Prof. Dr. Dieter HaffnerUniversitäts Kinder- und Jugendklinik Rostock
Störungen des Calciums- und Phosphatstoffwechsels, Erkrankungen
der Knochen und Gelenke
VitaminD
Parathormon Calcium-Rezeptor
Hormonelle Regulation
Vitamin D:- Bildung- Wirkung
Potenz bezogen auf Vitamin D:
Vitamin D3 1
25-OHD 10-15
1,25(OH)2D3 1000
Vitamin D-Bildung: Einflussgrößen
Jahreszeit, Tageszeit Hautbedeckung
Parathormon:- Sekretion- Wirkung
Calcium-Rezeptor (CaR)
• Historie:1993 Brown Klonierung des CaR (Rind)1995 Garrett Identifikation beim Menschen• Lokalisation: 3q 13.3-q21• Struktur: 1078 AminosäurenG-protein-gekoppelter Rezeptor mit:-gr. aminoterminale extrazelluläre Domäne-7-fach membrangängige Domäne-zytoplasmatische carboxyterminale
Domäne • Expressionsorte:NebenschilddrüsengewebeC-Zellen der SchilddrüseGehirnNierenrinde und -mark
Differentialdiagnostisches Vorgehen bei:
• Rachitis• Hypocalcämie
Rachitis ?
Definition: gestörte Mineralisation & Destruktion der WachstumsfugenOsteomalazie: gestörte Mineralisation des Knochens (Osteoid)
Diagnose Rachitiswird gestellt durch:die klinische Symptomatik und radiologische Kriterien
sowie eine erhöhte Alkalische Phosphatase
Knochenhistologie: Ausgeprägte Osteoidsäume (orange), verminderte Mineralisation
Differentialdiagnose: Rachitis
AP-Erhöhung
Parathormon
PhosphopenischeRachitis
CalcipenischeRachitis
=
++
Differentialdiagnose
CalcipenischeRachitis
25 – OH D
V D A RVitamin-D Mangeln
APPTHCa / (n)PO4 / (n)
Geringe Sonnenexposition, alimentärMalabsorptionLebererkrankungenRenale OsteodystrophieAntikonvulsive TherapieCalcium-Mangel
Angeborener Defekt:1alpha Hydroxylase1,25 Vitamin D Rezeptor
Stadien
der
Vitamin D-
Mangel-
Rachitis
Vitamin D- Mangelrachitis
Störungen der Vitamin D
-Synthese
-Wirkung
Vitamin D- Mangelrachitis• Biphasisches Auftreten: 9 – 36 Monate
pubertärer Wachstumsschub
• Häufigkeitsgipfel: Kinder < 2 Jahre
• In der Regel später als 3. Lebensmonat (25-OHD placentagängig)
• Potentiell gefährdet: Säuglinge / Kleinkinder mit vegetarischer oder makrobiotischer Ernährung ohne Calcium-, Vitamin D- und Fettzusätze
Vitamin D – Mangelrachitis- ethnische Besonderheiten -
Vorderer Orient / Asien ?• Ernährung: vegetarisch, calcium-/ Vitamin D-arm• Unzureichende intestinale Calcium-Absorption
(hohe phytatreiche Ernährung)
• Dunkles Hautpigment (erschwerte dermale Vitamin D-Synthese)
• Geringe Sonnenexposition (traditionelle Bekleidung)
Vitamin D-Mangelrachitis- Therapie -
Woche0 - 3
Woche4 - 6
danach
Kinder Vit D: 5000 IUCalcium:500-1000 mg
1000 IU
500 mg
SonnenexpositionErnährungs-umstellung
Adoleszenten Vit D: 10.000Calcium:2000 mg
3000 IU
1000 mg
SonnenexpositionErnährungs-umstellung
Vitamin D - Prophylaxe
• Wer ? Gestillte SäuglingeSäuglinge, die mit Säuglingsnahrung ernährt werden
• Was ? Vitamin D 400 – 500 IU pro Tag• Wann ? Ende 1. Lebenswoche bis zum
Ende des 1. Lebensjahres
Radiologischer Ausheilungsprozess einer Rachitis
Diagnose nach 3 Monaten nach 6 Monaten Vitamin D und Calcium
Differentialdiagnose: Rachitis
AP-Erhöhung
Parathormon
PhosphopenischeRachitis
CalcipenischeRachitis
=
++
Hypophosphatämische Rachitis
Erstvorstellung nach 2.5 a Therapie
Differentialdiagnostik:Hypophosphatämische Rachitis
• De-Toni-Debre-Fanconi-Syndrom(globale Tubulusstörung):- Zystinose- Amyloidose- Morbus Wilson- Glykogenosen- Galaktosämie- Fruktose-Intoleranz- Tyrosinämie- Ifosfamid / Cisplatin-Rx
• Tumor-induzierteOsteomalazie
• HypophosphatämischeRachitis:
- x-gebunden dominant- x-gebunden rezessiv- autosomal-dominant- autosomal-rezessiv
• HHRH (hereditäre hypophosphatämische Rachitis mit Hypercalciurie)
„erworben“ angeboren
Klinik•Symptome ab 2. Lebensjahr•watschelnder-breitbeiniger Gang•Beindeformitäten•Knochenschmerzen•dysproportionierter Kleinwuchs•Zahnentwicklung gestört
LaborSerum-PhosphatTmP/GFRAlkalische Phosphatase25 (OH)-Vitamin D3 , PTH, Urin-Ca (n)1,25(OH)2-Vitamin D3 ( )
„Phosphatdiabetes“
PhosphatdiabetesFamiliäre hypophosphatämische Rachitis
„X-linked hypophosphatemia“
• Häufigkeit: 1:25000 Neugeborene• Erbgang: X-chromosomal dominant
(autosomal dominant/ rezessiv)• Ursache: Mutationen im PHEX-Gen
Phosphat regulierendes Gen mit Homologiezu Endopeptidasen auf dem X-Chromosom
PathophysiologiePathophysiologie
Phex Mutation
Endopeptidase Wirkung
Phosphatonin Aktivität
Na-PO4-Kotransporter 2
Tubulärer Phosphat- Verlust
Fehlende Calcitriol-ErhöhungOsteoblastenfunktionKnochenmineralisierung
Therapie des Phosphatdiabetes
Handelsname NebenwirkungenPhosphat p.o. Phosphat Sandoz Diarrhoe, PTH50-70 mg/kg in 5-6 ED Reducto spezial 1,25 (OH)2D3bzw. 1-4 g/die
Calcitriol p.o. Rocaltrol Hypercalciurie20-40 ng/kg in 1-2 ED Hypercalcämiebzw. 0.25-1 µg/die
Störungen des Knochenstoffwechsels- Rachitis -
Vitamin-D-Mangel-Rachitis Phosphatdiabetes- erworben - - angeboren -
Differentialdiagnostisches Vorgehen bei:
• Rachitis• Hypocalcämie
Hypokalzämie
Rachitis + / - Hypokalzämie(Klinik/Labor)
Chvostek-Zeichen
Stauungspapille
Krampfanfälle
Verlängertes QT-Intervall
Hyperreflexie
Laryngospasmus
Trousseau-Zeichen
KlinischeZeichenderHypokalzämie
Differentialdiagnose
Hypokalzämie
S-Phosphat
CalcipenischeRachitis
/ nAP n Kreatinin n Mg n
Hypo- /Pseudohypo-Pararthyreoidismus
Hypokalzämie (1)
PatientinVorstellungs-
grundKrampfanfälle unklarer
Genese im Säuglingsalter
Alter bei Erstvorstellung
( Monate )
8
Röntgen keine Rachitiszeichen
Hypokalzämie (2)Patientin Normalbereich
Alkalische Phosphatase( U / l )
460 200 - 600
S-Kalzium( mmol / l )
1.30 2.15 – 2.55
S-Phosphat( mmol / l )
2.59 1.30 – 1.90
S-Magnesium( mmol / l )
0.9 0.8 – 1.6
Parathormon( ng / ml )
2.7 10 -55
25-Hydroxyvitamin D( ng / ml )
48 10 - 55
Pathophysiologie des Hypoparathyreoidismus
Hypoparathyreoidismus
• Operation• Tumor• Bestrahlung• Hypomagnesiämie
• Isoliert (hereditär / nicht-hereditär)
• Im Rahmen von Syndromen hereditär:APECEDNephropathie +/-InnenohrschwerhörigkeitKenney-Caffey-Syndrom
nicht-hereditär:Kearns-Sayre-SyndromMELAS-SyndromCatch 22-Syndrom
Primär Sekundär
Klinik des PseudohypoparathyreoidismusTyp Ia
GNAS1-Gen (Genlocus: 20q13)
5` 3`1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
InsertionA 51
Ala102ValAla102Gln
Arg165Cys
ΔGACT189/190
Pro115Leu
Insertion T 140
Arg231Cys
Ala298Pro
Insertion A 299
Arg336Trp
His357Leu
ΔAAC 377
Ahrens W,JECM 86:4630,2001
Nachgewiesene Mutationen (TN) bei Patienten mit PHP Ia
Pro313Leu
Hypoparathyreoidismus/ Pseudohypoparathyreoidismus
- Therapie -
• 1 – 2 ml Ca-Glukose 10% pro kg langsam i.v.
• 50 ng/kg 1,25(OH)2D3 p.o.• 0.5 – 1.5 g Calcium p.o.
Akuttherapie Dauertherapie
Therapie-Ziele:
S-Calcium: 2.0 mmol/l (HP) / 2.5 mmol/l (PHP)
Urin-Ca: < 4 mg/kg x 24 h
Differentialdiagnose Hypokalzämie
S-Kalzium
Magnesium
Parathormon
Alkalische Phosphatase
Pseudohypoparathyreoidismus
n
nHypomagnesiämie
Hypopara-thyreoidismus
KalzipenischeRachitis / Nieren-insuffizienz