838 Zinner und Stoffel Archiv der Pharmazie

Phe n a n t h r o 1 - ( 3) - a lde h y d - ( 4 ) (XXVIII) Unter anfanglicher Einhaltung von 0' wird trockener HCI in ein am 3,9 g (0,02 Mol)

PhenanthroL(3) (XXVI), 5,3 g (0,04 Mol) Aluminiumchlorid, 1,6 g (0,02 Mol) s-Triazin (I) und 40 ml absol. Benzol bestehendes Gemisch eingeleitet. Dabei beginnt unter Gelbf&bung die alImiihIiche Abscheidung des Aldiminhydrochlorids (XXVII). Nach 1 SM. wird zup Vervollstindigung der Reaktion die Temperatur fur weitere 2 Std. auf 45' erhoht. Zur Hydrolyse wird der Reaktionsinhalt mit 100 ml Wasser 3 Std. unter RiickfluD erhitzt, die benzolische Phase abgetrennt und die waorige Losung wiederholt mit Benzol extrahiert. Die getrockneten vereinigten Benzolextrakte werden i. Vak. fraktioniert und ergeben ah Hauptfraktion 2,9 g (64% d. Th.) XXVIII vom Sdp., 169-171'. Die erstarrte Substanz kann durch Vakuumsublimation in Form langer Nadeln vom Schmp. 97-98' erhalten werden. Mit authent. SubstanzZ7) keine Mischschmp. -depression.

Fiir die Unterstutzung der vorliegenden Arbeit durch Sachbeihilfen sei dem Fonds der Chemischen Industrie auch an dieser Stelle gedankt.

?') J. W. Smith, J . chem. SOC. (London) 109, 568 (1916).

Anschrift : Prof. Dr. A. Kreutzherger, 41 Miinster (Westfalen), HittorfntraDe 58-62. [Ph 6881

G. Z i n n e r und R. S t o f f e l

ifber die Carbamoylierung von Hydroxylamin 36. Mitt. iiber Hydroxylamin-Derivate')

SUB dem Institut fur Pharmazeutische Chemie dcr Technischen Univervitiit Braunschweig

(Eingegangen am 8. Januar 1969)

Die stufenweise Carbamoylierung von Hydroxylamin fiihrt auch bei Anwendung von Benzylisocyanat und (entgegen anderenhgaben) von Methylisocyanat uber die N-(Mono-)- und N,N-( Bis-)- zur N,N,O-Triscarbamoyl-Verbindung. Dagegen lieD sich mit p-Tosyliso- cyanat die 3. Stufe, mit Thiobenzoyl-, Benzoyl- und einer Reihe anderer Acylisocyanate (im F d e des unsubstituierten Hydroxylamins) auch die 2. Stufe nicht mehr erreichen.

Die Herstellung einiger Acylisocyanate murde verbessert.

The Carbamoylisation of Hydroxyhmine The stepwise carbamoylisation of hydroxylamine leads also by use of benzyl isocyanate and (contrary to other reports) of methyl isocyanate via the N-(mono-)- and N,N-(bis)- to the N,N,O-triscarbamoylcompound. On the other hand the third step could not be realized with p-tosyl-isocyanate, the second step could not be realized with thiobenzoyl-, benzoyl- and a number of other acyl isocyanates (in the case of unsubstituted hydroxylamine). The

preparation of some acyl isocyanates was improved.

Die Carbamoylierung von unsubstituiertem Hydroxylamin mit Isocyansiiure- estern fiihrt uber die in erster Stufe gebildeten Hydroxyharnstoffe (1) zu 3-Hydroxy-

l) 35. Mitt.: U. Zinner und M. Hitze, Arch. Phermaz. 302, 788 (1969).

839 302 Bd. 1969111 tfber die Carbantoylierung von Hydroxyhrnin

biureten (2) und N,N,O-Tris(carbamoyl)-hydroqlaminen (3)2) ; dabei macht Phenyl- isocyanat eine bemerkenswerte Ausnahme, indem die Reaktion unter normalen Bedingungen bei 2 stehen bleibt oder aber bei verschiirften Bedingungen zu 4 weiter- geht3).

In Fortsetzung dieser Arbeiten erhielten wir mit Benzylisocyanat auoh die Ver- bindung 3a, jedoch m d t e in konzentrierter Losung, sowie in Gegenwart von Pyridin und unter Erhitzen zum Riickfld gearbeitet werden. Ergiinzend wurde auch die Umsetzung mit Methylisocyanat untersucht, fiir die ein h e r . Pat.') die Bildung eines N,O-Bis(methylcarbamoy1)-hydroxylamins 5 b6) beansprucht, jedoch weder Struktur, noch Elementarzusammensetzung belegt. Beim Nacharbeiten isolierten wir statt der mit Schmp. 13Ei-136° beschriebenen Substanz ein Gemisch von lb, 2b und 3b.

R-NH-CO-NHOH CO-NH-R PO-NH-R

R-NH-CO-N\ O-CO-NH-R R-NH.-CO-N' 'OH

1 2 3 a) Schmp. 152-154' a) Schmp. 90-92' a) Schmp. 125-127' b) Schmp. 126-12806) b) Schmp. 119-121" b) Schmp. 155-158°

a) R = C,H,-CH,- b) R = CH,-

9 F y - CO-NH- C ~ H , H5C6-h, K - 31-1 - CO- NH- 0 - CO -NII-It

F-O 0 4 5

Ac yl -isocyanate zeigen dagegen ein anderes Verhalten; bei der Einwirkung a d Hydroxylamin lieden sich mit p-Tosylisocyanat nur die 1- und 2fache Carbamoy- lierung zu 6a und 7a erreichen.

PO-NII- S 0 , ~ R - R e S 0 2 - N H - CO-NHOH H-@02- NH- CO- N,

OH 6 7

a) Schmp. 12P126'') a) Schmp. 125-127'; 4 7 6 + 6,87 p b) Schmp. 102-106° a) R = CH, b) R = R

2 , 0. Zinner, 2-0. Weher und W. Ritter, Arch. Phermaz. 298,869 (1965). 3) G. Zinner und R.-0. Weher, Arch. Phermez. 298, 580 (1965). 4, Olin Mathieeon CJbemieal Gorp. (Ed. K . A. h e e und J . Bernatein), Amer. Pet. 3192261

5 , Diesen Verbindungstyp erhielten wir neuerdings unter Anwendung der Boc-Schutzfunktion :

6, L. Frunceawni und A . Purrouani, Gazz. chim. ital. 31 (11). 343 (1901). ') Budiache Anilin- u. S&/abrik(Erf. 0. Steinbrunn), Dtsch. Bundes-Pet. 1131 655 v. 20.6.1962;

v. 29.6.1965; wir beziehen uns auf das Original.

G. Zinner und N. Hitze l).

C A 57, 13628 (1962).

840 Z i n n e i und fltoffel Ar&iv der Pharmazie

Die von Carbonsauren abgeleiteten Acylisocyanate 9 konnten mit unsubstituier- tem Hydroxylamin uberhaupt nur noch in die 3-Acyl-1-hydroxyharnstoff-Derivate 108) ubergefiihrt werdeng), die auf dem Wege einer Acylierung von Hydroxyharn- stoff (12) nicht zuganglich sind, da hierbei, wie sich am Beispiel des Benzoylchlorids zeigen lieS, eine 0-Acylierung zu 13 eintrittlO).

I i - C o - KEI- CO H2X- co -SlIOII t H 2N- CO-NII-0- co-R' 1t-CO-NII- 60

11 12 1 3 ( R ' = CsII,)

Schmp. 126128"

Schmp. und (C=O)-Banden der 3-Acyl-1-hydroxyharnstoffe 10

R I Sohmp. I Ausb.(O/,) I 4 c - 0 ) [PI

4 C,H, b) CH, c ) CH,CI d) CHCI, e) CCl,*) f , C2H5

g) CH,Ol5) h) C,H,OIS)

176-178" 142-143" 142'

135-137"

148-150' 149150" 146147"

67 95 92 97

88 98 95

5,92 + 6,02 5,95 + 5,95 5,87 + 6,OO 5,80 + 5,96

5,92 + 6,02 5,80 + 6,OO 5,82 + 6,OO

Die Behinderung einer weiteren Reaktion von 10 mit Isocyanaten diirfte durch die Moglichkeit der Ausbildung von Wasserstoffbriicken zu der N3-standigen Acyl- Carbonylgruppe verursacht werden, denn geht man von Methoxyamin aus, so la& sich das im Mol-Verhaltnis 1 : 1 erhaltene 14a weiter zu 15 umsetzenll).

8 ) Aus der Umsetzung mit Trichloracetylisocyanat wurde nur der durch Spaltung des Primar- produktes entstandene Hydroxyharnstoff (12) isoliert.

9) Umsetzungen von Acylisocyanaten mit Hydroxylamin-hydrochorid in Pyridin sind bereits erwahnt bei: Olin Mathieson Chemical Corporation (Erf. W . A. Lott, J . Bemtein und B. Stearm) Amer. Pat. 299110 v. 5. 8. 1969; CA 5G, 7213 (1962). Fur die darin beanspruchten Verbindungen 10a und 10b fehlen alle naheren Angaben; erst fipater w-ird fur auf anderem Wege erhaltenes 1Oa ein Schmp. ct,wa 183-184' angegeben: Olin Mathieson Chemical COT^ ration (Erf. J . Bermtein, K. A. Losee und M. A. Dolliuer) Amer. Pat. 3121 113 v. 11.2. 1964; CA 60, 11940 (1964).

l o ) Ein solcher Versuoh wurde bereits von 0. Emer, Collect. czechoslov. chem. Commun. 23, 272 (1958) unternommen, fiihrte aber nur bei An=-endung von Benzoesaureanhydrid zu 13 (Schmp. 130'); aus der Umsetzung mit, Benzoylchlorid wurde dagegen nur N,O-Dibenzoyl- hydroxylamin isoliert.

11) Mit Propionylisocyanat lieD sich Methoxyamin nur zu 14b (R=C,H,), Schmp. 145-1.17' omsetzen.

84 I 302. Bd. 1969111 ober die Carbamoylierung von H ydroxylamin

K-CO-XH-CO-NH-OCH, /CO-NH4O-R

R-CO-XH-CO-X' OCH,

14 a) R=C,H, Schmp. 142-144" 15 (R=C,H,)

b) R=C,H, Bchmp. 145-147" Schmp. 127-129"

Erganzend haben wir auch N-Methylhydroxylamin und N,O-Dimethylhydroxyl- amin zu 16 und 17 umgesetzt.

,/CHR, OH

K 4 O - N H 4 O - N

16 (R=C6H,) 12)

Schmp. 134-136"

/CH, It -CO-NH--CO-N\ OCH,

17 (R=C,H,)

Schmp. 86-69"

Thiobenzoylisocyanat, nach Goerdeler und SchenP) aus 2-Phenyl-thiazolin-dion- (4,5) in Losung erhalten, konnten wir mit Hydroxylamin in miil3iger Ansbeute von 14 yo zu 3-Thiobenzoyl-1-hydroxyharnstoff (18) umsetzen; trotz milder Reaktions- bedingungen schied sich vie1 Schwefel ab, was aber bei der bekannten Oxydations- wirkung von Hydroxylamin gegeniiber Thiocarbonyl-Funktionen14) nicht uber- rascht.

C,H,-CS-NH-CO-NHOH 18 Schmp. 173-175'; 6,Ol p

Fur die Herstellung der Acylisocyanate (9) wurde die bereits von uns kurz er- wahnte Variante16) der Behandlung von Saureamiden (8) mit Oxalylchloridl6) ver- wendet, namlich die Entfernung des Chlorwasserstoffs nicht nur durch spateres Erhitzen, sondern unter zusatzlichem Durchleiten von getrocknetem Stickstoff. Wahrend man bei der Synthese von Benzoylisocyanat in verhaltnismaBig konzen- trierter Losung arbeiten kann, empfiehlt sich bei den anderen Acylisocyanaten eine groljere Verdiinnung, da sonst erhebliche Mengen der N,N'-Bis( acy1)-oxamide 11 gebildet werdenl').

12) 16 wurde auch aus der Umsetzung von N,N'-Dihydroxy-bis(methy1arnino)-methan mit Benzoylisocyanat isoliert, dies steht in Analogie zu entsprechenden Reaktionen mit anderen Isoryanaten von c f . Zinner und W. Kliegel, Arch. Pharmaz. 299, 077 (1966).

1s) J. Goerdeler und H. Schenk, Chem. Ber. 98,2954 (1965). 14) G. Zinner und R.-0 . Weber, Pharmazie 21,23 (1966). 15) G. Zinner und R. Stoffel, Arch. Pharmaz. 302, 691 (1969). 16) A. J. Speziale und L. R. Smith, J. ore. Chemistry 27, 3742 (1962); 28, 1803 (1963); 30,4306

(1065). 17) Die Bildung von 11 trat VOI' allem bei der Synthese des Propionylisocyanats hervor, was der

Grund dafiir sein durfte, da13 Speziule und Smith1E) nur eine Ausbeute von O,S% erzielt hatten, die wir durch unsere Verbeeeerung des Verfahrens auf 44 yo Reinausbeute steigern honnten.

Archiv der 842 Zinnerund Stoffel Pharmazie

Tabelle der Acylisocyanate 9

Sdp. (Torr)

97-99" (22) 80-81' (760) 4 7 4 8 " (15) 3 9 4 0 " (12)*) 65-70' (15) 84-86' (760) 26-29' ( 3 5 4 5 ) 20-22' (12)

,,2w n

1,5475 1,4072 1,4603 1,4700 1,4748 1,4091 1,4062 1,4070

Ausheute (Pmal destill.)

orhergehcnde Lit.

*) Speziale und geben den wesentlioh hoheren Sdp.,, 135' an.

Dem Verband der Chemischen Industrie danken wir fur die Unterstutzung durch Sach- beihilfen.

Beschreibung der Versuche

1. U m s e t z u n g von Hydroxylamin-hydrochlorid m i t M e t h y l i s o c y a n a t n a c h Olin Math ieson Chem. C ~ r p . ~ )

13,8 g (0,2 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid, 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat und 11,4g (0,2 Mol) Methylisocyanat wurden nach der Original-Vorschrift umgesetzt und auf- gearbeitet, zum Umkristallisieren verwendete man jedoch CNoroform/Athanol (9 : 1) und erhielt: a) 8,O g 3-Methyl-1-hydroxyharnstoff (lb), Schmp. 126-128" (Acetonitril) ; Lit. s, 126" ; Blaufarbung rnit Eisen(II1)-chloridlosung.

C&IeNzOz (90,1) Ber.: C 26,66 H 6,71 N 31,lO Gef.: C 26,34 H 6,751 N 30,83

b) 1,5 g 1 ,5 - Dime t h y 1 - 3 - h y d r o x y b i u r e t (2 b), Schmp. 119-1 21 '', ubereinstimmend

c) 0,5 g N , N , 0 - T r i s ( m e t h y l c a r b a m o y 1 ) - h y d r o x y l a n i i n (3b), Schmp. 155-158", mit der nach 2. erhaltenen Substanz.

ubereinstimmend mit der nach 3. erhaltenen Substanz.

2. 1,5 - Dime t h y 1 - 3 - h y d r o x y b iu r e t (2 b) 0,9 g (0,Ol Mol) l b (unter 1. beschrieben) wurden fein zerrieben und in einer Anschlem-

mung mit 20 m1 absol. Dioxan und 15 ml absol. Tetrahydrofuran unter Riihren und Kuhlen tropfenweise mit 0,57 g (0,Ol Mol) Methylisocyanat in 10 ml absol. Dioxan versetzt. An- schliel3end riihrte man noch 1 SM. bei 50", lie0 erkalten und kristallisierte die ausgefallene Substanz aus Chloroform ( f Petrolather). Schmp. 11%121°; A(,..") 5,85 + 6,lO p ; Rot- farbung rnit Eisen(II1)-chloridlosung; Ausbeute 1,2 g (83% d. Th.).

C,HcJ,O, (146,1) Ber.: C 32,88 H 6,21 N 28,76 Gef.: C 33,OO H 6,40 N 28,59

3. pr' , K , 0 - T r is ( m e t h y 1 car b a m o y 1 ) - h y d r o x y 1 a m i n (3 b) erhielt man aus Hydroxyl- amin-Base mit uberschussigem Methylisocyanat in absol. Dioxan rnit 93proz. Ausbeute (bezogen auf Hydroxylamin); Schmp. 155-158' (Athanol); 5,60 + 535 + 5,95 p.

C,H,,N,O, (204,2) Ber. : C 35.30 H 5,93 X 27,45 Gef.: C 35,ll H 6,14 N 27,18

la) P. R. Steyermark, J. org. Chemistry 29,586 (1963), erhielt Acetylivocyanat aus Acetylchlorid

Is) 0. Diels und B. Wolf, Ber. dtsch. chem. Ges. 39, 688 (1906). und Isocyansiiure in l'yridin.

302. Bd. 1969111 t f b w die Carbamo ylierung volt H ydrox ylamin 843

4. 3-Benzyl-1-hydroxyharnetoff (la) 0,33 g (0,Ol Mol) Hydroxylamin( -Base) loste man in 50 ml absol. Dioxan, tropfte langsam

die Losung von 1,35 g (0,Ol Mol) Benzylisocyanat in 30 ml absol. Dioxan hinzu, riihrte 30 Min. bei Raumtemp. und weitere 30 Min. a. d. siedenden Wasserbd, entfernte das Losungsmittel i. Vak. und kristabierte aus Chloroform mit wenig Athanol. Schmp. 152 bis 154"; 6,22 p; Blaufkrbung mit Eisen(II1)-chloridlosung; Ausbeute 1,5 g (90% d. Th.).

C,H,,N,O, (166,2) Ber.: C 57,82 H 6,07 N 16,86 Gef.: C 5737 H 5,78 N 16,78

5. 1,5-Dibenzyl-3-hydroxybiuret (2a) erhielt man wie vorstehend beschrieben, je- doch mit 2,70 g (0,02 Mol) Benzylisocyanat in 93proz. Ausbeute. Schmp. 90-92' @thy]- acetatlPetroliither); A(c=o) 5,92 + 6,lO p; Rotfarbung mit Eisen(II1)-chloridlosung.

C,,H1,N,O, (299,3) Ber.: C 64,20 H 5,72 Gef.: C 64,78 H 5,66

6. N , N , 0 - Tr i s ( be n z y 1 c a r b am o y 1 ) - hydro x y 1 a m in (38) 0,33 g (0,Ol Mol) Hydroxylamin(-Base) und 4,lO g (0,02 Mol) Benzylisocyanat erhitzt

man in 15 ml absol. Diomn und 10 ml absol. Pyridin 3 Std. zum RiicWuB, gibt nach dem Erkalten 50 ml Eiswasser hinzu, saugt die abgeschiedene Substanz scharf ab, wascht mit 20 ml Eiswamer nach, trocknet und fallt dreimal am Chloroform mit Petrolather. Schmp. 125-127'; L(c=o) 5,65 + 5,85 + 5,99 p ; Ausbeute 4,l g (93% d. Th.).

C24H2,N,0, (432,5) Ber.: N 12,95 Gef.: N 12,77

7. 3-Benzolsulfonyl-1-hydroxyharnstoff (6b) 0,33 g (0,Ol Mol) Hydroxylamin(-Base) in 30 ml absol. Dioxan versetzte man tropfen-

weise mit 1,83 g (0,Ol Mol) Benzolsulfonylisocyanat in 20 ml absol. Dioxan, riihrte 3 Std. bei 40" weiter und brachte anderntags i. Vak. zur Troche. Schmp. 102-105' (Chloroform mit wenig Bthanol) ; A(c=o) 5,68 p;Blaufarbung mit Eisen(II1)hloridlosung; Ausbeute 2,O g (92 yo d. Th.).

C,H,N,04S (216,2) Ber.: C 38,89 H 3,73 S 14,83 Gef.: C 38,45 H 3,96 S 15,25

8. 1,5-Bis(p-toluolsulfonyl)-3-hydroxybiuret (7a)erhieltmanausderUmsetzung von Hydroxylamin(-Base) mit p-Toluolsulfonylisocyanat, auch im Mol-Verh. 1 : 3, in absol. Dioxan. Schmp. 125-127O (Chloroform); A(c=o) 5,75 + 5,87 p ; Rotfarbung niit Eisen(II1)-chloridlosung ; Ausbeute 83 %.

CiJ%,N,O,Ss (42795) Ber.: N 933 S 15,OO Gef.: N 9,28 S 14,89

9. 3-Thiobenzoyl-1-hydroxyharnstoff (14) In eine &us 5,O g (0,26 Mol) 2-Phenyl-thiazolin-dion-(4,5) in 30 ml absol. Methylcyclo-

hexan bereitete Lijaung des Thiobenzoylisocyanat~~S) gab man unter Durchleiten getrock- neten Stickstoffs, Riihren und Eiskiihlung in schneller Tropfenfolge eine Liisung von 0,6 g (0,18 Mol) Hydroxylamin(-Base) in 30 ml absol. Dioxan, riihrte noch 2 Std. bei Raum- tamperatur, filtrierte und brachte die Losung i. Vak. schonend zur Trwkne. Nach mehr- maligem Umfallen aus Methanol mit Wasser entfernte man den mitgefallenen Schwefel durch Extraktion mit Schwefelkohlenstoff und fallte abschlieaend noch einmal um. Gelbe

844 B i n n e r und Stoffel Archiv der Pharmazie

Kristalle, Schmp. 173-175" ; A(,,,o) 6,Ol p ; Blaufarbung mit Eisen(II1)-chloridlosung; Reinausbeute 0,5 g (14% d. Th.).

C,H,N,O,S (196.2) Ber.: N 14,28 S 16,32 Gef.: N 14,34 S 15,76

10. N-Carbamoyl-0-benzoyl-hydroxylamin (13) erhielt man unter Eiskiihlung &us 2,3 g (0,03 Mol) Hydroxyharnstoff in 10 nil Wasser nach Zugabe von 25 ml 10proz. Kalium- hydroxidlosung und 4,3 g (0,03 Mol) Benzoylchlorid in 65proz. Ausbeute. Schmp. 126-128" (Athanol), Lit.Io) 130"; A(c=,,) 5,73 + 5,95p.

C&W,O, (18092) Ber.: N 15,54 Gef.: N 15,70

11. Benzoylisocyanat (9a) Einen 1-1-Dreihalskolben (Gaseinleitungsriihrer, Tropftrichter und RuckfluBkuhler rnit

Trockenrohren) beschickt man mit 48,4g (0,5 Mol) fein zerriebenem, getrocknetem Benz- amidund 250 ml absol. 1,2-Dichlorathan, tropft bei Kiihlung mit Eiswasser 67,2 g (0,53 M o ~ ) Oxalylchlorid in 100 ml absol. 1,2-Dichloriithan innerhalb von 15 Min. hinzu, laat auf Raumtemperutur erwiirmen und halt dann den Reaktionsansatz 10 Std. im Sieden, wobei man mittels des Gaseinleitungsriihrers trockenen Stickstoff einleitet. Nach zweimaliger Destillation erhalt man 52 g (70% d. Th.) eines farblosen Oles vom Sdp.,, 97-99"; n&o 1,5475; (Lit.16 Sdp.,, 97-98').

12. Acetylisocyanat (9b) Wie unter 11. beschrieben, jedoch ohne Durchleiten von Stickstoff, werden 14,8 g

(0,25 Mol) Acetamid in 300 in1 absol. Dichlormethan mit 36,8 g (0,29 Mol) Oxalylchlorid in 100 ml absol. Dichlormethan umgesetzt,. Nach Entfernen des Losungsmittels und zwei- maliger Destillation erhalt man 6,5 g (30% d. Th.) eines farblosen Oles vom Sdp. 80-81'; n&O 1,4072; (Lit.le) Sdp.,S, 79-80").

13. C hlo race t ylisoc yana t (9 c) erhiilt man wie unter 11. beschrieben aus 47,O g (0,5 Mol) Chloracetamid nach zweimaliger Destillation in 46proz. Ausbeute. Sdp.,, 4 7 4 8 ' ; n$O 1,4603; (Lit.ls) Sdp.,, 68-70").

14. Dichloracetylisocyanat (9d) erhiilt man wie unter 11. beschrieben &us 51,2 g (0,4 Mol) Dichloracetamid in 400 ml absol. 1,t-Dichlorilthan und 63,4 g (0,5 Mol) Oxalyl- chlorid in 50 ml absol. 1,2-Dichloriithan nach zweimaliger Destillation in 5gproz. Ausbeute. Sdp.,, 3 9 4 0 ' ; n&O 1,4700; (Lit.") Sdp.,, 135', also wesentlich hoher).

15. Tr ich lorace ty l i socyanat (9e) erhalt man mie unter 11. beschrieben au8 32,6 g (0,2 Mol) Trichloracetamid in 400 ml absol. 1,2-Dichlorathan und 31,7 g (0,25 Mol) Oxalyl- chlorid in 100 mlabsol. 1,2-Dichloriithan nach zweimaliger Destillation in 47proz. Ausbeute. Sdp.,, 65-70"; n;" 1,4748; (Lit.18) Sdp.,, 80-85').

Bei der Umsetzung mit Hydroxylamin(-Base) in absol. Dioxan im MoLVerh. 1 : 1 mur- den 69% Hydroxyharns tof f , Schmp. 140" (Zers.; aus khanol) isoliert.

16. Propionyl i socyanat (9f) erhalt man wie unter 11. beschrieben aus 36,5 g (0,5 Mol) Propionsaureamid in 450 ml absol. Dichlormethan und 66,O g (0,52 Mol) Oxalylchlorid in 100 ml absol. Dichlormethan. Unter Durchleiten trockenen Stickstoffs wird 14 Std. zum RUckfluB erhitzt, das Losungsmittel vorsichtig abdestilliert und der Riickstand unter Normaldruck Eraktioniert. Man erhiilt 22,O g (44% d. Th.) eines farblosen &I, Sdp. 84-86' ; n$,O 1,4091; AO=C=O) 4,44p; (Lit.18 Sdp.,, 35'; Ausbeute O,s%d.Th.). Mit der aquimol.

845 302. Bd. 1989/11 Ober die Carbamoylierung von Hydroxylamiw

Menge Athano1 erhielt man in chloroformischer Losung Propionylcarbamidsaure- at h y 1 e s t e r (H,C,-CO-NH-CO-OC,H,) Schmp. 75-77' (Benzol /Petrolather) ; 2.(c=o) 5,72 + 5,92 p ; Ausbeute 83% d. Th. (Lit.20) Schmp. 83' (Ligroin)).

C6H11N0, (14592) Ber.: C 49,66 H 7,64 N 9,65 Gef.: C 49,60 H 7,33 N 93.1

Aus dem Reaktionsansatz zur Herstellung von Propionylixocyanat nacli der Original- vorschriftls) wurde N , N ' - Bis (p ro pion y 1 ) - o xa mid (11 ; R=C,H,) isoliert. Schmp. 220 bis 222' (Zers.; aus Athanol); A(c=o) 5,64 + 5,74 + 5,89 /L (Lit. Schmp. 227-229" 21),

Schmp. 216' *,)). C,H,,N,O, (200,2) Ber.: C 48,OO H 6,04 N 14,OO

Gef.: C 47,85 H 6,22 N 13,88

17. 3 - Benzo y 1 - 1 -hydro x y h a r m t o f f (10a) 0,33 g (0,Ol Mol) Hydroxylamin(-Base) in 50 1111 absol. Dioxan werden bei Baum-

temperatur und unter Ruhren langsam mit 1,s g (0,Ol Mol) Benzoylisocyanat versetzt. Schmp. 176-178' (bhanol) ; Blaufiirbung mit Eisen(1II)-chloridlosung ; $92 + 6,02 p ; (Lit.g) 183-184'); Ausbeute 1,2 g (67% d. Th.).

C ~ H ~ N Z O , (18092) Ber.: C 53,34 H 4,48 N l5,54 Gef.: C 5?,99 H 4,70 N 15,92

18. 3 - Ace t y l - 1 -hydro x y h a r n s t o f f (10 b) 3,3 g (0,l Mol) Hydroxylamin(-Base) in 70 ml absol. Dioxan werden bei 10' unter Ruhren

tropfenweise mit 8,5 g (0,l Mol) Acetylisocyanat in 30 ml absol. Dioxen versetzt; an- schlieBend bringt man die Losung 30 Min. auf 40" und weitere 30 Min. auf das siedende Wasserbad, bringt i. Vak. zur Troche und kristallisiert aus Chloroform mit wenig Athanol. Schmp. 142-143'; violett-rote Fiirbung mit Eisen(II1)-chloridlosung; A(,.=o) 5,95 + 5,95 14 Ausbeute 11,2 g (95% d. l'h.).

C,Ht$zO, (11891) Ber.: C 30,51 H 5,12 N 23,72 Gef.: C 31,Ol H 5,39 N 23,53

19. 3 - C hlor a c e t y 1 - 1 -hydro x y h a m s t o f f (10c) 1,0 g (0,03Mol) Hydroxylamin(-Base) in 50 mlabsol. Dioxan werden bei Raumteniperatur

und unter Riihren langsam mit 3,6 g (0,03 Mol) Chloracetylisocyanat in 20 ml absol. Dioxan versetzt und 30 Min. a d dem siedenden Wasserbad gehalhn. Man bringt i. Vak. zur Troche und kriitallisiert aus Athanol. Schmp. 142" ; Violettfarbung mit Eisen(II1)-chlorid- losung; A(cEo) 5,87 + 6,OO p ; Ausbeute 4,2 g (92% d. Th.).

C,H,ClN20, (152,6) Ber.: C 23,62 H 3,30 N 18,36 Gef.: C 23,57 H 3,47 N 18,21

20. 3-Dichloracetyl-1-hydroxyharnstoff ( lod) erhalt inan wie unkr 19. beschrie- ben aus 1,65 g (0,05 Mol) Hydroxylamin(-Base) in 50 ml absol. Dioxan und 7,6 g (0.05 Mol) Dichloracetylisocyanat in 20 ml absol. Dioxan. Schmp. 135-137' (Bthanol); violett-rote Farbung mit Eisen(II1)-chloridlosung; A(c=o) 5,80 + 5,95 p ; Ausbeute 8,9 g (97% d. Th.).

C,H,CI,N,O, (186,O) Ber.: C 19,38 H 2,17 N 15,05 Gef.: C 19,16 H 2,52 N 14,47

21. 3-Propionyl-1-hydroxyharnstoff (10f) erhalt man wie unter 19. beschrieben a m 1,0 g (0,03 Mol) Hydroxylamin(-Base) in 40 ml absol. Dioxan und 3,O g (0,03 Mol) Propionylisocyanat rnit amchlieBendem einstdg. Erwiirinen auf 60". Anderntags ist das Reaktionsprodukt ausgefallen, man gibt 10 ml Petrolather hinzu, saugt scharf ab, wiischt

846 Z i n n e r unrE S t o f f e l Archiv der Pharmazie

rnit vie1 Petrolither nach und kristallisiert am Chloroform und wenig khanol. Schmp. 148-150'; violett-rote Flirbung rnit Eisen(II1)-chloridlosung; A(cro) 5,92 + 6,02 p ; ilusbeute 3,5 g (87% d. Th.).

C*H*N*O, (132.1) Ber.: C 36,37 H 6,lO N 21,20 Gef.: C 35,93 H 6,72 N 20,85

22. 3-Propionyl-1-methoxyharnstoff (14b) erhalt man wie unter 19. beschrieben aus 0,95 g (0,02 Mol) Methoxyamin(-Base) in 30 ml absol. Dioxan und 2,O g (0,02 Mol) Propionylisocyanat in 20 ml absol. Dioxan. Schmp. 145-147" (Chloroform); 5,85 + 5,95 p ; Ausbeute 2,s g (95% d. Th.).

C,HioN,Oz (14692) Ber.: C 41,09 H 6,90 N 19,17 Gef.: C 41,36 H 6,90 N 19,36

23. 3-Benzoyl-1-methoxyharnstoff (lka) Unter kriiftigem Riihren liiDt man zu 1,0 g (0,02 Mol) Methoxyaniin(-Base) in 30 ml

absol. Ather langsam 3,O g (0,02 Mol) Benzoylisocyanat in 30 ml absol. Ather zutropfen, riihrt 30 Min. unter Erwiirmen zum RiiokfluD weiter, saugt nach dem Erkalten das aw- peschiedene Festprodukt ab, wiischt mit Ather nach und kriitallisiert aus Chloroform (evtl. unter Zusatz von etwas Ather). Schmp. 142-144'; 5,87 + 6,Ol p ; Ausbeute 3,9 g (97% d. Th.).

C$,oN,O, (19492) Ber.: C 55,67 H 5,19 N 14,43 Gef.: C 55,12 H 4,99 N 14,70

24. 1 ,5 - Di benzo y 1 - 3 - met ho x y b iur e t (15) Zu 0,5 g (O,OlMol)Methoxyamin(-Base) in 20 ml absol. 1,2-Dichlorlthan tropft man unter

Riihren und Kiihlen rnit Eiswasser eine Losung von 3,O g (0,02 Mol) Benzoylisocyanat in 30 ml absol. 1,2-Dichloriithan, erhitzt 30 Min. sum RiickfluB, entfernt das Losungsmittel, reibt den oligen Riickstand mit Petroliither an, saugt scharf ab, wiischt mit Petrolither an, und fillt au8 Chloroform mit Petrolither um. Schmp. 127-129'; 5,65 + 5,72 p; Ausbeute 3,3 g (94% d. Th.).

C,,HI,N,O, (34193) Ber.: C 59,82 H 4,43 N 12,31 Cef.: C 60,06 H 4,62 N 12,Ol

25. 3-Benzoyl-1-methyl-1-hydroxyharnstoff (16) a) 0,47 g (0,Ol Mol) N-Methylhydroxylami(-Base) in 50 ml absol. Ather werden unter

Riihren und Kiihlen rnit Eiswasser tropfenweise rnit einer Losung von 1,5 g (0,Ol Mol) Benzoylisocyanat in 20 ml absol. Ather versetzt; nach einstdg. Riihren bei Raumtempera- tur fallt ein Festprodukt aus, das man aus Chloroform und wenig Athanol umkristallisiert. Schmp. 134-136" ; Violettfarbung mit Eisen(II1)-chloridlosung ; 5,85 + 6,02 p ; Ausbeute 1,2 g (62% d. Th.).

C,H,oN,O, (19472) Ber.: C 55,68 H 5,19 N 14,42 Gef.: C 55,lO H 5,19 N 14,37

b) 1,l g (0,Ol Mol) N,N'-Dihydroxy-bis(methylamino)-methan2s) in 20 ml absol. Dichlor- methan versetzt man bei 0" tropfenweise mit 3,O g (0,02 Mol) Benzoylisocyanat liDt iiber Nacht bei Raumtemperatur stehen, entfernt das Losungsmittel, behandelt den oligen

?O) G. Ponzio, Gazz. chim. ital. 59, 553 (1929). 21) H . W . Woodburn und W . E . Hoffmnn, J. org. Chemistry 23, 262 (1958). lr) Th. Figue, Recueil Trav. chim. Pays-Bas 34, 294 (1915). 23) 0. Zinner und W . Kliegel, Chem. Ber. 99, 2686 (1966).

302. Bd. 1969/11 Quantitative Bestimmung des Antip yrins durchGleichstrom polarographie 847

Ruckstand mit Athano1 und kristallisiert aus Chloroform niit wenig Athanol um. uberein- stimmung mit der nach a) erhaltenen Substanz.

46. 3- Benzoyl- 1 -me thy l - 1 -methoxyharns tof f (17) 1,22 g (0,02 Mol) N,O-Dimethylhydroxylamin(-Base) in 20 ml absol. Ather versetzt man

unter Riihren und Kiihlen tropfenweise mit 3,0 g (0,02 Mol) Benzoylisocyanat in 30 ml absol. Ather, erhitzt 30 Min. zum RuckfluS, entfernt das Losungsmittel, verreibt den Ruckstand rnit Petrolather und laBt in der Kalte Verfestigung eintreten. Man erhiilt eine farblose Masse, die aus Chloroform mit Petrolather umgefiillt wird und im Tiefkiihlschrank lange Kristallnadeln bildet, die man scharf absaugt und mit Petrolather wascht. An der Luft farben sie sich gelblich. Schmp. 66-69'; A(,,,o) 5,73 + 5,95 p ; Ausbeute 4,O g (95% d. Th.).

C,,H,,N,O, (208A Ber.: C 57,68 H 5,81 N 13,45 Gef.: C 57,94 H 5,77 N 13,40

Anschrift : Prof. Dr. 0. Zinner, 33 Braunschweig, Beethovenatr. 55. [Ph 6891

H. O e l s c h l a g e r und D. H a m e l

Quantitative Bestimmung des Antipyrins durch Gleichstrompolarographie*)

9. Mitt.: Arzneimittelanalysen mittels Polarogaphie oder Oszillopolarogaphie

Aus dem Pharmazeutischen Institut der Johann Wolfgang Goethe-Universitiit Frankfurt a. M.

(Eingegangen am 16. Januar 1969)

Das polarographisch inaktive Antipyrin lLSt sich bei Raumtemperatur mit einem Trifluor- essigsaure- S a l p e ~ r s a ~ - G e m i s c h durch nitrosierende Nitrierung quantitativ in 4-Nitro- antipyrin uberfuhren, das in einer sechs-elektronigen Stufe an der Hg-Tropfelektrode

reduziert wird.

Determination of Antippine by Direct Current Polarography In a mixture of trifluoroacetic acid and nitric acid a t room temperature antipyrine, non- reducible a t the dropping mercury electrode, is converted quantitatively to 4-nitroanti- pyrine via nitrosation followed by oxidation. This product shows a single six-electron

reduction wave.

Mehr als 40 in der BRD im Handel befindliche Arzneimittelkombinationen enthalten Antipyrin (I). Eine spezielle Indikation hat es als schmerzlindernder, sedierender und die Lungenventilation verbessernder Zusatz in Asthmamitteln (Ahpent@, Asthminm, CCA- Pulver, Priatanm) gefunden').

*) Herrn Prof. Dr. Dr. h. c. J . Biichi, Ztirich, anliiBlich der Vollendung des 65. Lebensjahres

I ) H. Her.zheimer und E. Stresemann, Nature [London] 192, 1089 (1961). gewidmet.