1
Fette – mehr als nur Energiespeicher
HETEs, LeukotrieneProstaglandine EETs
Cyclooxygenasen CYPs Lipoxygenasen
O
O
O O
O
PO OO
NCH3
H3C
H3C
CH3
CH3
O
O
O
PO OO
NCH3
H3C
H3C
CH3
OH
O
CH3O
+
Phospholipase A2
Phosphat idylcholin
Lysophosphatidylcholin
Arachidonsäure
endokrine parakrine autokrine Effekte
Der Cyclooxygenaseweg
O
O
COOH
CH3
OH
COOHO
O CH3
OOH
COOH
CH3
Prostaglandin G2 (PGG2)
Prostaglandin H2 (PGH2)
O
HO
CH3
OH
COOH
O
OCOOH
CH3
OHThromboxan A2 (TXA2)
PGD2 PGF2αPGE2
Sauerstoffradikale
Cyclooxygenase-reaktion
Peroxidase-reaktion
2O2
Arachidonsäure
Prostacyclin (PGI2)
O
HO
11
9
O
HO
9
11
HO
HO
9
11
physiologischeGegenspieler
6
Sensibilisierung von Nozizeptoren
Prostaglandine
Na+-Ausscheidung in der Niere
Darmmotilität
Magenschleimproduktion Magensäureproduktion
Thrombocyten- Aggregation TXA2)
Fieberinduktion
Effekte von Prostaglandinen
Steinhilber et al. Pharmakon 5 (2016) 430 und Pharmakon 1 (2017) 8
Chronologie der NSAR
1884189018971899
19491953
1964
1970
1976
198019811982
Salicylamid (Salicylamid )®
Phenazon (Antipyrin )®
Phenylbutazon (Butazolidin )®
Indometacin (Amuno )®
Phenazonsalicylat (Salipyrin )®
Acetylsalicylsäure (Acetylin )®
Acetylsalicylsäure (Aspirin )®
Ibuprofen (Brufen )®
Diclofenac, Sulidac
Lonazolac, Piroxicam, Tiaprofensäure Indoprofen, ZomepiracAzapropazon, Carprofen, Suprofen
Celecoxib, Rofecoxib
Sir John R. Vane Nobelpreis 1982
8
Wirkungen und Nebenwirkungen von NSAR
Steinhilber et al. Pharmakon 5 (2016) 430 und Pharmakon 1 (2017) 8
9
Wirkungsmechanismus von ASS
COX-1
COOH
O
O
CH3
OSer529H3C
O
COOH
O
O
COOH
OH
Arachidonsäure
Prostaglandine
Hemmung
11
Tyr385
Arg120
O
OH
O
CH3O
O
OH
OH
Salicylsäure
Acetylsalicylsäure
HO
Ser530
H3C O
O
O
O
N
H2N N
HH
H
OH
Cyclooxygenase-1
Salicylsäure, Acetylsalicylsäure. Bindung der Acetylsalicylsäure an die Cyclooxygenase-1
13
Niedrig dosierte ASS zur Kardioprotektion
Endothelzellen
Thrombozyten
-eigene Proteinbiosynthese -lange Lebensdauer
-keine eigene Proteinbiosynthese -Lebensdauer: ca. 10 Tage
COX-1
COOH
O
O
CH3
OSer529H3C
O
t½ ASS: 15-20 min.
14
Warum ist von den NSAR nur ASS kardioprotektiv?
Maree AO et al. J. Am. Coll. Cardiol. 46 (2005)1258
≥ 95%ige COX1-Hemmung wird zur Aggregationshemmung benötigt
15
Kardiovaskuläre Auswirkungen der COX-Hemmung
Patrono et al. Mol. Interv. 9 (2009) 31
COX-Inhibitor Thrombozyten TXA2 PGI2-Synthese im Organismus
kardiovaskuläre Effekte
ASS (50-100 mg) Hemmung >95% keine Hemmung Kardioprotektion
ASS (650-1.300 mg) Hemmung >97%
Hemmung 60-90% Kardioprotektion
Naproxen (500 mg bid) Hemmung ~95%
Hemmung 60-80% keine
andere NSAR (hochdosiert)
Hemmung 50-90% Hemmung 60-80% erhöhtes Herzinfarktrisiko
Coxibe (hochdosiert) keine Hemmung Hemmung 60-80% erhöhtes Herzinfarktrisiko
16 Patrono et al. Mol. Interv. 9 (2009) 31
Metaanalyse des kardiovaskulären Risikos Vergleich Coxibe und NSAR
20
Biosynthese von Sphingosin-1-phosphat (S1P)
Proliferation Migration Reorganisation Zytoskelett
Angiogenese, Immunantwort
23
Fingolimod – avisierte Indikationen
Prävention von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen
Autoimmunerkrankungen wie Rheumatoide Arthritis oder Multiple Sklerose
24
fehlgeleitete Immunreaktion gegen Myelin-Antigene
T-Lymphozyten wenden sich gegen körpereigene Strukturen
nach Passage der BHS und Erkennung antigenpräsentierender Zellen proliferieren autoreaktive T-Zellen und setzen proinflammatorische Mediatoren frei
es folgt der Markscheiden-Abbau (Demyelinisierung)
Multiple Sklerose – Encephalomyelitis disseminata
25
Schub (relapse) = Ausfallsymptome mit einer Dauer von mehr als 24h
keine Verschlechterung
zwischen den Schüben 80% (zu Beginn) 60%
20%
schleichende Verschlechterung zwischen den Schüben
schleichender Verlauf ohne schubhafte
Verschlechterung richtige Zuordnung zur Verlaufsform essentiell für Prognose und Therapie
Multiple Sklerose – Verlaufsformen
26
Fingolimod (Gilenya®) – Profil
hemmt die Auswanderung von Lymphozyten aus dem lymphatischen Gewebe hat keinen Einfluss auf die Lymphozyten-Aktivierung, -Proliferation und -Effektorfunktion keine Nephrotoxizität, Diabetogenität, Neurotoxizität (vgl. Calcineurin-Inhibitoren) keine Myelotoxizität
negativ chronotroper Effekt (Bradykardie, transient, S1P3-Rezeptoren auf Kardiomyozyten)
kontrahierender Effekt auf die Atemwege Makuladegeneration
27
leitet sich von Myriocin ab, einer aus Kulturüberständen des Pilzes Isaria sinclarii gewonnenen Substanz
Myriocin wirkt immunsuppressiv
Fingolimod wirkt stärker immunsuppressiv als Myriocin und ist weniger toxisch
Fingolimod
28
H3C OH
NH2
OH
OHOCOOH
Myriocin
OH
H3C
OHH2N
Fingolimod
Myriocin und Fingolimod
oral bioverfügbar (Bioverf: 38%) HWZ: ~31 h Eliminations-HWZ: 89-157 h Metabolisierung durch CYP4F
29
synthetisches Sphingosin-Analogon
potenter Agonist an Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren (Subtypen 1,3,4 und 5)
wahrscheinlich funktioneller Antagonist
Lymphozyten werden daran gehindert aus Lymphknoten auszutreten
Prodrug
Fingolimod – Charakteristik
30
S1P4 reguliert Synthese proinflammatorischer Mediatioren
Sphingosine-1-phosphate (S1P) induces potent anti-inflammatory effects in vitro and in vivo by S1P receptor 4–mediated suppression of 5-lipoxygenase activity Fettel et al, FASEB J (2018)
31
OH
H3C
OHH2N
O
H3C
OH
POHOH
O
H2N
FTY720 (Prodrug)
(S)-FTY720-P
OHNH2
OH
H3C
ONH2
OH
H3CP
OHOH
O
Sphingosin
Sphingosin-1-P
Sphingosinkinase 2
zum Vergleich
Fingolimod – Medizinische Chemie
33 Kovarik et al., Ther Drug Monit 26 (2004) 585-587
Lymphozytenkonzentration (Blut)
Fingolimod – Einfluss auf die Lymphozyten-konzentration im Blut
34
Stufenschema der MS-Therapie (S1-Leitlinie)
Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN), aktualisiert 2014
CIS: klinisch isolierte Syndrom, RRMS: schubförmige Verlaufsform, SPMS: sekundär progrediente Form
39
Früher:
Iss möglichst viel und wann immer es möglich ist. Wer weiß, wann es wieder etwas zu essen gibt!
Iss möglichst viel Fett, denn das liefert viel Energie!
Vermeide energiearme Nahrungsmittel!
Bewege dich nur, wenn es sein muss! Körperliche Betätigung kostet Energie
Der Mensch – Opfer der Evolution
40
Typ-II-Diabetes Risiko und der BMI
Nurses Health Study
0
5
10
15
20
<21 21-22,9 23-24,9 25-26,9 27-28,9 29-30,9 ≥30
Rel
ativ
es R
isik
o
BMI (kg/m2)
relatives Diabetes-Risiko und BMI
43
Rezeptor Vorkommen Ligand Wirkung
PPARα
Leber
Fettsäuren,
Eicosanoide, Fibrate
Triglycerid-senkend,
entzündungshemmend
PPARβ/δ ubiquitär RA,PGI2,
Eicosanoide
lipidsenkend, antiadipös
proinflammatorisch (-Ligand)
antinflammatorisch (+Ligand)
PPARγ Adipocyt Eicosanoide,
Thiazolidindione
lipidsenkend, diffenzierend bei
Adipozyten, Insulinsensitizer
adipös
PPAR-Aktivatoren
44
Zellulärer Wirkungsmechanismus von PPARγ-Rezeptor-Agonisten (Glitazone)
Vorteil erfolgreiche Diabetesprävention
Nachteil Effekt von Lifestyle-Änderungen ist größer Gewichtszunahme keine Reduktion der kardiovaskulären
Ereignisse Zunahme von Herzinsuffizienz
45
Fibrate und Fischöle
Triglyceride
VLDL Sekretion
Synthese von freien Fettsäuren und Triglyceriden
β-Oxidation Enzyme der β-Oxidation Anzahl der Peroxisomen
Clearance der triglycerid- reichen Partikel Apo C-III
Hydrolyse der Triglyceride LPL
PPARα-vermittelte Effekte auf den Lipidstoffwechsel
46
Bioverf: 30-60% HWZ: 20-27h (Fenofibrinsäure)
Bioverf: 100% (Retardformen) 70% HWZ: 2,1h
OO
O
CH3
CH3
O
Cl
CH3H3C
3
O
Cl
HN
OO
OHCH3H3C
Fenofibrat
Bezafibrat
OH3C
CH3O
OHH3C CH3
Gemfibrozil Bioverf: 97% HWZ: 1,3-1,5h, Metabolite teilw. aktiv CYP2C8- und CYP3A4-Inhibitor: WW mit Cerivastatin
Fibrate
47
CH3
COOH Arachidonsäure (C20:4, ω-6)(5,8,11,14-Eicosatetraensäure)
CH3
COOHEicosapentaensäure (C20:5, ω-3)(5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure)
CH3
COOH Docosahexaensäure (C22:6, ω-3)(4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure)
CH3
COOH Dihomo-γ-linolensäure (C20:3, ω-6)(8,11,14-Eicosatriensäure)
Mehrfach ungesättigte Fettsäuren mit PPARα-agonistischer Wirkung
EPA
DHA
48
Fischöle
sind PPARα- und GPR120 (FFA4)-Agonisten
reduzieren ventrikuläre Arrhythmien
besitzen antithrombotische Effekte
führen zu verbesserter Endothelialfunktion
haben entzündungshemmende Effekte
hemmen die Makuladegeneration
führen zu einer leichten Blutdrucksenkung
49
Fischöle
senken das Risiko für koronare Herzerkrankungen bei Herzinfarktpatienten (GISSI-Studie)
zeigen widersprüchliche Ergebnisse insgesamt bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko
senken den Triglyceridspiegel im Blut senken nicht die Insulinresistenz bei Diabetikern haben keinen protektiven Effekt auf kardiovaskuläre Erkrankungen bei Diabetikern
(ASCEND-Studie)
Zu beachten: Einnahme-Zeitpunkt aufgrund der schlechten Bioverfügbarkeit
50
Das Problem: Die ω-3/ω-6 Balance
Fredman & Serhan, Biochem. J. 437 (2011) 185
specialized pro-resolving mediators (SPM)
proinflammatorisch
ω-6 ω-3 ω-3
51
Der ω-3-Index
ω-3-Index: EPA- und DHA-Anteil an den Gesamtfettsäuren in Erythrozytenmembranen (%). Typisch: 8-11%
Ein ω-3-Index von >8% ist mit einem um 90% geringerem Risiko für einen plötzlichen Herztod verbunden als ein ω-3 Index von <4%
Von Schacky C. et al. Cardiovasc Res 73 (2007) 310 Albert C.M et al. N Engl J Med 346 (2002) 1113
AA/EPA-Verhältnis Japaner: 2,6 Amerikaner: 11
52
ω-3-Score für Lebensmittel
Lands and Lamoreaux Nutrition & Metabolism 9 (2012) 46
Parameter Japaner Amerikaner
CHD Mortalität pro 100.000
46 160
LDL-Cholesterol (mg/dl)
132 135
% Raucher
49 8
AA/EPA-Verhältnis 2,6 11
der ω-3/ω-6 Balance-Score
Sekikawa A et al. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 87 (2012) 11
53
der ω3-6 Balance-Score
http://www.efaeducation.org
Lands and Lamoreaux Nutrition & Metabolism 9 (2012) 46