998 - - Spaltung von dndrosteron-acetat-semicccrbazon cit d~iclro.stero.n-ucetat.

30 mg Androsteron-acetat-semicarbazon Furden rnit 6 g einer Mischung aus 9 g Eisessig, 1 g konz. Schwefelsiinre und 1 g Wasser wahrend 30 Minuten auf dem Wasserbade ermarmt. Dann verdiinnte man rnit Wasser, nshm in Ather auf, wusch die Atherlosung rnit verdiinnter Eauge und Wasser aus und dampfte sie ein. Der Ruckstand wurde aus Xethylalkohol umkrystallisiert und schniolz d a m bei 160O. Mit Androsteron-acetat, das durch Acetylierung von Androsteron hergestellt war, gab das Praparat keine Depression des Schmelz- punkts.

Die Analysen sind in unserer Mikrochem. dbteilung (Leitung Dr. -11. Purter) aus- gefuhrt worden.

Organ. chemisches Laboratorium der Eidg. Techn. Hochschule in Ziirich.

122. Polyterpene und Polyterpenoide XCVIII1). Sterische Umkehrungen am Kohlenstoff 3 der Sterine

und mannlichen Sexualhormone von L. Ruzicka, H. Wirz und Jules Meyer.

(I. VI. 35.)

Es sind in der Literatur zwei Cholestgl-chloride beschrieben, clas rnit c( bezeichnete vom Smp. 115-116°, das hei cler katalybischen Hydrierungz) von Cholesteryl-chlorid3) (Smp. 96O, aus Cholesterin + Phosphorpentachlorid) entsteht, und das bei 103O schmelzende B-Cholestyl-chloric14), das aus Dihydro-cholesterin n i t Phosphor- pentachlorid gebiltiet wird. Uber den Unterschied dieser beiden gesattigten Chloride ist man nicht genau unterrichtet. Es, sei noch erwahnt, dass man aus Clem Cholesteryl-chlorid clurch Erhitzen mit Zinkscetat wieder in die Cholesterinreihe gelangt 3) .

Wir haben nun epi-Dihydro-cholesterin mit Phosphorpentachlorid umgesetzt und dabei das cr-Cholestyl-chlorid erhalten. Die beiden Cholestyl-chloride wurden rnit Chromsaure zu Chlorketonen CISH,sOC1 abgebaut ; vor einiger Zeit 5 , erhielten wir aus dem B-Isomeren ein bei 128O schmelzendes Chlorketon, und jetzt haben wir dnrch Abbau

l) XCVII. JIitt. Helv. 18, 668 (1935). 2, Windaus und Hossfeld, Z. physiol. Ch. 145, 177 (1925). y, illauthner, 81. 15, 87 (1894), Diels und Bhinberg, B. 44, 28-18 (1911).

Diets und Linbi, R. 41, 548 (1908), Ruzicka, Goldberg und B r i i q g e r , Helv. 17, 1389 (1931).

5, Helv. 17, 1389 (1931).

+ H,

l) Z. physiolog. Ch. 229, 192 (1934).

trans, 148O trans oder cis, 96O

+ CrO, . + C,,H,,OC1 J-

-+ Zn-acetat

+ PC1, epi-Cholestanol -+ cc-Cholestyl-chlorid ___ cis, 184O f------ trans oder cis, 115O trans oder cis, 173O

+ PCl + 0, Cholestanol B-Cholestyl-chlorid + C,,H,,OCl

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des a-Cholestyl-chlorids ein bei 173O schmelzendes Chlorketon erhalten. Wahrend 3. Tschopp (Pharmakolog. Lab. d. Gesellschaft fur Che- mische Industrie in Basel) fiir das erste Chlorketon fand, dass es in einer Menge von 500 y im Kapaunentest eine Einheit (nach der Testmethode T'schopp's) vorstellt, beobachtete nun Tschopp auch bei Anwendung von 2 mg pro Tag (Smal) des Chlorketons vom Smp. l73O kein Wachstum beim Kapaunenkamm; eine l-promill. Losung in 01 auf den Kapaunenkamm aufgetragen hstte nur ein sehr geringes Wachstum zur Folge.

Auf Grund dieser Tatsachen konnte man zu entscheiden versuchen, an welcher Stelle bei den aufgezahlten Umsetzungen eine sterische Umkehrung eingetreten ist. Wir stellen die Reaktionen nochmals tabellarisch zusammen und fugen die sicherstehenden sterischen Bezeichnungen in der 3-Stellung (trans = normale Sterinkonfigura- tion, und cis = epi) bei.

Nimmt man nun an, dass auch bei den beiden Cholestyl-chloriden und den daraus entstehenden Osyketonen C1sH,,OCI das hoher- schmelzende die epi( cis)-Verbindung darstellt, wie es bei den beiden Cholestanolen sicher der Pall ist, so wnrden von den angefuhrten Reaktionen nur die zwischen Cholesterin und Cholesteryl-chlorid mit einer Umkehrung verbnnden sein. Dem gegeniiber wurde aber die Tatsache stehen, dass von den beiden Chlorketbnen die epi- Verbindung (Smp. 173O) die physiologisch veniger wirksame ware, wiihrend bei den entsprechenden beiden Osyketonen die epi-Ver- bindung (Androsteron) ihr trans-Isomeres um etwa das 7fache beim Kapaunentest itbertrifft. Diese Feststellung wird uns veran- lassen, das bei 128O schmelzende Chlorketon einer nochmaligen eingehenden physiologischen Prufung zu unterwerfen, um uns von seiner Wirkung genau zu uberzeugen.

&fit dieser Gruppe 1 hiingt eine zweite Gruppe zusammen, die von Butenandt und Dnnnenbnuml) beschrieben ist, und auf die wir in einer gleichzeitig erscheinenden Abhandlung naher eingegangen

l) Z. physiolog. Ch. 229, 192 (1934).

1000 - -

sindl). Wir fuhren daher diese Gruppe von Reaktionen nur ganz kurz in der Tabelle 3 an2).

Tabelle 2. + HCI - trans oder cis, 157" C,H,. COOK

Androsteron ... .... . . ... .. ... ....... +

Dehydro-androsteron + C19H,,0CI trans, 148"

+ H * J

+- C,,H*,OCI cis, 184O CH, . CO 0 K trans oder cis, 173"

Es ist zunachst darauf hinzuweisen, dass die beiden bei 173O schmelzenden Chlorketone C19H,,0C1 der Gruppe 1 und 2 identisch sein miissen, ferner, dass Butenamit und Dannenbazcm fur das unge- sattigte Chlorketon C19H,,0CI Unwirksamkeit im Kapaunentest angeben, was in Ubereinstimmung steht mit der Beobachtung T~schopp's furs gesattigte Chlorketon vom Smp. 173O. Vorlaufig war es iiberraschend, warum Butenandt und Dannenbacum trotz der sicheren 's terischen ,Ubereinstimmung der Chloratome in den beiden Chlorketonen einmal die trans-Oxyverbindung (trans-Dehydro- androsteron) und das andere Ma1 die cis-Oxperbindung (Andro- steron) erhielten.

Zuerst wollen wir die beiden Tabellen durch gewisse sieher- stehende Schlussfolgerungen erganzen. Da aus epi-Cholestanol das Chlorketon vom Smp. 173O gebildet wird, folgt, dass Androsteron durch Chlorierung das gleiche Chlorketon liefern muss. Ebenso kann man aus der Uberfuhrung dieses Chlorketons in Androsteron folgern, dass das a-Cholestyl-chlorid wieder epi-Cholestanol liefern muss und das ,9-Chlorid Cholestanol. Wir haben diese aus Analogie- grunden abgeleiteten, aber noch nicht experimentell du rehge f~r t en ReakOionen in den beiden Tabellen mit punktierten Pfeilen gekenn- zeichnet .

Die Gegeniiberstellung der Tabelle 1 und 2 zeigt deutlkh, dass s ich de r 3 - s t a n d i g e S u b s t i t u e n t i m S t e r i n g e r u s t be im Aus tousch ve r seh ieden v e r h a l t , j e n a c h d e m i n 5 , 6 - S t e l - l u n g e ine D o p p e l b i n d u n g s t e h t ode r a b e r das S y s t e m ge - s a t t i g t i s t . I n einem Falle findet sterische Umkehrung ststt, im anderen aber nicht. Vorlaufig weiss man noch nicht, welche der beiden Umwandlungen mit Umkehrung verbunden ist. Wir sind mit der genaueren Untersuchung dieser Verhiiltnisse beschiiftigt.

Wir beschreiben im experimentellen Teil ferner noch die Her- stellung des Bromids aus epi-Cholestonol und die Osydation des-

I) Helv., 18, 9% (1935). ') Wir haben inzwischen beobachtet, dass bei den allerreinsten Praparsten des

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kiinstlichen Androsterons der Smp. bei 184-1S5° korr. liegt.

1001 - - selben zum Bromketon C1gH,gOBr. Die begonnenen Untersuchungen werden in verschiedenen Richtungen fort,gesetzt.

Der Gesellschafi fur Chemische Indtcstrie in Basel danken wir fur die Unterstutzung dieser Arbeit.

E x p e r i m e n t e l l e r T e i l .

Herstellung von u-Cholestyl-chlorid.

100 g epi-Dihydro-choles terin wurden in einer Reibschale mit 60 g Phosphorpentachlorid gut verrieben. Die halbfeste Masse wurde nach dem Aufhoren der Chlorwasserstoff-Ent-wicklung rnit 500 em3 Wasser erwarmt. Das Reaktionsprodukt wurde nun in Ather aufgenommen und zwecks Abtrennung von phosphorhaltigen Verunreinigungen rnit Sodalosung gewaschen. Die filtrierte und getrocknete Atherlosung wurde verdampft und der Rucks tand aus Ather-Alkohol umkrystallisiert. Das rohe Chlorid (81,5 g) schmolz unscharf bei 80-96 O und wurde zur weitern Reinigung in Eisessig- losung rnit der 1 Sauerstoffatom entsprechenden Menge Chrom- trioxyd 1 Stunde auf dem Wasserbade erwarmt. Der nach dem Er- kalten und Verdunnen mit 15 yo Wasser ausfallende Niederschlag wurde in Ather aufgenommen, die Atherlosung rnit Soda und Wasser gewaschen und eingedampft.

Der Ruckstand wurde mehrmals aus Aceton umkrystallisiert und schmolz dann bei 114-115O. Beim Mischen rnit dem ebenfalls bei 114-115° schmelzenden a-Cholestyl-chlorid, das durch kata- lytische Hydrierung des Cholesteryl-chlorids gewonnen war, trat keine Depression des Schmelzpunkts ein. Der Xischschmelzpunkt rnit /?-Cholestyl-chlorid vom Smp. 10Bo lag dagegen bei 88O. Aus- beute 40 g.

3,730 mg Subst. gaben 10,94 mg CO, und 3,91 mg H,O 5,502mg Subst. gaben 2,002mg AgCl

C,,H,,Cl Ber. C 79,63 H 11,65 C1 8,72% Gef. ,, 59,99 ,, 11,73 ,, 9,000,L

Oxydution von M - Cholestyl-chlorid mi t Chromtrioxyd.

5% g u-Cholestyl-chlorid wurden in 2 1 Eisessig bei 90-950 unter Riihren rnit einer Losung von 110 g Chromtrioxyd in 440 cm3 80-proz. Essigsaure im Laufe von 3 Stunden tropfenweise versetzt. &Ian erhitzte noch 5 Stunden und arbeitete in der schon beschriebenen Weise auf I). Es wurden 10 g a-Cholestyl-chloriri zuruckgewonnen und 5," g nicht krystsllisierende Neutralanteile erhalten, die in alkoholischer Losung mit Semicarbazid-acetat umgesetzt wurden. Das abgeschiedene Semicarbazon schmolz nach zweimaligem Um- krystallisieren aus absolutem Alkohol bei 283-285 O. Zur Analgse

I ) Vgl. Helv. 17, 1393 und 1402 (193-1)

- 1003 -

krystallisierte man aus Amylalkohol um, wobei der Schmelzpunkt unverandert blieb.

4,200 mg Subst. gaben 10,lO mg CO, und 3,40 mg H,O C,,H,,O N,CI Ber. C 6.565 H 5.83O/,

Gef. ,, 65,59 ,, 9,06:/, Das somit vorliegende Semicarbazon des 3-Chlor-atio-allo-

eholanons-(17) wurde zwecks Verseifung 15 Xinuten mit konz. Salzsaure auf dem Wasserbade erviarmt. Xach Clem Verdunnen rnit Wasser wurde das Chlorketon in &her aufgenommen, die Ather- losung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Yach dreimaligem Umkrystallisieren aus Alkohol-Benzol schmolz das Chlorketon bei 172O. Bur meiteren Reinigung wurde es bei 140-160° (0,05 mm) sublimiert und aus Benzin umkrystallisiert. Es schmolz nun scharf bei 173,5O.

3,691 mg Subst. gaben 10,02 mg CO, und 3,11 mg H,O 5,028 mg Subst. gaben 2,322 mg AgC1

C,,H,,OC1 Ber. C 7335 H 9,47 GI ll,-CS% Gef. ,, 74,04 ,, 9 4 3 ,, 11,42 94

Herstellung von a-Cholest yl-bromid. Zu einer siedend heissen Losung von 50 g epi-Dihydro-cholesterin

in 150 em3 Toluol fugt man 20 g Phosphortribromid tropfenweise hinzu und erhitzt bis zum Aufhoren der Brommasserstoff-Entwick- lung (2 Stunden). Nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt und in Ather aufgenommen. Beim Waschen der Atherlosung rnit verdunnter Natronlauge erhalt man eine geringe JIenge eines un- loslichen Niederschlages, der durch Filtration abgetrennt wird. Der krystallisierende, farblose Athernickstand r i r d mehrmals aus Alkohol und Aceton umkrystallisiert und schmilzt dann bei 115 bis 115,5O. Ausbeute 20,s g.

4,240 mg Subst. gaben 1 , i S - l mg AgBr C,,H,,Br Ber. Br 17,iO Gef. Br 17,60°~

0 xydntioie v01z 01- Cholest y 1-bvorn id mit Chronitriox$i. Die Oxydation wurde genau gleich wie beim a-Cholestyl-chlorid

ausgefuhrt. Aus 40 g Cholestyl-bromid erhielt man 15,5 g Neutralanteile

und daraus durch Umkrystallisieren aus Alkohol 12 g unverandertes Cholestyl-bromid. Der olige Anteil (3 ,s g) wurde rnit einer alkoholi- schen Losung von Semicarbazid-acetat umgesetzt. Das daraus gewonnene Semicarbazon wurde rnit Petroljther und heissem Wasser gewaschen und mehrmals &us absolutem Slkohol umkrystallisiert. Smp. 2630 unter Zersetzung. Kleine, filzige weisse Nadelchen.

3,308 mg Subst. gaben 7,07 mg CO, und 2,31 mg H,O CzoH3,0BrXs Ber. C 6S.S-C H 7,8Gob

Gef. .. 59.33 ,, 7.81°,

- 1003 -

Das Semicarbazon vom Smp. 562O wurde rnit konz. Salzs%ure 5 Minuten auf dem kochenden Wasserbsd erhitzt und das gebildete Bromketon mit .&her ausgezogen. Es aurde durch Sublimation im Hochvakuum und durch Umkrystallisieren aus verdunntem Alkohol und Benzin gereinigt. Smp. 163-164O (unter teilweisem Sublimieren). Zur Analyse wurde nochmals im Hochvakuum (0,Ol mm) bei 130-140O sublimiert.

3,313 mg Subst. gaben 7,S4 mg CO, und 2,15 mg H,O C1,H,,OBr Ber. C 64,48 H 8,2S0,

Gef. ,, 64,54 ,, 8,2S0, Die Mikroanalysen sind in unserer Jlikrochenuschen Abteilung (Leitung Dr.

df. Flirter) ausgefuhrt worden.

Orgsnisch-chem. Laboratorium cler Eidg. Techn. Hochschule in Zilrich.

123. Erwiderung auf eine Arbeit von L. Ruricka und E. Eichenberger: ,,Uber den Abbau des Sitostanol-aeetats mit Chromsaure"l)

von E. Fernholz. (20. v. 35.)

Die obige Arbeit, die mir erst vor einigen Tagen zuganglich geworden ist, enthalt Erorterungen, die mich zu einer Stellungnahme zwingen.

So schreibt Ru,zl.cka in einer Anmerkung: ,, . . . Wir haben z. B. die Bildung von Androstanon bei der Oxydation von Cholestan mit Chromsaure in der am 14. I. 1935 erschienenen Nummer der ,,Naturwissenschaften" (S. 47) mitgeteilt. Diese Notiz ver- anlasste die Gottinger Chemiker Fernholz und Chakracorty, am 1% I. den Berliner Be- richten B. 68, 353 (1935) eine Mitteilung mit der Bereitung des gleichen Androstanons einzusenden, ohne allerdings unsere Publikation zu erwahnen . . ." Ich habe d a m zu erklaren, dass ich das Heft der ,,Naturwissenschaften", das die Kotiz von Riizieka ent- halt, erst nach der Absendung meiner ,4rbeit an die Berichte erhalten habe. Das be- treffende Heft der ,,Naturwissenschaften" tragt als Ausgabetermin den IS. I. angegeben, doch gelangt diese Zeitschrift meist einige Tsge vorher zur Ausgabe: Die dbsendung meines Manuskripts hat sich mit dem Erscheinen der Zeitschrift gekreuzt.

Die weiteren Ausfuhrungen der Arbeit betreffen in erster Linie die Pu'euartigkeit des Oxydationsverfahrens nach Ruaieka. Schon in meiner friiheren h b e i t ? ) habe ich kurz darauf hingewiesen, dass ahnliche Resultate auch schon vor den hbe i ten von Ruzieka erzielt worden sind. Da ihm diese Ausfiihrnngen offensichtlich entgangen sind. ist eine nochmalige Erinnerung leider notig. Hossjeld hat in seiner Dissertation (Gottingen 1925, 25) erwahnt, dass bei der Oxydation von Cholestandiol-dimetat eine kleine Menge einer Monocarbonsaure gebildet wird, womit gezeigt worden ist, dass ein oxydativer Abbau eines Acetats ohne Aufepaltung eines Ringes, der eine Acetoxygruppe tragt, moglich ist. Die Hauptreaktion verlauft indessen unter Offnung des Ringes. A . Hoss- fe ld hat es darum vorgezogen, z. B. statt des Cholestanol-acetats das Chlorcholestan zu verwenden und das Chlor nachtraglich wieder durch Hydroxyl zu ersetzen. Die Bildung von Ketonen bei der Oxydation des Egostans hat Ch t t a ~ g " ) ausdriicklich erwahnt.

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I) Helv. f8, 430 (1935). ,) B. 67, 2022 (1931). 3, A. 500, 278 (1933).