Nierenzellkarzinom und Harnblasenkarzinom2).pdf · Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie Escudier B. et al. Lancet 2007 ation 1:1 Bevacizumab

Nierenzellkarzinom und

Harnblasenkarzinom

Dr. med. M. Augustin Klinikum Nürnberg Nord

Med. Klinik 5 –

Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie

Facharztkurs 20.09.2017 Nürnberg

Epidemiologie

Risikofaktoren und Pathophysiologie

Risikostratifizierung

Lokalisiertes Stadium

Metastasiertes Stadium

Entwicklung der Systemtherapie

Aktueller Stand

Ausblick in die Zukunft

Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie

Nierenzellkarzinom



Epidemiologie und Stadieneinteilung

Inzidenz 10 x 100 000/Jahr

Tendenz konstant

Risikofaktoren

Rauchen

Übergewicht

Arterielle Hypertonie

Chronische Niereninsuffizienz

Zystenniere

Tyberöse Sklerose

Nach Nierentransplantation

Berufliche Exposition (z.B.Cadmium)

Analgetika Nephropathie

Hereditäre Erkrankung (z.B. VHL-Syndrom)

ESMO Guideline 2016

American Joint Committee on Cancer (AJCC)/Union

International Cancer Control (UICC)

Tx Kein Primärtumor bekannt

T0 Kein Primärtumor

nachweisbar

T1 Tumor < 7cm

T1a <4cm

T1b > 4 <7cm

T2 Tumor > 7cm

T2a >7<10cm

T2b >10cm, beschränkt auf die Niere

T3 Tumorausdehnung auf die großen Venen und das perinephritische Gewebe ohne

Beteiligung der Gerota-Faszie u./o. ipsipaterale Nebenniere

T3a Ausdehnung in die V. renalis

T3b/T3c Ausdehnung in die V. cava unterhalb des Diaphragmas

/oberhalb des Diaphragmas

T4 Tumorausdehnung außerhalb der Gerota-Faszie und ggf. Infiltration der Nebenniere


Klinisches Bild und Differenzialdiagnose einer Nierenraumforderung

Klinische Manifestationen

Zufallsbefund bei bildgebender Diagnostik

Hämaturie

Flankenschmerz

Fieber unklarer Genese

Erhöhte BSG

Ggf. Varikozele beim Tumoreinbruch in die li. V.

renalis

Paraneoplastische Syndrome

PTHrP

Renin

Erythropoetin

Stauffer Syndrom (Leberfunktionsstörung

mit erhöhter AP)

Differenzialdiagnose

Benigne Läsionen

Zysten

Onkozytom (5-7% der Nierentumore)

Angiomyolipome (1%)

Multilokuläres zystisches Carcinom

lokalisiert, keine Metastasen

Urothelkarzinom (Nierenbecken)

Ductus Bellini Karzinom

Sarkome

Angiosarkom

Leiomyosarkom

Lymphome

Metastasen


Histologische Subentitäten des Nierenzellkarzinoms

Klarzellhistologie (75%)

Nicht Klarzellhistologie (25%)

Papillär Typ I (MET-Mutation)

Papillär Typ II

Chromophob

Hybrides onkozytisch/chromophob

Translokationsbedingt

Ductus Bellini (= Sammelrohr)-Ca

Medullär

Muzinös, tubulär und spindelzellig

Tubulozystisch

Mit erworbener zystischer Erkrankung

assoziiert

Mit hereditärer Leiomyomatose assoziiert

Linehan M. et al. Genom Res 2012

Stöhr CG et al Der Onkologe 2015

Keine etablierte Standard – Behandlung für das

NierenzellCa mit nicht-klarzelliger Histologie


Pathophysiologie des Nierenzellkarzinoms

Inaktivierung des von Hippel-Lindau Gens in

80% der NierenzellCa

Inaktives VHL-Protein

Abbaustörung des Hypoxia inducible Factor

(HIF)-α

Unkontrollierte Aktivierung von

Wachstumsfaktoren

VGFR (Vascular Growth Factor

Receptor)

PDGFR (Platelet-derived growth factor

receptor)

Rini BI et al, Lancet 2009


Therapie des lokalisierten Stadiums

Nierenteilresektion

Bei cT1a und ggf. cT1b

Laparoskopisch, offen oder DaVinci-Technik

Radikale Nephrektomie

En-bloc Entfernung der Niere, der Gerota-

Faszie, Harnleiter, ggf. Ausräumung von

Lymphknoten und Tumorzapfen aus der V. cava

Alternativen bei kleineren Tumoren (< 4cm)

Hintergrund

ca 25% beningne

RCC G1, langsames Wachstum

kein OS Vorteil der Resektion in Studien

überprüft

Bei älteren Patienten (z.B. > 75Jahre)

Active surveillance

Ablationstechniken

z. B. Kryoablation, Radiofrequenzablation


Risikostratifizierung des lokal fortgeschrittenen od. metastasierten Nierenzellkarzinoms

International Metastatic RCC Database

Consortium (IMDC)

Karnofsky Performance status (PS) < 80

Hämoglobin < der unteren Normgrenze

Zeit zwischen Diagnose und Behandlung < 1J

Korrigiertes Calcium über den Normbereich

Thrombozyten > der oberen Normgrenze

Neutrophile > der oberen Normgrenze

ESMO Guideline 2016

Risisko

faktoren

Kategorie 1.LinienTx 2.Linie Tx

0 günstig 43.2 35.3

1-2 intermediär 22.5 16.6

3-6 ungünstig 7.8 5.4

Medianes Gesamtüberleben nach Erst- und

Zweitlinienbehandlung (in Monaten)


Stellenwert der zytoreduktiven Nephrektomie beim metastasierten Stadium

Flanigan et al. NEJM 2001

Gesamtüberleben

mOS 8.1 vs 11.1Monate

P < 0.05

Subgruppenanalyse

Random

isation

1:1

Zytoreduktive

Nephrektomie

Keine

Nephrektomie

NierenzellCa

• n=241

• Keine

Vorbehandlung

• 70% nur pulm.

Metastasen


Systemtherapie des Nierenzellkarzinoms

INFa Sunitinib

Sorafenib

Everolimus Axitinib

Nivolumab

Cabozantinib

Lenvatinib (+Everolimus)

Bevacizumab

+ INFa Pazopanib

1. LinienTx Temsirolumus IL-2

2016 2008 2010 2009 2012 ……. 2007

2. Linienbehandlung 1. Therapielinie


Interferon und Interleukin-2 in der Behandlung von NierenzellCa

Yang JC et al. NEJM 2003

Ansprechen auf Interferon und Interleukin-2 Hintergrund Interfernon – α, -β, -γ

• antiproliferativ

• beste Ergebnisse nach Nephrektomie und

bei pulmonalen Metastasen

Hintergrund Interleukin-2

• nicht antiproliferativ

• Lymphozytenstimulation


Escudier B. et al. Lancet 2007 R

an

do

mis

atio

n

1:1

Bevacizumab 10mg/kg alle 2 Wochen

Interferon-2α 9 Mio IU 3 x Woche

Placebo

Interferon-2α 9 Mio IU 3 x Woche

Fortgeschrittenes NierenzellCa

• n=649

• Keine Vorbehandlung

• Klarzellige Histologie

Hintergrund Bevacizumab

• VEGF-Antikörper

• Hemmung der Angiogenese und der

Zellproliferation

Phase III Studie: Bevacizumab + Interferon vs. Placebo + Interferon in Patienten mit

metastasiertem NierenzellCa


Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben

Escudier B. et al. Lancet 2007 und JCO 2010

Phase III Studie: Bevacizumab + Interferon vs. Placebo + Interferon in Patienten mit

metastasiertem NierenzellCa


Motzer RJ et al. JCO 2009

Ra

nd

om

isa

tio

n

1:1

Sunitinib 50mg/d

4 Wochen on 2 Wochen off

Interferon 2α


• n=750



Hintergrund Sunitinib

• VEGFR 1-3 und PDGFRα und -ß Inhibitor


Zellproliferation

Phase III Studie Sunitinib vs. Interferon in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa


Motzer RJ et al JCO 2009

Phase III Studie Sunitinib vs. Interferon in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa

Gesamtüberleben Subgruppenanalyse


Escudier Bet al. NEJM 2007

Ra

nd

om

isa

tio

n

1:1

Sorafenib 400/bd

Placebo


• n=905

• vorbehandelte Patienten

• klarzellige Histologie

Hintergrund Sorafenib

• VEGFR 1-3, PDGFR-ß, FMS-like tyrosine

kinase 3(Flt-3), c-Kit, Raf und RET Inhibitor


Zellproliferation

TARGET: Phase III Studie Sorafenib vs. Placebo in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa


Motzer RJ et al JCO 2009

TARGET: Phase III Studie Sorafenib vs. Placebo in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa



Hudes et al. NEJM 2007

Random

isation

2:1

Temsirolimus 25mg i.v. 1 x Woche

Interferon 2α 3-18 Mio IU 3 x Woche s.c.


• n=626



• Hochrisiko

Hintergrund Temsirolimus

• mTOR Inhibitor

• Hemmung der Angiogenese

und der Zellproliferation

Phase III Studie Temsirolimus vs. Interferon in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa

Temsirolimus 15mg i.v. 1 x Woche +

Interferon 2α 6 Mio IU 3 x Woche s.c.



Phase III Studie Temsirolimus vs. Interferon in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa und

Hochrisiko

Hudes et al. NEJM 2007

mOS 7.31 vs 10.9 Monate

P < 0.008 HR 0.73 CI 0.58-0.92 mPFÜ 3.5 vs 5.1 vs. 4.7 Mo


Sternberg C. et al. JCO 2010

Ra

nd

om

isa

tio

n

2:1

Pazopanib 400mg/bd

Placebo


• n=435

• Vorbehandlung mit Interferon erlaubt


Hintergrund Pazopanib

• VEGFR 1-3, PDGFRα und –ß, c-kit Inhibitor


Zellproliferation

Phase III Studie Pazopanib vs. Placebo in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa



Phase III Studie Pazopanib vs. Placebo in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa

Sternberg C. et al. JCO 2010 und EJC 2013


Phase III Studie Pazopanib vs. Sunitinib in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa

Ra

nd

om

isa

tio

n

2:1

Pazopanib

800mg/d

Sunitinib 50mg

4/2 Wo


• n=1100



Pazopanib

800mg/d

Sunitinib 50mg

4/2 Wo

Motzer RJ. et al. NEJM 2013 und 2014



Phase III Studie Pazopanib vs. Sunitinib in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa

Motzer RJ. et al. NEJM 2013 und 2014

mPFÜ 8.3 vs. 9.5 Mo

HR 1.05


Motzer RJ et al Lancet 2008

Ra

nd

om

isa

tio

n

2:1

Everolimus 10mg/d

Placebo


• n=410

• 1. Vorbehandlung


Hintergrund Everolimus

• mTOR Inhibitor

• mTOR Aktivierung führt zu einer erhöhten Produktion

von HIF1 Protein

• Hemmung der Angiogenese und der Zellproliferation

Phase III Studie Everolimus vs. Placebo in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa


Motzer RJ. et al. Lancet 2008

Progressionsfreies Überleben

mPFÜ 4.0 vs. 1.0 Mo

HR 0.30 CI (0.22-0.40)

P< 0.0001

Gesamtüberleben

Phase III Studie Everolimus vs. Placebo in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa


Rini BI et al Lancet 2011

Ra

nd

om

isa

tio

n

1:1

Axitinib 5mg/bd, ggf. 7mg-

10mg/bd

Sorafenib 400mg/bd


• n=723

• 1. Vorbehandlung


Hintergrund Axitinib

• VEGFR 1-3 Inhibitor der 2. Generation

• Hemmung der Angiogenese und der Zellproliferation

Phase III Studie Axitinib vs. Sorafenib in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa


Progressionsfreies Überleben Nebenwirkungen

Phase III Studie Axitinib vs. Sorafenib in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa

Rini BI et al Lancet 2011


Choueiri T. B. et al. ESMO 2015 und NEJM 2015

Ra

nd

om

isa

tio

n

1:1

Cabozantinib 60mg/d

Everolimus 10mg/d


• n=568

• Progress < 6 Monate nach VEGFR Therapie

• keine Einschränkung der Anzahl der

Vortherapien

Hintergrund Cabozantinib

• MET, VEGFR und AXT Inhibitor

• MET und AXT Überexpression in RCC

• Hypothese: Beteiligung bei der VEGFR-

Resistenz

METEOR: Phase III Studie Cabozantinib vs. Everolimus in Patienten mit metastasiertem

NierenzellCa


Escudier B et al. ESMO 2015 und Motzer et al NEJM 2015 Choueiri T. ASCO 2016 Abst # 4506


NierenzellCa


Choueiri T. ASCO 2016 Abst # 4506, Choueiri et al Lancet Oncol 2016


NierenzellCa


CheckMate 025: Phase III Nivolumab vs. Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenem

Nierenzellkarzinom

Motzer RJ et al NEJM 2015

Ra

nd

om

isa

tio

n

1:1

Nivolumab 3mg/kg alle 2 Wochen

Everolimus 10mg/d


• n=821

• Progress < 6 Mo. nach VEGFR Therapie

• < 3 Vortherapien mit

Angiogeneseinhibitoren

Hintergrund: Nivolumab

• Anti PD-1 Antikörper

• Aktivierung des körpereigenen

Immunsystems die Tumorzellen als

solche wiederzuerkennen und

anzugreifen

Postow M. et al. JCO 2015


CheckMate 025: Phase III Nivolumab vs. Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenem

Nierenzellkarzinom

Motzer RJ et al NEJM 2015



Phase II: Lenvatinib plus Everolimus vs. Monotherapie mit Everolimus oder Lenvatinib in

der Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom

Einschlusskriterien

Lokal fortgeschrittenes oder

metastasiertes Nierenzellkarzinom

Progress unter oder nach einer

Anti-VEGF-Therapie

ECOG >/= 1

Random

isation Lenvatinib 18mg/d p.o.

+ Everolimus 5mg/d p.o.

Lenvatinib 24mg/d p.o.

Everolimus 10mg/d p.o

Behandlungsdauer bis

• Progredienz

• schwerwiegende

Toxizität

Motzer R. et al. ASCO 2015 Abst. #4506

Lenvatinib = TKI

VEGFR 1-3

FGFR 1-4

C-Kit

PDGFRß

Jasim S. et al. Biologics Targets and Therapy 2014


Phase II: Lenvatinib plus Everolimus vs. Monotherapie mit Everolimus oder Lenvatinib in

der Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom

Hutson T R. et al. ASCO 2016 Abst. # 4553


Gesamtüberleben


Systemtherapie des Nierenzellkarzinoms ab der 2. Linie

Hudson TE ASCO 2016; Rini et al Lancet 2011; Motzer et al NEJM

2015; Choueiri et al NEJM 2015, Motzer et al Lancet Oncol 2015


Aktuelle Daten: Erstlinienbehandlung

INFa

IL-2

Sunitinib

Sorafenib

Temsirolimus

Phase II

Cabozantinib

(keine Zulassung)

Bevacizumab

+ INFa

2008 2016 2007

1. Therapielinie


CABOSUN: Phase II Cabozantinib vs Sunitinib bei Patienten mit fortgeschrittenem oder

metastasiertem NierenzellCa in der Erstlinientherapie

Random

isation

1:1

Cabozantinib 60mg/d

1Kurs = 6 Wochen

Sunitinib 50mg/d

4 Wochen Therapie 2 Wochen

Pause

Klarzelliges NierenzellCa

• n=157


• ECOG 0-2

• IMDC intermediäres oder hohes

Risiko

Choueiri et al. ESMO 2016,

Choueiri et al JCO 2017




Choueiri et al. ESMO 2016,

Choueiri et al JCO 2017


Gesamtüberleben




Choueiri et al. ESMO 2016, Choueiri et al JCO 2017

Motzer et al. JCO 2009

Ansprechen

Ansprechen


Aktuelle Fragen: Entwicklungstrategien in der Erstlinienbehandlung

INFa

IL-2

Sunitinib

Sorafenib

Temsirolimus

Phase II

Cabozantinib

(keine Zulassung)

Bevacizumab

+ INFa

2008 2016 2007

1. Therapielinie

Studien zur Kombinationstherapie

Immunocheckpointinhibitor + TKI u/o

andere VGFR Behandlung vs Sunitinib

Auswahl aktueller Phase III Studien

• Lenvatinib+Everolimus vs.

Lenvatinib+Pembrolizumab vs. Sunitinib

• Nivolumab+Cabozantinib vs Nivo+Ipilimumab+

Cabozantinib vs. Sunitinib

Auswahl nonccRCC

Papilläres RCC MET Inhibitors (Savolitinib,

Cabozantinib, Crizotinib) vs. Sunitinib

Stellenwert der Chemotherapie?

bei Nierenzellkarzinom mit sarkomatoider

Komponente und aggressivem Wachstum

wird häufig eingesetzt…

wird zurzeit prospektiv in Studien geprüft


Aktuelle Fragen: Entwicklung in der Uroonkologie

2016

Adjuvante Behandlung – bis jetzt keine Zulassung!

2017

ASSURE Trial

S-TRAC Trial

PROTECT Trial


ASSURE: Phase III Sunitinib oder Sorafenib vs. Placebo als adjuvante Behandlung bei

Patienten mit Hochrisiko NierenzellCa

Ra

nd

om

isa

tio

n 1

:1

Sunitinib 50mg/d *

4 Wochen Therapie 2 Wochen Pause

Sorafenib 2 x400mg/d

NierenzellCa

• n= 1943

• ≥ pT1b +/- LK-Metastasen

• 21% nicht klarzellige Histologie

• ECOG 0-2 Placebo

* Dosisreduktion bis auf 25mg/d für Sunitinib erlaubt

Haas N et al. Lancet 2016


ASSURE: Phase III Sunitinib oder Sorafenib vs. Placebo als adjuvante Behandlung bei

Patienten mit Hochrisiko NierenzellCa

Haas N et al. Lancet 2016

Krankheitsfreies Überleben (KFÜ)

Gesamtüberleben


S-TRAC: Phase III Sunitinib vs. Placebo als adjuvante Behandlung bei Patienten mit

Hochrisiko NierenzellCa

Ravaud A et al NEJM 2016 R

an

do

mis

atio

n 1

:1

Sunitinib 50mg/d

4 Wochen Therapie 2 Wochen

Pause

Placebo


• n=615

• ≥ pT3 +/- LK-Metastasen

• ECOG 0-2


Ravaud A. et al NEJM 2016

Krankheitsfreies Überleben (KFÜ)

Medianes KFÜ

6.8 vs 5.6 Jahre (95% CI 5.8J bis n.e.

vs.

95%CI 3.8 bis 6.6J)

S-TRAC: Phase III Sunitinib vs. Placebo als adjuvante Behandlung bei Patienten mit



PROTECT: Phase III Pazopanib vs. Placebo als adjuvante Behandlung bei Patienten mit


Motzer R.et al ASCO 2017 Abst. 4507 R

an

do

mis

atio

n 1

:1

Pazopanib 800mg/d

nach Amendment Dosisreduktion

600mg/d als Startdosis

Placebo


• n=615

• ≥ pT2 +/- LK-Metastasen

• ECOG 0-2

• N= 403 + 1135


PROTECT: Phase III Pazopanib vs. Placebo als adjuvante Behandlung bei Patienten mit


Motzer R.et al ASCO 2017 Abst. 4507

Krankheitsfreies Überleben (KFÜ) ITT 600mg/d Gesamtüberleben ITT 600mg/d


Aktuelle Fragen: Entwicklung in der Uroonkologie

2016

Adjuvante Behandlung – bis jetzt keine Zulassung!

2017

ASSURE Trial

S-TRAC Trial

PROTECT Trial

Laufende Studien

Auswahl

CheckMate 209-914 Nivolumab + Ipilimumab

vs. Placebo

KEYNOTE 564 Pembrolizumab vs. Placebo

IMmotion010 Atezolizumab vs. Placebo

Harnblasenkarzinom



Epidemiologie und Risikofaktoren

Inzidenz 3,5 - 17 x 100 000/Jahr

m>w

Risikofaktoren

Rauchen

Aromatische Amine, Nitrosamine

Phenacetin

Cyclophosphamid (Acrolein)

Mesna-Prophylaxe

Chronische Infektionen (z.B. Bilharziose)

Plattenepithelkarzinome

ESMO Guideline 2014


Stadiumeinteilung

Einteilung nach WHO 2004

Papilloma

Papilläre urotheliales Neoplsma mit niedrigem

malignem Potenzial

Urothelkarzinom G1 -2

Urothelarzinom G3

TNM Klassifikation nach AJCC

ESMO Guideline 2014 und De Bono et al 2017 ESMO Essentials for clinicians

Cave! pTa vs pTis vs pT1

T N M

Stadium I T1 N0 M0

Stadium II T2a-T2b N0 M0

Stadium III T3a-T3b, T4 N0 M0

Stadium IV T4b N0 M0

Any T N1-N3 M0

Any T Any N M1


Risikostratifizierung des nichtmuskelinvasiven Harnblasenkarzinom

EORTC Risikostratifizierung

Anzahl der Tumore

Tumorgröße

Rezidivrate

T-Kategorie

Konkurrente CIS-Läsionen

Grading


EORTC Risikostratifizierung

Rezidiv Progress

Anzahl der Tumore 1 0 0

2-7 3 3

>8 6 3

Tumordiameter < 3cm 0 0

> 3cm 3 3

Vorherige Redizive < 1 Rezidiv/Jahr 2 2

> 1 Rezidiv/Jahr 4 2

T Kategorie Ta 0 0

T1 1 4

Konkurrentes CIS Nein 0 0

Ja 1 6

Grading G1 0 0

G2 1 0

G3 2 5

Gesamtscore 0-17 0-23

RF nach 1J (%) nach 5J (8%)

0 15 31

1-4 24 46

5-9 38 62

10-17 61 78

Progress nach 1J (%) nach 5J (%)

0 0.2 0.8

2-6 1 6

7-13 5 17

14-23 17 45


Behandlung des lokalisierten, nichtmuskelinvasiven Stadiums

Ta/Tcis/T1

Transurethrale Resektion (TUR) mit

Entfernung des Tumors

Resektionsbiopse der lateralen Ränder

Tiefe Biopsie

Fluoreszens-basierte Entfernung von anderen

Läsionen bei Verdacht auf CIS (Carcinoma in

Situ)

Einmalige postoperative Chemoinstillation

innerhalb 24h nach TUR (besser <6h) für alle

Weiterführende Behandlung nach

Risikostratifizierung für Rezidiv und Progress

Niedrigrisiko

Nachsorge

Intermediäres Risiko

Ggf. erneute TUR-B und adjuvante intravesikale

Chemo- oder BCG (Bacillus Calmette-Guerin BCG

-Immunotherapy

Hochrisiko

Re-TUR-B (2-6 Wochen)+ adjuvante intravesikale

BCG-Immuntherapie + Erhaltungstherapie für 12

Monate



Behandlung des lokalisierten muskelinvasiven Stadiums

ab T2

Radikale Zystektomie mit

Entfernung der Blase, des perivesikalen

Fettwebes, der Prostata o. der vorderen

Scheidenmanschette, des Uterus und ggf. der

Ovarien und der Eierstücke

Alternativen zur radikalen Zystektomie

bei niedriger Tumorlast in T2, keine

Hydronephrose, Urothelzellhistologie

Multimodale Therapie mit kompletter TUR und

Radiochemotherapie

ESMO Guideline 2014 Nicolas JD et al NEJM 2012


Behandlung des lokalisierten muskelinvasiven Stadiums

ab T3 oder N+

Neoadjuvante Chemotherapie mit Cis/Gem

pCT ca. 30%

Korrelation zwischen pCT und Gesamtüberleben

Verbesserung des Gesamtüberlebens um 5-8%

V.a. bei Patienten mit N+

ESMO Guideline 2014, Galsky et al JCO 2016

Gesamtüberleben


Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie

UpDate Metaanalyse 2013

Ca. 5% Benefit im Gesamtüberleben

23% Reduktion des Sterberisikos im

Vergleich zu der Kontrollgruppe

Wirksamkeit v.a. bei N+

Leow JJ et al Eur Urol 2013

Metaanalyse Stratifikation nach N+Status


Van der Maase et al. JCO 2005 R

an

do

mis

atio

n 1

:1

Cisplatin 70mg/m2 d2

Gemcitabin 1000mg/m2 d1, 8, 15

Methotrexat 30mg/m2 d1,15, 22

Vinblastine 3mg/m2 d2, 15

Doxorubicin 30mg/m2 d2

Cispltin 70mg/m2 d2

Lokal fortgeschrittenes Urothelkarzinom

n=405

keine Vorbehandlung

Phase III MVAC vs Gem/Cis in nicht resektablen Urothelkarzinom


Gem/Cis

Gleiches Gesamtüberleben

Weniger toxisch

Standardbehandlung in der Erstlinie

Bei Cisplatin – nicht geeigneten Patienten

Carboplatin als Alternative (weniger effektiv als

Cisplatin)

Phase II/III Carbo/Gem vs. MTX, Vinblastin,

Carbo

Gesamtüberleben gleich

Gesamtüberleben

Phase III MVAC vs Gem/Cis in nicht resektablen Urothelkarzinom

Van der Maase et al. JCO 2005, De Santis et al JCO 2012


Balar AV et al et al. Lancet 2017

Atezolizumab 1200mg alle 3

Wochen


n=123

Keine Vorbehandlung

Nicht geeignet für Cisplatin

Crea <60ml/min

PNP/Hörverlust

ECOG ≥ 2

NYHA III

Phase II IMvigor210 Atezolizumab bei cisplatin-nichtgeeigneten Patienten

Atezolizumab

Anti-PD-L1 Antikörper

Aktivierung des körpereigenen

Immunsystems (T-Zellen) zur

Tumorerkennung und -bekämpfung


Gesamtüberleben

Balar AV et al et al. Lancet 2017

Phase II IMvigor210 Atezolizumab bei cisplatin-nichtgeeigneten Patienten

Gesamtüberleben nach (TGCA)Subtyp


Balar AV et al et al. ESMO 2016

Pembrolizumab 200mg alle 3

Wochen für 2 Jahre


n=100 (Interimsanalyse)

Keine Vorbehandlung

Nicht geeignet für Cisplatin

Crea <60ml/min

PNP/Hörverlust

ECOG ≥ 2

NYHA III

Phase II Keynote 052 Pembrolizumab bei cisplatin-nicht geeigneten Patienten

Pembrolizumab

Anti-PD1 Antikörper


Immunsystems zur Tumorerkennung und -

bekämpfung


Ansprechen Gesamtüberleben nach (TGCA)Subtyp

Phase II Keynote 052 Pembrolizumab bei cisplatin-nicht geeigneten Patienten

Balar AV et al et al. ESMO 2017

Bei combined positive score > 10 (PD1+Zellen –

Tumorzellen, Makrophagen, Lymphozyten) ORR 39%

Gesamtpopulation n=370 Mind. 4 Monate Behandlung

n=307

n % n %

ORR 89 24 83 27

CR 17 5 17 6

PR 72 19 66 21

SD 84 23 57 19

PD 156 42 130 42

Keine

Beurteilung

31 8 28 9

Nicht möglich 10 3 3 3


Bellmunt J et al et al. JCO 2012 R

an

do

mis

atio

n 2

:1

Vinflunine

Best supportive care


n=370

Platinvorbehandlung

Phase III Vinflunine vs. best supportive care in der 2.Linie

Vinflunine

Mikrotubili-Inhibitor

In vitro höhere Aktivität als andere Vinca-

Alkaloide

Schwache Bindung zu Tubulin

Ggf. geringere Neurotoxizität

Toxizität

Stomatitis

Abdominelle Schmerzen, Obstipation

Fatigue, Übelkeit

Myelosuppression


Gesamtüberleben (eligible Pat.)

Phase III Vinflunine vs. best supportive care in der 2.Linie

Bellmunt J et al et al. JCO 2012

Gesamtüberleben (ITT)


Dreicer R et al et al. ASCO 2016

Atezolizumab 1200mg alle 3

Lokal fortgeschrittenes oder

metastasiertes Urothelkarzinom

n=310

Platinvorbehandlung

Phase II Imvigor210 Atezolizumab nach platinhaltiger Vorbehandlung

Atezolizumab

Anti-PD-L1 Antikörper



bekämpfung


Gesamtüberleben Gesamtüberleben

Dreicer R et al et al. ASCO 2016

Phase II Imvigor210 Atezolizumab nach platinhaltiger Vorbehandlung


Bellmunt J et al et al. SICT 2016 R

an

do

mis

atio

n 1

:1

Pembrolizumab 200mg alle 3

Wochen für 2 Jahre

Inverstigators choice

(Vinflunine, Vinblastin,

Paclitaxel….)


n=370

Platinvorbehandlung

Phase III Keynote045 Pembrolizumab nach platinhaltiger Vorbehandlung

Pembrolizumab




bekämpfung


Gesamtüberleben (eligible Pat.) Ansprechen

Bellmunt J et al et al. SICT 2016

Phase III Keynote045 Pembrolizumab nach Cisplatin, sowie bei cisplatinunfähigen Patienten


Galsky et al et al. ESMO 2016

Nivolumab 3mg/kgKG

Alle 2 Wochen

Lokal fortgeschrittenes od. metast.

Urothelkarzinom

n=265

Platinvorbehandlung

Phase II CheckMate 275 Nivolumab nach cisplatinhaltiger Erstlinientherapie

Nivolumab




bekämpfung


Gesamtüberleben (eligible Pat.) Ansprechen

Galsky et al et al. ESMO 2016

Phase II CheckMate 275 Nivolumab nach cisplatinhaltiger Erstlinientherapie


Urothelkarzinom: Ausblick in die Zukunft

McConkey D. ASCO GU 2017, Visual Art; University of Texas MDAnderson

Molekulare Subtypen?

Steuerung der Therapie?


Stellenwert der Kombinationsbehandlung (TKI +

Immunocheckpointinhibitoren)?

Stellenwert der adjuvanten Therapie?

Substanzen in Entwicklung

FGFR-Inhibitoren

EGFR-Inhibitoren

Steuerung der Chemotherapie?

DNA damage response gene alteration

Urothelkarzinom: Ausblick in die Zukunft

Balar A et al JCO 2017, Choudhury NA et al JCO, 2016,

Iyer G. JCO 2016 (suppl abst 5011)

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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Nierenzellkarzinom und Harnblasenkarzinom2).pdf · Paracelsus Medizinische Privatuniversität Med. Klinik 5 Hämatologie und Onkologie Escudier B. et al. Lancet 2007 ation 1:1 Bevacizumab