Syn thesen in der Theophyl l inreihe V1)

Synthese von disubstituierten Xanthinen

Von JOSEF KLOSA

Inhaltsiikersicht Es wird die Synthese von 7-Ketonyl-8-ainino-xanthinen beschriebeii. Wiihrend

das Halogen in der 7-Stellung des Xanthinringes (z. B. 7-Halogentheophylline) nur unter energischen Umsatzbedingungen austauschfahig ist, wird das Halogen durch die Ketonylgruppcn in der ?-Stellung SO aktiviert, daB ein Austausch unter milden Realitions- bedingungen vor sich geht.

Der Xanthinring, vorzuglich die Theophyllingruppierung, ist noch kaum als dominierende Molekul- Gruppierung fur die Synthese neu- artiger Therapeutica herangezogen worden. Zwar konnen wir gewisse Anfange im Aufbau von Xanthinderivaten in den Arbeiten E. FISCHER~) und weiteren Autoren3) um die Jahrhundertwende verfolgen, aber keines der Mittel hatte sich als Therapeuticum einfuhren lassen, obwohl einige der aufgebauten Derivate manche Vorteile zeigten. So ist das Oxyathyltheophyllin4) schon recht fruh synthetisiert worden. Es zeichnct sich bekanntlich durch eine gute Wasserloslichkeit und Vertraglichkeit aus. Die Bemuhungen um Verbesserung der pharmakologischen Eigen- schaften der Xanthine, wie Theophyllin, Coffein und Theobromin, durch Anbringung von Substituenten an das Xanthinmolekul sind jeden- falls bescheiden, das steht ganz im Widerspruch zu der regen Arbeit uber die Veredelung anderer Wirkstoffe aus dem Naturreich, wie den Opium- oder Belladonna- Alkaloiden.

Wir haben nun Derivate des Theophyllins aufgebaut, in welchen die 7-Stellung durch eine Ketonyl- und die %Stellung durch Aminogrup-

1) 3. Mitteilung Pharmazie 10, 460 (1955). 4. Mitteilung, Arch. Pharm. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 289, 244 (1956).

2) E. FISCHER, Liebigs Ann. Cliem. 218, 253 (1882), E. FISCHER u. 3’. Amr, Ber. dtsch. chem. Ges. 39, 423 (1906), E. FISCHER, ebenda 32, 435 (1699).

3) L. CRAMER, Ber. dtsch. chcm. Ges. 27, 3098 (1694) ; A. EINHORN u. E. BAU- MEISTER, Ber. dtsch. chem. Ges. 31, 1138 (1898); M. GOMBERG, J. Amer. chcm. Soc. 23, 5 1 (1900).

4, D R P 193799; DRP 11)11O(i.

J. KLOSA, Synthese von disubstituierten Xanthinen 183

pierung substituiert sind6). Wahrend 8-Halogentheophylline nur unter sehr energischen Bedingungen, wie Erhitzen unter Druck, in 8-Amino- theophyllines) ubergehen und selbst 8-Halogencoffeine energische Be- dingungen sowie langeres Kochen unter RuckfluB oder Erhitzen unter Druck fur eine Umsetzung verlangen3), ist in den 7-Ketonyl-8-halogen- theophyllinen durch die Nachbarschaft der Ketonylgruppe das Halogen in der 8-Stellung so stark aktiviert, daB es sich bereits durch kurzes Er- hitzen mit Basen zu den entsprechenden Aminen austauschen la&.

Dies ist bemerkenswert, da es zu erwarten war, daB nach den bis- herigen Erfahrungen 7, die Ketonylgruppe zumindest mit primaren Basen zuerst reagieren muBte. Tatsachlich setzte R. ZELNIK~) 7-Acetonyl- theophyllin in alkoholischer Losung zu den entsprechenden SCHIFF- schen Verbindungen um, die sich durch Reduktion zu 7-(/?-Alkylamino- propy1)-theophyllinen umsetzen lieBen9). Zu letzteren Verbindungen gelangte man auch durch katalytische Hydrierung von 7-Acetonyl- theophyllin bei Gegenwart primarer Amine.

7-Ketonyl-8-halogen-theophylline wurden nun durch kurzes Er- hitzen mit der Base allein ohne Losungsmittel oder in alkoholischer Lo- sung zu 7 -Ke tonyl- 8 -amino theophyllinen (I - XXVII) glatt umgese tzt .

H,&N- C=O R, = -CH,--CO-CH, __ o=b A ..d Rl -CH,-CO--// \

I 1 1 \&R2 L/ &C-N-C - N y R3

'R4

R, = -N/

R, + R, = H oder Alkyle oder Aryle.

Besehreibung der Versuehe Allgemeine Arbeitsweise

0,Ol M'd 7-Acetonyl-8-halogen-theophyllin wurden mit 0,02 Mol der Amine ent- weder in Alkohol zwei Stunden zum Sieden oder direkt ohne Losungsmittel einige Mi- nuten auf 150-170" C Aufientemperatur erhitzt. Bei Verwendung von Alkohol als Losungsmittel kristallisierten die neuen Verbindungen nach Abkuhlen aus. Bei Abwesen- heit von Losungsmitteln wurde die Schmelze nach Abkuhlen mit wenig Wasser ange- teigt (zur Entfernung der Hydrochloride der basischen Reaktionspartner), abgesaugt, getrocknet und aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 60-90%.

5) Patentanmeldung: A 24601 IVbjl2 p vom 31.111. 1956. 6, DRP 156900. 7 R. ZELNIK, M. PESSON u. H. POLONOVSKI, Bull. SOC. chim. France 1956, 888. 8) R. ZELNIH, Dissertation Paris, Facult6 des Sciences, 20. April 1955. 9) Vgl. R. ZELNIK, M. PESSON u. M. POLONOVSKI, Bull. SOC. chim. France 1956,

S. 1773.

184 Journal fur praktische Chemie. 4. Reihe. Band 6. 1958

Beispiel Ia: 7-Acetonyl-8-piperidino-theophyllin (I): 2,6 g 7-Acetonyl-8-chlortheophyllin wurde mit 1,7 g Piperidin in 15 cm3 96proz.

Alkohol zwei Stunden unter RiickfluB gekocht. Nach Stehen iiber Nacht kristallisierte I

Tabelle 1

Nr. .-

IIa)

111

IV

V

VI

VII

Nr .

VIII I X X

XI

XI1 XI11

XIVb)

xv

. __ _-

Basen -

Morp holin

Methylamin

Diiithylamin

Isopropylarnin

n-Butylamin

n-Dibutylamin

12 Mo1.- Formel ~ Gew.

a) Phenylhydrazon, Srnp.: 210-212" C.

Tabelle 2

Basen

Isoamylamin Anilin Cy clohexylamir

Dicyclohexyl- amin

Phenetidin Benzylamin

Dibenzylamin

N-Athyl-a- naphthyl- amin ._~__ _ _

R

321

265

307

293

30 7

363

Formel Mol- Gew.

320 327 333

415

371 341

431

405

Ber. 1 Gef. N in %

21,80

26,41

22,80

23,89

22,80

19,28

21,60

26,24

22,51

23,71

2 2 , ~

19,lE

__~___ Ber. 1 Gef.

N in yo 21,87 21,40 21,02

16,86

18,86 20,52

16,24

17,25

__

21,61 21,32 20,95

16,48

18,OO 20,38

16,09

17,24

__

Smp.

168-1'70" C

252-254 " C~

186-188OC

199-201°C

190-192 C

181-183°C ____

___. -

Smp.

178-180°C 268--270°C 246-248 " C

194-196" C

310-31 2" C 218-220°C

219-221 "C

228-230°C sintert schoi bei 200 O C

_. ~

b) Phenylhydrazon: Srnp.: 235-237" C.

J. KLOSA, Synthese von disubstituierten Xanthinen 185

vollstandig aus, es wurde abfiltriert, rnit wenig Wasser gewaschen und aus Alkohol um- kristallisiert. Smp.: 148-150" C.

C15H2103N5 (319)

Ber.: N 21,94%; gef.: N 21,85%.

Phenylhydrazon. Durch 1 Stunde langes Kochen von 0,Ol Mol I mit 0,Ol Mol Phenyl-

Smp.: 205-207" C. hydrazin in wenig Alkohol und kristallisieren lassen.

C21H2S02H7 (411)

Ber.: N 23,84%; gef. N 23,81%. Beispiel Ib: 2,6 g 7-Acetonyl-8-chlor-theophyllin wurden mit 1,7 g Piperidin 10 Mi-

nuten auf 150-180" C erhitzt. Es bildete sich eine Schmelze, welche in1 Laufe des Er- hitzens erstarrte. Sobald die Schmelze durchkristallisierte, wurde die weitere Erhitzung

Tabelle 3

Nr .

XVI

XVII

XVIII XIX

xx

XXI XXII

XXIIl

XXIV

xxv XXVI

XXVI

_ _

Basen

Piperidin

Morpholin

Isopropylamin n -Butylamin

Di-n-butylamin

Anilin Cyclohexyl-

amin Dicyclohexyl- amin

Phenetidin

Benzylamin

Dibenzylamin

N-Athyl-a- naphthylamin

R

CHz-CH2 -N/ \CH,

\ CH~-CH,/

\O CH2-CH2

-N/ \CH,--CH,/

-HN-C,H, -NH--C4H9

-NH-C,H4 * OC2H5

-NH--CH2-C6H5 CH2-C6H5 -"

\CH~-C,H~

/ C2H5 -N\/- --\

Mo1.- Gew.

381

383

355 368

415

3 89 395

479

433

403

493

467

~

Ber. j Gef. N in %

18,39

18,27

19,71 19,02

16,86

17,99 17,72

14,61

16,16

17,36

14,19

14,98

.

15,35

18,23

19,65 18,92

1F,59

17,78 17,32

14,52

16,02

17,31

14,18

14,77

Smp.

222-224 C

258-260°C

203-20 5 O C 285--287°C

284-286°C

246-248°C 284-286°C

278-280'C

250-252" C farbt sich schon a b 200°C braui 145-1 4 7 O C

205' C

278-280°C

-~ -

186 Journal fur praktische Chemie. 4. Reihe. Band 6. 1958

abgebrochen, andernfalls trat Zersetzung zu schwarzen Produkten ein. Nun wurde mit Alkohol ausgekocht und wie bei Ia aufgearbeitet.

Ausbcute: 80%. Smp.: 148-150" C. Analog dargestellt wurden: Tab. 1 und 2.

B. 7-Phenacyl-8-alkylamino-theophylline (XVI-XXV)

H,C-N---C =O CH,--CO-C,H, I l l

O=C C---N

H,C-N---C-N Die Umsetzungen erfolgten sowohl mit 7-Phenacyl-8-bromtheophyllin wie mit 7-Phenacyl- 8-chlor-theophyllin mit den entsprechenden Basen analog wie bei A und l a und Ib. (9. Tab. 3.)

Die Verbindungen sind in konz. Salzsaure loslich, in 2 n-Salzsaure nur schwer loslich. Sie lassen sich mit Alkalien aus den salzsauren Losungen fallen. I n Wasser sind sie iinloslich, aus Alltohol lassen sich die neuen Substaiizen am besten umkristallisieren.

Berlin-Zehlendorf, Wisselzschaftliches Labor der ASAL.

Bei der Redaktion eingegangen am 16. September 1957.