Investigator-Initiierte Studien Von der Idee bis zur ...Einrichtungen/... · lokal - im xml-Format - gespeicherte Clinical Trial Application Form kann aufgerufen und geändert werden

Investigator-Initiierte Studien

Von der Idee bis zur Durchführung

Klinische Studienzentrale (CSC) Martina Beckmann Gesundheitsmanager

1 GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013

Übersicht

Erstberatung

Einreichung, Anzeige, Registrierung

wesentliche Änderungen

Abschluss-/Ergebnisbericht

Pharmakovigilanz

2

Definition

von Ärzten/Wissenschaftlern initiierte klinische Prüfungen (IIT)

Fehlen eines kommerziellen Sponsors (Pharmaindustrie)

= nicht-kommerzielle Prüfung ( = finanzieller Förderer )

häufige Ziele:

Prüfungen der Phase IV → Verbesserung bekannter Therapie- und Behandlungskonzepte (Therapieoptimierung), Test zugelassener AM in anderer Indikation o. an neuem Patientengut

aber auch andere Studienphasen mit nicht zugelassenen AM


Erstberatung:

Art der Prüfung (AMG, MPG, NIS, Sonstiges), mono- oder

multizentrisch, ggfs. BfS (Antragsstellung notwendig, wenn ja

welche?)

Vorerfahrungen mit Prüfungen im Prüfzentrum, des Studienteams

(GCP-Kurs?)

finanzielle Situation/Kostenkalkulation

wer ist finanzieller Förderer – Verträge im CSC und ReFo/ggf.

Stabsstelle Recht gegenlesen lassen → erst dann Unterschrift von

Frau Rätzel !!!!

interne Kooperationen: ReFo, EK, Stabsstelle Recht, Labor,

Apotheke, Biostatistik, Datenhaltung, KRN, MRZ

Beantragung Sponsorschaft durch die Universität

Beantragung einer EudraCT-Nr. (https://eudract.ema.europa.eu)


Aufbaukurs_28022013_Allgemein_AMG.ppt









Hilfe beim Abschluss der Versicherung

Patienteninformation (Inhalt) + Prüfplan

Erstellung eines CRF (Papier oder elektronisch)

geplantes SAE-Management

Hinweis auf Monitoring

Antragstellung EK und BfArM

Hilfe bei der Erstellung des Modul 1 = ENRT/CT1

Annex 1 (Antragsformular der KP bei der EMA)

http://eudract.emea.europa.eu/






Meldeverfahren für die EudraCT Datenbank

9

Schritt 1

Beantragen eines

Sicherheits-Codes

Schritt 2

Beantragen einer EudraCT-

Studien-Nummer

Schritt 3

Ausfüllen des Clinical Trial

Application Form

Schritt 4

Bearbeiten eines

gespeicherten Clinical Trial

Application Form

http://eudract.emea.europa.eu Access to EudraCT Application

Apply for Security Code Apply for EudraCT Number Click here to create a new

Clinical Trial Application

Click here to load a saved

Clinical Trial Application

Namens des Beantragenden

eine E-Mail-Adresse zum

Empfang des Codes

- Name der Organisation des

Antragstellers

- Sitz/Adresse (Land, Stadt)

der Organisation des

Antragstellers

- ggf. durch den Sponsor

vergebene Code-Nr. des

Prüfplans

- Name Antragsteller

- E-Mail Adresse

- Antragsteller, zum Versand

der EudraCT-Nummer

Ausfüllen möglich

lokal - im xml-Format -

gespeicherte Clinical Trial

Application Form kann

aufgerufen und geändert

werden

Der Sicherheitscode wird

umgehend an die angegebene

E-Mail-Adresse zugestellt.

Der Code gilt für die

Beantragung einer klinischen

Prüfung und ist nur 24 Stunden

gültig.

Die EudraCT-Nummer wird per

E-Mail zugestellt.

Dieses E-Mail ist unbedingt

aufzubewahren. Es muss

elektronisch und papierbasiert

den Antragsunterlagen

beigelegt werden.

Das Clinical Trial Application

Form muss vor und während

des Ausfüllens regelmäßig

lokal gespeichert werden. Es

kann dann zur weiteren

Bearbeitung wieder geladen

werden.

Das Clinical Trial Application

Form muss, sowohl im xml- wie

auch im pdf-Format auf CD-

ROM gespeichert und

eingereicht werden.

GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013


Hilfe bei der Erstellung des Modul 2 (für Einreichung der KP

bei der EK)

http://www.ak-med-ethik-komm.de/formulare.html

Vorstellung des Deutsches Registers Klinische Studien

(DRKS) zur Studienregistrierung (http://www.drks.de/)

https://ekservice.de/ekservice/ApplInterface.html

Ausgabe von Formblättern + Mustervorlagen (z. B.

Synopse, PatInfo/Einwilligung, CRF sowie CSC-Laufzettel und

Studienanmeldeformulare für interne Koop-partner)

Absprache zu geplanten Folgeberatungen









http://www.drks.de/









Nach Erstellung aller Dokumente und vor

Einreichung bei EK + Behörde:

Abschluss einer Sponsor-Prüfer-Vereinbarung

mit Dekan (mit finalem Prüfplan)

bei multizentrischen KP:

Prüfzentrumsverträge zwischen Universität/LKP

(hier vertreten durch Frau Rätzel) in

Zusammenarbeit mit ReFo, Stabsstelle Recht und

Prüfer sowie beteiligten Zentren


Erlangung der zustimmenden Bewertung durch die

zuständige EK und die Genehmigung durch zuständige

BOB (BfArM, PEI + ggfs. BfS), denn gemäß AMG § 40 (1):

[…] Die klinische Prüfung eines Arzneimittels bei Menschen

darf vom Sponsor nur begonnen werden, wenn die zuständige

Ethik-Kommission diese nach Maßgabe des § 42 Abs. 1

zustimmend bewertet und die zuständige Bundesoberbehörde

diese nach Maßgabe des § 42 Abs. genehmigt hat.


AMG § 42 (2)

[…] Der Sponsor hat dabei alle Angaben und Unterlagen

vorzulegen, die diese zur Bewertung benötigt, insbesondere die

Ergebnisse der analytischen und der pharmakologisch-

toxikologischen Prüfung sowie den Prüfplan und die klinischen

Angaben zum Arzneimittel einschließlich der Prüferinformation.

Investigator Brochure = IB (nicht zugelassenes AM)

Investigational Medicinal Product Dossier, IMPD (zur Zulassung)

Fachinformation = Summary of Product Characteristics = SmPC

(zugelassenes AM)

http://www.fachinfo.de


http://www.fachinfo.de/

Einzureichende Unterlagen BOB (GCP-V §7 Abs.2)

Die dem Antrag beizufügenden Unterlagen können in

deutscher oder in englischer Sprache abgefasst sein,

soweit im Folgenden nichts anderes bestimmt ist.

Antrag und Unterlagen sind zusätzlich auf einem

elektronischen Datenträger einzureichen.

1. Generelle Unterlagen:

Anschreiben, Bestätigungs-E-Mail zum Erhalt der EudraCT-

Nr., Modul 1, Angabe der zuständigen EK, Sponsor-Prüfer-

Vereinbarung


Einzureichende Unterlagen BOB (GCP-V §7 Abs.2)

2. Patientenbezogen:

Patinfo+Einwilligung+Datenschutz

3. Protokollbezogen:

Prüfplan unterschrieben von Sponsor, Prüfer, Statistiker +

CRF

4. Prüfproduktbezogen:

SmPC/Fachinfo oder IB, Benennung anderer bekannter

Studien mit diesem Prüfprodukt

5. Versicherung

6. Sonstige Dokumente (z. B. Erklärung zum Datenschutz)


Zusätzliche Unterlagen für EK(GCP-V § 7 Abs. 3) (siehe auch Checkliste der Ethikkommissionen in D:

http://www.ak-med-ethik-komm.de/formulare.html)

Modul 2 in deutsch (+ eventuell parallel Registrierung)

Erläuterung der Bedeutung der klinischen Prüfung,

Erklärung zur Einbeziehung möglicherweise vom Sponsor

oder Prüfer abhängiger Personen,

Angaben zur Finanzierung der klinischen Prüfung (Vertrag mit finanziellem

Förderer)

Lebensläufe (wichtig nur Dienstanschrift) und andere geeignete

Qualifikationsnachweise des Prüfer + Stellvertreters sowie Qualifikation der

Prüfgruppe (GCP-Grundkurs 2 Tage/Prüfarztkurs oder Studienleiterkurse sowie

Refresher-Kurse alle 2 Jahre)

Angaben zu möglichen wirtschaftlichen und anderen

Interessen der Prüfer im Zusammenhang mit den

Prüfpräparaten (FD)

















Anzeige der Teilnahme an einer Klinischen Prüfung bei der

Landesoberbehörde nach Genehmigung durch EK und BOB

Bei Landesverwaltungsamt Sachsen-Anhalt in Halle

http://www.sachsen-anhalt.de/index.php?id=43429

Mittels ZLG-Formular: https://www.zlg.de/arzneimittel/dokumente.html

„Formblatt zur Anzeige einer klinischen Prüfung gemäß § 67 Abs. 1 und 3 AMG und §

12 Abs. 1-3 GCP-V bei der zuständigen Landesbehörde“

Nur diese Anzeige, keine weiteren Prüfungsunterlagen !!!!!!

Kann durch Prüfer oder Sponsor erfolgen

Anzeigepflicht für beteiligte deutsche Prüfzentren bei der zuständigen

Landesbehörde Ihres Bundeslandes; für internationale multizentrische

Prüfungen bei der zuständigen Bundesoberbehörde (competent authority)

des Landes







Die Registrierung einer klinischen Prüfung

erfolgt nach der Erlangung aller

Genehmigungen aber vor Einschluss des

ersten Patienten.

Registrierung in Primären Register soll

verhindern, dass negative Studienergebnisse

nicht publiziert werden

Primäre Register sind von der WHO anerkannt

und entsprechen bestimmten Qualitätskriterien.


Es gibt vier von der WHO anerkannte primäre

Studienregister:

• Clinicaltrials.gov

• Current Controlled Trial

• Deutsches Register Klinische Studien (seit Oktober 2008)

• EU Clinical Trials Register (seit März 2011)

Mit einer Registrierung im DRKS sind damit die Anforderungen

des ICMJE als Voraussetzung für eine Veröffentlichung erfüllt.


Damit eine Klinische Prüfung in allen internationalen und nationalen

Registern wieder gefunden wird, etablierte die WHO eine

„Universal Trial Number (UTN)“

UTN gilt weltweit als Identifikationsnummer

Ist keine Registrierungsnummer, weshalb sie als Sekundär-ID

bei Registrierung der Klinischen Prüfung zu übermitteln ist

wird spätestens vor Registrierung durch DRKS angefordert !!

wird vom Sponsor oder Prüfer auf Homepage der WHO

bezogen http://www.who.int/trialsearch/utn.aspx

wird an alle Stellen, mit denen Daten ausgetauscht werden

übermittelt


http://www.who.int/trialsearch/utn.aspx


GCP-V §10 (1) Nachträgliche Änderungen

Antrag auf Genehmigung einer nachträglichen Änderung mit

Formblatt des Annex 2 der ENTR/CT1 („Amendment form“)

Betreffen die Änderungen das ursprüngliche Antragsformular (Modul 1 =

Annex 1), ist auch die geänderte xml-Datei (elektronisch und Papierversion)

einzureichen.

Jede Änderung des Prüfplans muss vom Prüfer/LKP unterschrieben werden.


Änderungen einer von der zuständigen BOB genehmigten oder von der

zuständigen EK zustimmend bewerteten klinischen Prüfung, die geeignet sind:

sich auf die Sicherheit der betroffenen Personen auszuwirken

die Auslegung der wissenschaftlichen Dokumente, auf die die

Prüfung gestützt wird, oder die wissenschaftliche Aussagekraft

der Studienergebnisse zu beeinflussen,

die Art der Leitung oder Durchführung der klinischen Prüfung

wesentlich zu verändern,

die Qualität oder Unbedenklichkeit der Prüfpräparate zu

beeinträchtigen oder

bei klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln, die aus

gentechnisch veränderten Organismen bestehen oder diese

enthalten, die Risikobewertung für die Gesundheit nicht

betroffener Personen und die Umwelt zu verändern


GCP-V § 11: Maßnahmen zum Schutz vor unmittelbarer Gefahr

Unbeschadet des § 10 treffen der Sponsor und der Prüfer unverzüglich alle

gebotenen Maßnahmen zum Schutz der betroffenen Personen vor unmittelbarer

Gefahr, wenn neue Umstände die Sicherheit der betroffenen Personen

beeinträchtigen können.

GCP-V § 13 (8): Dokumentation und Mitteilungspflichten des Sponsors

Der Sponsor unterrichtet die zuständige Behörde […] innerhalb von 90 Tagen

über die Beendigung der klinischen Prüfung (mit ENTR/CT1, Annex 3).

Wurde die klinische Prüfung […] abgebrochen oder unterbrochen, erfolgt die

Unterrichtung innerhalb von 15 Tagen.


Abschlussbericht/Ergebnisbericht (nach Vorlage ICH E3)

„Note for Guidance on structure and Content of Clinical Study

reports“

1. Zusammenfassung bei zugelassenen AM

2. Ausführlicher Bericht bei Zulassungsstudien

(SOP mit deutschen Vorlagen im CSC)

Innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung der KP

Bekanntmachung zur Veröffentlichung der Ergebnisse klinischer

Prüfungen in elektronischer Form nach §42b + §145 des AMG durch das

BMG im August 2011

Zum Zwecke der Veröffentlichung in einer Datenbank = Transparenz


Gemeinsame Bekanntmachung des BfArM und PEI im

Bundesanzeiger des BMG zu den Technischen

Rahmenbedingungen von Juni 2012

Einreichungsportal (web-Portal):

http://www.pharmnet-bund.de/dynamic/de/ergebnisberichte/index.htm

(ein Benutzerhandbuch mit ausführlicher Ausfüllanleitung ist elektronisch

hinterlegt!!)

Es darf nur ein Bericht als pdf-Datei hochgeladen werden!

Wenn der Sponsor seiner Verpflichtung nach §42b (2) AMG

nachkommt, ist eine andere Form der Einreichung bei der

Behörde nach GCP-V §13 (9) in der Regel nicht nötig!!







Arzneimittelsicherheit = Pharmakovigilanz

⇒ griech. Pharmacon = Heilmittel, Gift, Zaubermittel

⇒ lat. Vigilantia = „Wachheit“, „Schlauheit“

Bedeutet die laufende und systematische Überwachung

der Sicherheit eines Fertigarzneimittels für Mensch oder

Tier mit dem Ziel, dessen unerwünschte Wirkungen zu

entdecken, zu beurteilen und zu verstehen, um

entsprechende Maßnahmen zur Risikominimierung

ergreifen zu können.


RL 2001/83/EG → Änderungsrichtlinie 2010/84/EG

RL 2001/20/EG zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften

der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei

der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln; vom

04.04.2001

Eudralex VOLUME 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the

European Union – Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal

Products for Human Use –

Aktuelle Fassung des AMG vom 26.10.2012

ICH-GCP E6 „Leitlinie zur guten klinischen Praxis“ von 1997

GCP-Verordnung

Neu GVP = Good Pharmacovigilance Practice = Guideline von August

2013


Neu GVP = Good Pharmacovigilance Practice

(Guideline von August 2013)

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation

/document_listing/document_listing_000345.jsp

Diverse Module ( I – XV) und Anhänge (Annex I-V) dazu, z.B.:

Modul VI: Management and reporting of adverse reactions to

medicinal products

Modul VIII: PASS + Addendum I = non-interventional PASS


http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000345.jsp















RL 2010/84/EG = Änderungsrichtlinie zur RL 2001/83/EG

RL zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel

hinsichtlich Pharmakovigilanz

RL 2001/20/EG

Artikel 2: Begriffe

m) unerwünschtes Ereignis

n) Nebenwirkung

o) Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis

p) unerwartete Nebenwirkung

Artikel 16: Berichte über Unerwünschte Ereignisse

Artikel 17: Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen


AMG 2012:

§ 3 Begriffe (13) Nebenwirkungen

Abschnitt 10: Pharmakovigilanz

Bezieht sich im Großen und Ganzen auf den Inhaber der Zulassung!

§ 63 AMG Meldeverpflichtungen für zugelassene

Arzneimittel

ICH-GCP E6:

4. Prüfer → 4.11 Meldung von unerwünschten Ereignissen

5. Sponsor → 5.16 Informationen zur Sicherheit

→ 5.17 Meldung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen

6.8 Bewertung der Sicherheit

ICH Guideline E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and

Standards for Expedicted Reporting


GCP-V:

§3 Begriffsbestimmungen

(6) Unerwünschtes Ereignis

(7) Nebenwirkung

(8) Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis

(9) Unerwartete Nebenwirkung

§12 Anzeige-, Dokumentations- und Mitteilungspflichten

des Prüfers

§13 Dokumentations- und Mitteilungspflichten des

Sponsors


Begriffe

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UE/AE

Unerwünschtes Ereignis / Adverse Event

SUE/SAE

Schwerwiegendes UE / Serious AE

UAW/ADR

Unerwünschte Arzneimittelwirkung /

Adverse Drug Reaction

SAR

Schwerwiegende Arzneimittelwirkung/

Serious Adverse Reaction

SUSAR

Suspected Unexpected Serious Adverse

Reaction

GCP-Refresher-Kurs 17.09.2013

Unerwünschtes Ereignis (UE) = Adverse Event (AE) GCP-V § 3 (6)

Jedes nachteilige Vorkommnis, das einer betroffenen Person

widerfährt, der ein Prüfpräparat verabreicht wurde, und das

nicht notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang mit

dieser Behandlung steht

⇒ keine Kausalität

ggf. anormale Laborbefunde

neu aufgetretene/verstärkte Begleiterkrankungen (z. B. Erkältung,

Durchfall, Migräne, Zahn-OP, Blasenentzündung)

ggf. ausgeprägte Schwankungen in der Intensität von bekannten

Begleiterkrankungen

neue oder geänderte Begleitmedikation kann auf AEs hinweisen


Dokumentation von AEs:

z. B. im CRF + Line-Listing durch Prüfer

je Patient mit fortlaufender Nummer

Beginn / Ende / Andauernd (ongoing)

Seriousness ⇒ SAE

Intensität (Schweregrad)

Therapie erforderlich?

Vorgehen bzgl. der Prüfmedikation


Schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis (SUE) =

Serious Adverse Event (SAE) GCP-V §3 (8)

Erfüllt ein AE eine der folgenden Bedingungen:

tödlich oder lebensbedrohend

erfordert oder verlängert eine stationäre Behandlung

(nicht ein vorher geplanter Krankenhausaufenthalt)

führt zu einer bleibenden- oder schwerwiegenden

Behinderung

führt zur Invalidität

führt zu kongenitaler Anomalie oder einem Geburtsfehler


Bewertung der Schweregrade /Intensity (= Severity)

Mild

Moderate

Severe (schwer)

Seriousness ≠ Severity

Seriousness bewertet ob ein AE schwerwiegend ist

Severity bewertet die Intensität eines AEs


Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) =

Adverse Drug Reaction (ADR)

AMG § 4 (13), S.1

„Nebenwirkungen sind bei Arzneimitteln, die zur Anwendung bei Menschen

bestimmt sind, schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf das

Arzneimittel.“

GCP-V §3 (7)

„Nebenwirkung ist jede nachteilige Reaktion auf ein Prüfpräparat,

unabhängig von der Dosierung.“

Die Kausalität und der ursächliche Zusammenhang muss gegeben sein ⇒

Zweitbewerter (= Second Assessment)

In der Regel der LKP, sollte dieser aber der Melder des SAEs sein

benötigt man wenigstens einen Stellvertreter (besser zwei oder mehr),

damit fristgerechte Meldung von SAEs gewährleistet ist.


Achtung!

Keine gesetzliche Vorgabe zur Definition von Kausalität!

Kausalitätsbewertung der WHO (www.who-umc.org)

certain (sicher)

probable/likely (wahrscheinlich)

possible (möglich)

unlikely (unwahrscheinlich)

conditional/unclassified (bedingt bewertbar)

unassesable/unclassifiable (nicht bewertbar)

Kausilitätsbewertung wird durch den Prüfarzt und Zweitbewerter

vorgenommen.

Wird Kausalität nicht gleich bewertet, sind beide Einschätzungen

zu berichten.


http://www.who-umc.org/



Bewertung, ob SAR erwartet (expected = SESAR) oder

unerwartet (unexpected = SUSAR)) ist!

Wird durch den Sponsor (oder den von ihm damit beauftragte

Personen) vorgenommen, mit Hilfe der

relevanten Referenzdokumente:

1. Nicht zugelassenes AM: Investigator Brochure (IB)

2. Zugelassenes AM: Fachinformation = SmPC

(Summary of Product Characteristics)

SAR ist unerwartet und schwerwiegend, wenn die Natur, der

Schweregrad und die Folgen so nicht im Referenzdokument

beschrieben sind!


Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction

(SUSAR)

Schwerwiegend

Unerwartet

Kausalzusammenhang

Definition beachten!

Ca. 80% der an das BfArM gemeldeten „SUSARs“

entsprechen nicht der Definition!


Meldewege und –pflichten [Hinweis: Bitte auch Vereinbarungen in Verträgen mit finanziellem Förderer beachten!!

Gibt es firmeneigene Meldeformulare?]

Prüfer (§12 GCP-V) = SAE

…. hat den Sponsor unverzüglich nach Kenntnisnahme über

das Auftreten eines SAEs (Datum der Kenntnisnahme

unbedingt melden, um Fristen eindeutig dokumentieren zu

können), ausgenommen Ereignisse über die laut Prüfplan oder

Prüferinformation nicht unverzüglich berichtet werden muss, zu

unterrichten und ihm anschließend einen ausführlichen

schriftlichen Bericht zu übermitteln.

Personenbezogene Daten sind vor ihrer Übermittlung unter

Verwendung des Identifizierungscodes zu verblinden.


Sponsor (§13 GCP-V) = SUSAR …hat bei jedem ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall einer

unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung (SUSAR), die zu einem

Todesfall geführt hat oder lebensbedrohlich ist, unverzüglich, spätestens

aber innerhalb von sieben Tagen nach Bekanntwerden [...] und innerhalb

von höchstens acht weiteren Tagen die weiteren relevanten Informationen zu übermitteln.

….hat über jeden ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall eines SUSAR

unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach

Bekanntwerden, die zuständige Ethik-Kommission (nicht SAEs), die

zuständige nationale Bundesoberbehörde, die Behörde [...] in deren

Hoheitsgebiet (andere teilnehmende Länder) die klinische Prüfung auch

durchgeführt wird, sowie die an der klinischen Prüfung beteiligten Prüfer

zu unterrichten.

Die Meldung eines Verdachtsfall SUSARs an die Behörden muss

immer entblindet erfolgen!!


Der Sponsor unterrichtet weiterhin unverzüglich, spätestens

aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die

zuständige Bundesoberbehörde, die zuständige Ethik-

Kommission und die zuständigen Behörden anderer

Mitgliedstaaten [...] in deren Hoheitsgebiet die klinische

Prüfung durchgeführt wird, über jeden Sachverhalt, der eine

erneute Überprüfung der Nutzen-Risiko-Bewertung des

Prüfpräparates erfordert.

GCP-V §13 (4)


Das gilt besonders für:

1. Einzelfallberichte von erwarteten schwerwiegenden Neben-

wirkungen mit einem unerwarteten Ausgang,

2. eine Erhöhung der Häufigkeit erwarteter schwerwiegender

Nebenwirkungen, die als klinisch relevant bewertet wird,

3. Verdachtsfälle schwerwiegender unerwarteter Neben-

wirkungen, die sich ereigneten, nachdem die betroffene Person

die klinische Prüfung bereits beendet hat,

4. Ereignisse im Zusammenhang mit der Studiendurchführung

oder der Entwicklung des Prüfpräparates, die möglicherweise

die Sicherheit der betroffenen Personen gefährden.


Der Sponsor hat alle ihm von den Prüfern

mitgeteilten unerwünschten Ereignisse (SAEs)

ausführlich zu dokumentieren (SAE-Line-

Listing). Diese Aufzeichnungen werden der

zuständigen Bundesoberbehörde [...] in deren

Hoheitsgebiet die klinische Prüfung

durchgeführt wird, auf Anforderung übermittelt.


Development Safety Update Report (DSUR)

ICH guideline E2F: “Note for guidance on development safety update reports“

Achtung! Früher Annual Safety Report (ASR)

Zusätzlich zu den Einzelfallmeldungen muss der Sponsor

jährlich oder auf Verlangen einen Sicherheitsbericht über

die klinische Prüfung erstellen (AE- und SAE-Line-Listings

können hier abgehängt werden)

Frist beginnt mit Datum der Genehmigung durch BOB = „Date

of Birth“

DSUR wird Substanzbezogen und nicht für einzelne Studie

erstellt - aber häufig nur eine Studie mit dieser Substanz in

der Sponsorverantwortung!!


Spezialfall „Schwangerschaft“

(Ist in der aktuellen gesetzlichen Regelung nicht ausreichend bedacht)

Meldung orientiert sich an Eudralex: Volume 9A (5.4)

Meldung über das Auftreten und den Ausgang der Schwangerschaft

Schwangerschaften gemäß AVB für klinische Prüfungen nicht mit

versichert

Meldung auch, wenn Partnerin von Prüfungsteilnehmer schwanger

wird

Meldung muss unverzüglich vom Prüfer an den Sponsor gehen

Meldewege und -formulare gemäß Beschreibung im Prüfplan

Führt meist zum Abbruch der Studie für Studienteilnehmerin


Data Monitoring Committee = DMC

EMA: CHMP Guideline on Data Monitoring Committee, 2005

FDA: Guidance for Clinical Trial Sponsors - Establishment and

Operation of Clinical Trial Data Monitoring Committees, 2006

DSMB = Data Safety Monitoring Board

WHO: Operational Guideline for the Establishment and

Functioning of Data and Safety Monitoring Committees

= unabhängiges Kommittee das vom Sponsor

(in Zusammenarbeit mit dem LKP) eingesetzt werden kann!


Wann sollte ein DMC eingerichtet werden?

Betrachtung der Indikation

Studienendpunkte

Studienpopulation

bisher bekannte Charakteristik Prüfprodukt (z.B. Langzeitstudien)

viele bekannte Nebenwirkungen

Kinder, geistig Behinderte

Besetzung:

erfahrener klinischer Mediziner zur betreffenden Indikation,

ausreichend biostatistische Erfahrung

Erfahrung bei ethischen Fragestellungen

wenigstens der Vorsitzende sollte schon in einem DMC

gearbeitet haben!


Aufgaben eines DMC – Beratung des Sponsors

Beobachtung des Fortgangs, Bewertung der Sicherheitsdaten

(Zwischenanalysen), Anpassung der Risiko-Nutzen-Bewertung

Empfehlungen für den Sponsor zu Fortgang, Unterbrechung, Abbruch /

Beendigung (auch im positiven Sinne möglich) oder Änderung

Vorgehen des DMC sollte im Prüfplan oder Manual genau

beschrieben werden

Verantwortlichkeiten, Meldewege

Fristen für Meetings

Art (offen oder geschlossen)

Regelung der Entblindung ist wichtig



Vielen Dank für

Ihre Aufmerksamkeit

Quellen

1. alle relevanten Gesetze und Verordnungen

2. Internet-Seiten des BfArM, DRKS, EMA, ZLG,

3. Webinar

„Änderung des AMG – Auswirkungen auf Klinische Prüfungen“

durch ZKS Köln am 17. Oktober 2012, Vortrag Dr. Andreas Stöhr


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