stationäre Behandlung
(nicht ein vorher geplanter Krankenhausaufenthalt)
führt zu einer bleibenden- oder schwerwiegenden
Behinderung
führt zur Invalidität
führt zu kongenitaler Anomalie oder einem Geburtsfehler
37 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Bewertung der Schweregrade /Intensity (= Severity)
Mild
Moderate
Severe (schwer)
Seriousness ≠ Severity
Seriousness bewertet ob ein AE schwerwiegend ist
Severity bewertet die Intensität eines AEs
38 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) =
Adverse Drug Reaction (ADR)
AMG § 4 (13), S.1
„Nebenwirkungen sind bei Arzneimitteln, die zur Anwendung bei Menschen
bestimmt sind, schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf das
Arzneimittel.“
GCP-V §3 (7)
„Nebenwirkung ist jede nachteilige Reaktion auf ein Prüfpräparat,
unabhängig von der Dosierung.“
Die Kausalität und der ursächliche Zusammenhang muss gegeben sein ⇒
Zweitbewerter (= Second Assessment)
In der Regel der LKP, sollte dieser aber der Melder des SAEs sein
benötigt man wenigstens einen Stellvertreter (besser zwei oder mehr),
damit fristgerechte Meldung von SAEs gewährleistet ist.
39 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Achtung!
Keine gesetzliche Vorgabe zur Definition von Kausalität!
Kausalitätsbewertung der WHO (www.who-umc.org)
certain (sicher)
probable/likely (wahrscheinlich)
possible (möglich)
unlikely (unwahrscheinlich)
conditional/unclassified (bedingt bewertbar)
unassesable/unclassifiable (nicht bewertbar)
Kausilitätsbewertung wird durch den Prüfarzt und Zweitbewerter
vorgenommen.
Wird Kausalität nicht gleich bewertet, sind beide Einschätzungen
zu berichten.
40 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Bewertung, ob SAR erwartet (expected = SESAR) oder
unerwartet (unexpected = SUSAR)) ist!
Wird durch den Sponsor (oder den von ihm damit beauftragte
Personen) vorgenommen, mit Hilfe der
relevanten Referenzdokumente:
1. Nicht zugelassenes AM: Investigator Brochure (IB)
2. Zugelassenes AM: Fachinformation = SmPC
(Summary of Product Characteristics)
SAR ist unerwartet und schwerwiegend, wenn die Natur, der
Schweregrad und die Folgen so nicht im Referenzdokument
beschrieben sind!
41 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction
(SUSAR)
Schwerwiegend
Unerwartet
Kausalzusammenhang
Definition beachten!
Ca. 80% der an das BfArM gemeldeten „SUSARs“
entsprechen nicht der Definition!
42 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Meldewege und –pflichten [Hinweis: Bitte auch Vereinbarungen in Verträgen mit finanziellem Förderer beachten!!
Gibt es firmeneigene Meldeformulare?]
Prüfer (§12 GCP-V) = SAE
…. hat den Sponsor unverzüglich nach Kenntnisnahme über
das Auftreten eines SAEs (Datum der Kenntnisnahme
unbedingt melden, um Fristen eindeutig dokumentieren zu
können), ausgenommen Ereignisse über die laut Prüfplan oder
Prüferinformation nicht unverzüglich berichtet werden muss, zu
unterrichten und ihm anschließend einen ausführlichen
schriftlichen Bericht zu übermitteln.
Personenbezogene Daten sind vor ihrer Übermittlung unter
Verwendung des Identifizierungscodes zu verblinden.
43 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Sponsor (§13 GCP-V) = SUSAR …hat bei jedem ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall einer
unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung (SUSAR), die zu einem
Todesfall geführt hat oder lebensbedrohlich ist, unverzüglich, spätestens
aber innerhalb von sieben Tagen nach Bekanntwerden [...] und innerhalb
von höchstens acht weiteren Tagen die weiteren relevanten Informationen zu übermitteln.
….hat über jeden ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall eines SUSAR
unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach
Bekanntwerden, die zuständige Ethik-Kommission (nicht SAEs), die
zuständige nationale Bundesoberbehörde, die Behörde [...] in deren
Hoheitsgebiet (andere teilnehmende Länder) die klinische Prüfung auch
durchgeführt wird, sowie die an der klinischen Prüfung beteiligten Prüfer
zu unterrichten.
Die Meldung eines Verdachtsfall SUSARs an die Behörden muss
immer entblindet erfolgen!!
44 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Der Sponsor unterrichtet weiterhin unverzüglich, spätestens
aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die
zuständige Bundesoberbehörde, die zuständige Ethik-
Kommission und die zuständigen Behörden anderer
Mitgliedstaaten [...] in deren Hoheitsgebiet die klinische
Prüfung durchgeführt wird, über jeden Sachverhalt, der eine
erneute Überprüfung der Nutzen-Risiko-Bewertung des
Prüfpräparates erfordert.
GCP-V §13 (4)
45 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Das gilt besonders für:
1. Einzelfallberichte von erwarteten schwerwiegenden Neben-
wirkungen mit einem unerwarteten Ausgang,
2. eine Erhöhung der Häufigkeit erwarteter schwerwiegender
Nebenwirkungen, die als klinisch relevant bewertet wird,
3. Verdachtsfälle schwerwiegender unerwarteter Neben-
wirkungen, die sich ereigneten, nachdem die betroffene Person
die klinische Prüfung bereits beendet hat,
4. Ereignisse im Zusammenhang mit der Studiendurchführung
oder der Entwicklung des Prüfpräparates, die möglicherweise
die Sicherheit der betroffenen Personen gefährden.
46 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Der Sponsor hat alle ihm von den Prüfern
mitgeteilten unerwünschten Ereignisse (SAEs)
ausführlich zu dokumentieren (SAE-Line-
Listing). Diese Aufzeichnungen werden der
zuständigen Bundesoberbehörde [...] in deren
Hoheitsgebiet die klinische Prüfung
durchgeführt wird, auf Anforderung übermittelt.
47 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Development Safety Update Report (DSUR)
ICH guideline E2F: “Note for guidance on development safety update reports“
Achtung! Früher Annual Safety Report (ASR)
Zusätzlich zu den Einzelfallmeldungen muss der Sponsor
jährlich oder auf Verlangen einen Sicherheitsbericht über
die klinische Prüfung erstellen (AE- und SAE-Line-Listings
können hier abgehängt werden)
Frist beginnt mit Datum der Genehmigung durch BOB = „Date
of Birth“
DSUR wird Substanzbezogen und nicht für einzelne Studie
erstellt - aber häufig nur eine Studie mit dieser Substanz in
der Sponsorverantwortung!!
48 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Spezialfall „Schwangerschaft“
(Ist in der aktuellen gesetzlichen Regelung nicht ausreichend bedacht)
Meldung orientiert sich an Eudralex: Volume 9A (5.4)
Meldung über das Auftreten und den Ausgang der Schwangerschaft
Schwangerschaften gemäß AVB für klinische Prüfungen nicht mit
versichert
Meldung auch, wenn Partnerin von Prüfungsteilnehmer schwanger
wird
Meldung muss unverzüglich vom Prüfer an den Sponsor gehen
Meldewege und -formulare gemäß Beschreibung im Prüfplan
Führt meist zum Abbruch der Studie für Studienteilnehmerin
49 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Data Monitoring Committee = DMC
EMA: CHMP Guideline on Data Monitoring Committee, 2005
FDA: Guidance for Clinical Trial Sponsors - Establishment and
Operation of Clinical Trial Data Monitoring Committees, 2006
DSMB = Data Safety Monitoring Board
WHO: Operational Guideline for the Establishment and
Functioning of Data and Safety Monitoring Committees
= unabhängiges Kommittee das vom Sponsor
(in Zusammenarbeit mit dem LKP) eingesetzt werden kann!
50 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Wann sollte ein DMC eingerichtet werden?
Betrachtung der Indikation
Studienendpunkte
Studienpopulation
bisher bekannte Charakteristik Prüfprodukt (z.B. Langzeitstudien)
viele bekannte Nebenwirkungen
Kinder, geistig Behinderte
Besetzung:
erfahrener klinischer Mediziner zur betreffenden Indikation,
ausreichend biostatistische Erfahrung
Erfahrung bei ethischen Fragestellungen
wenigstens der Vorsitzende sollte schon in einem DMC
gearbeitet haben!
51 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Aufgaben eines DMC – Beratung des Sponsors
Beobachtung des Fortgangs, Bewertung der Sicherheitsdaten
(Zwischenanalysen), Anpassung der Risiko-Nutzen-Bewertung
Empfehlungen für den Sponsor zu Fortgang, Unterbrechung, Abbruch /
Beendigung (auch im positiven Sinne möglich) oder Änderung
Vorgehen des DMC sollte im Prüfplan oder Manual genau
beschrieben werden
Verantwortlichkeiten, Meldewege
Fristen für Meetings
Art (offen oder geschlossen)
Regelung der Entblindung ist wichtig
52 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
53 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013
Vielen Dank für
Ihre Aufmerksamkeit
Quellen
1. alle relevanten Gesetze und Verordnungen
2. Internet-Seiten des BfArM, DRKS, EMA, ZLG,
3. Webinar
„Änderung des AMG – Auswirkungen auf Klinische Prüfungen“
durch ZKS Köln am 17. Oktober 2012, Vortrag Dr. Andreas Stöhr
54 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013