Was muss eine Krebszelle leisten ?
• Lokal wachsen
• Gefässneubildung
• Loslösung aus dem Zellverband
• Eindringen in Bindegewebe
• Eindringen in Blutgefässe
• Überleben in der Zirkulation (1:106)
• Anhaften Endothel
• Penetration Gefässwand
• Einwachsen ins Gewebe
• Lokales Wachstum in „fremder“ Umgebung
• Gefässneubildung
ASCO-Motto 2009
„Personalized Medicine“
0
10
20
30
40
50
60
70
%
ER+/PR+ ER-/PR+ ER+/PR- ER-/PR-
Personalisierte Medizin = Prädiktive Marker
Adjuvante Chemotherapienützlich für wen ?
Heilungsrate
32 vs. 49 %
5 y >10 y
100
75
50
25
%
17 %
32 %
51 %+ Chemo
- Chemo
AlterAZ
ER/PRGrad
GrösseLK
HormoneChemotherapie
Prognose
Prädiktion
Adjuvant!Online
52 %
63 %
66 %
74 %
AlterAZ
ER/PRGrad
GrösseLK
HormoneChemotherapie
Prognose
Prädiktion
52 %
63 %
66 %
74 %
Adjuvant!Online
Ende der Gentherapie ?
• 1999– tödliche NW bei 18-jährigem Patient mit
Ornithin-Transcarbamylase Defizienz
• 2001– Lymphome bei 4/11 Kindern mit X-SCID
• 2003– Ansprechen bei Tumoren <3%
The Philadelphia Chromosome t(9;22) Translocation
22
BCR
ABL
Ph ( or 22q-)
BCR-ABL
Fusion Proteinwith Tyrosine
Kinase Activity
9 9 q+
GIST und c-kit Mutationen (2)
Mutation (%) PR (%)
Exon 11 67 83,5Exon 9 18 47,8Keine Mutation 12 0
Heinrich, JCO 2003
SATURNStudiendesign
1:1NSCLC(n=1,949)
Non-PDn=889
4 ZyklenPlatin-haltige
Chemotherapie
Placebo PD
Erlotinib150mg/day
PD
Gewebebank
Erlotinib und EGFR Mutation
Log-rank p<0.0001
HR=0.10 (0.04–0.25)1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Time (weeks)
Erlotinib (n=22)
Placebo (n=27)
Log-rank p=0.0185
HR=0.78 (0.63–0.96)1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Time (weeks)
Erlotinib (n=199)
Placebo (n=189)
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
EGFR mutation+ EGFR wild-type
Interaction p<0.001
PFS probability
ALK Inhibition
Chromosom 2
Fusionsprotein in
~4% der NSCLC
PF-1066: oraler TKI
Bang et al, ASCO Meeting 2010
Response in ~65%
Tyr-Kinase
C-terminus
IC
Epiregulin
Betacellulin
EpiregulinHB EGF
BetacellulinAmphiregulin
HB EGF(Neuregulin)TGF-α
HeregulinHeregulin?EGF
ErbB-4HER4
ErbB-3HER3
ErbB-2HER2/neu
ErbB-1 (EGFR)
Liga
nds
Extrazelluläre Domäne(Bindet Liganden)
TMDomäne
ZytoplasmatischeDomäne(Kinase
Aktivität)
ErbB Familie der Tyrosinkinase Rezeptoren
Ki-ras mutation and response toirinotecan +/- cetuximab
0%
100%
responseno response
40%
60%
responseno response
Mutated Ki-ras
WT Ki-rasLièvre et al. JCO 2008
n=89
HER2 mechanism of action
Signaltransductionto nucleus
Nucleus
Binding site
Tyrosinekinase activity
Cytoplasm
Plasmamembrane
Growth factor
Gene activation CELLDIVISION
„Alle Tumoren“Angiogenese Inhibition
Prädiktive Marker
Phase III - SAKK
N = 43RR = 21%
G3 Tox. = 46%
Rochlitz et al., Ann Onc 2010
Bevacizumab + PLD
Substanzen in Phase I, II, III
• „Inhibitoren“– FTI– IGF-R (AMG 479)– Poly(ADP-ribose)
polymerase (PARP)
– Src Tyrosinkinase– mToR
(RAD001=Everolimus)– Hexokinase-2– Rho-Kinase (ROCK)– HSP90– Suramin
• Antikörper– Cetuximab– Panitumumab– Anti-HGF
• „Aktivatoren“• Trail receptor
• Sorafenib• Enzastaurin
usw. - usf.
Toxizität „Targeted“ Therapy
• Trastuzumab
– Herz
• Bevacizumab
– Hypertonus, Blutung, GI Perforation
• Lapatinib
– Durchfälle, Fatigue
• Sunitinib
– Haut, QT-Verlängerung, Fatigue
Medikamentenkosten(SFr pro12 Wochen)
• CMF 330,-
• Caelyx 10.260,-• Taxotere 11.688,-
• Herceptin 14.044,-• Avastin 23.520,-• Tyverb 12.954,-• Sutent 15.956,-
• CMF 330,-
• Caelyx 10.260,-• Taxotere 11.688,-
• Herceptin 14.044,-• Avastin 23.520,-• Tyverb 12.954,-• Sutent 15.956,-