uber die Herstellung von Saureamiden aus Carbonsauren und Aminen

bei Gegenwart von Phosphoroxychlorid

Von JOSEF KLOSA

Inhaltsubersicht Es wird die Umsetzung von Carbonsliuren mit Aminen bei Gegenwart von Phosphor-

oxxchlorid untersucht und eine Reihe neuer CarbonsLureamide beschrieben.

In einer friiheren Arbeit haben wir gezeigtl), daS sich eine Reihe von Amiden direkt aus aliphatischen Carbonsauren, Aryl- und -4lkplaryl- carbonsauren und Anilinen herstellen la&. Diese Methode hat Eingang in die praparative Chemie gefunden2). Wir haben nun diese Methode insofern noch verbessert, als wir die Umsetzung zwischen Carbonsauren und Aminen in indifferenten Verdiinnungsmitteln, wie Benzol oder Toluol, ausfiihrten. Durch Liisen von Carbonsauren und Aminen in To- luol oder Renzol in molekularen Verhaltnissen bilden Rich zuerst die ent- sprechenden Salze. Die Menge des Phosphoroxychlorids kann ebenso in molekularen Verhaltnissen verwendet werden. Sie kann aber auch niedri- ger oder hiiher sein. Fiir die Amidbildung spielt also die Menge an Phos- phoroxychlorid keiiie so groBe Bedeutung. Die Bedeutung bzw. der Um- setzungsmechanismus des Phosphoroxychlorids bei der Amidierung scheint anders zu sein sls bei Verwendung von Phosphortrichlorid 3), wolches hereits seit langem zur Herstellung von einigen Amiden a m Car- bonsiiuren und Aminen Verwendiing findet 4)6)8)7).

Die Amidbildung aus Carbonsiiuren und Aminen bei Gegenwart \-on Phosphoroxychlorid spielt sich unter starker Chlorwasserstoffentwick-

I ) J. KLOSA, Arch. Pharmaz. Ber. dtsoh. pharmaz. Ges. 286, 253 (1963). z, F. M~LLBR, in HOUBEN-WEYL, Methoden der orgibnischen Chemie, Bd. XI,%?, S. 6,

8 ) Vgl. A. W. GRIMBIEL, A. GUENTWER u. J. E. MORGAN, J. Amer. ehem. Soc. 68, 539

1) DRP. 264627 u. 293897, Schaaiz. Yt. 108072 u. 111922. 5 , H. FRANZEN, Ber. dtsch. chem. Ges. 42, 2465 (1909). s, DBP. 869638. 7 ) A. K. ROSE, I. lndian chem. Soc. 31, 108 (1954).

Auflage 1958.

(1946).

46 Journal fur praktische Chemie. 4. Reihe. Band 19. 1963

lung a b . Bei enipfindlichen Carbonsciuren, wie z. B. 3,4,5-'Crimetboxy- benzoesaure, hat es sich als zweckmdBig erwiesen, Trigthylamin in mo- laren Verhalt,nissen (bezogen auf die angesetzte Carbonsaure) zu verwen- den, so daB der sich bei der Umsetzung entwickelnde Chlorwasserstoff gebunden wird. Die Gegenwart tertiiirer Amine begunstigt bei sekundaren Aminen die Amidbildung.

Im allgemeineii zeigte sich die Phosphoroxychloridmethode der Ami- dierung praparativ als aufierordentlich wertvoll. Es ist nicht notwendig, aus den Carbonsauren zuerst dereii Halogenide herzustellen und diese bei Gegenwart von chlorwasserstoffbindenden Basen, wie wasserfreiem Pyri- din oder 2 Mol cler zii amidierenden Basen umzusetzen. Am vorteilhafte- sten ist die Phosphoroxychloridmethode dann. wenn die zu erwartenden Amide in Wasser unloslich sind oder Basen darstellen, so daB diese mit Hilfe von Alkalicarbonaten oder Ammoniak aus den w8;Brigen Losungen gefallt werden. Die A4midieruiig selbst spielt sich innerhalb von 20-60 Mi- iiuten ab. Das Reaktionsgut wird (sobald Toluol oder Benzol ale Losungs- und Verdunnungsmittel verwendet worden ist, werden sie aurch Dekan- tion entfernt, die Amide sind oft in den genannten Losungsmitteln nicht loalich, sondern fallen als harzige oder olige Masse an) mit Wasser versetzt, wobei die Amide kristallin anfallen oder auch gelost werden : sie werden sodann durch Neutralisation mit Alkalien gefallt oder zur Kristalli- sation gebracht. Die Ausbenten an Amiden betragen 60--80%.

Wir haben nun in der vorliegenden Arbeit nnsere Untersuchungen er- weitert und neben den fruher verwendeten Anilinderivaten, wie p-Clhlor- anilin, p-Bronianilin, o-Toluidin, p-Nitroanilin, Methylamin, n-Butyl- amin, weitere Amine, wie 1 -Phenyl-2,3-dimethyl-4-amino-pyrazolon, 2,6-Dimethylanilin, sowie sekundare Amine, wie Piperidin, 2,2,6,6- 'Tetramethyl-piperidin, Morpholin, Diathylamin, Dimethylamin, Dibutyl- amin verwendet.

Als Carbonsiiuren verwendeten u-ir vor allem :3,4,5-Trimethoxybenzoe- saure, Pyridincarbonsauren, wie Nikotinsaure, Isonikotinsaure. Picolin- saure und deren Derivate, wie Pipecolinsaure. schlieljlich 2-Phenyl- chinolin-4-carbonskure.

Es sind also Carbonsaure und Amine in die Untersuchungen eingezogen worden, welche von Natur aus keine so hervorragende Stabilitat besitzen. Die Arnidierungeii verlieferi glatt. Die Ausbeuten waren sogar hoher a18 nach den bekannten Methoden der Amiddarstellung atus funlrtionellen Derivaten von Carbonsauren, wie deren Halogeniden und Estern. Bei Verweridung aliphatischer Amine sind allerdings die Ansbenten um S O - 1 5 ° ~ geringer als bei Verwendung von Anilinen.

J. KLOSA, Uber die Herstellung von Saureamiden aus CarbonsBuren und Aminen 47

Dagegen konnten wir nur eine begrenzte amidbildung bei sekundaren Aminen, welche noch Substituenten tragen, erreichen, z. B. gelang es nns nicht, bei 2-Methyl-3-phenyl-morpholin weder mit aliphatischen Carbon- sauren, wie Essigsaure, Chloressigsiiure, iso-Buttersaure, dryl-carbon- sauren, wie 3,4,5-Trimethoxybenzoesaure, p-Methoxybenzoesaure, Phe- nylessigsaure oder Pyridincarbonsauren auch unter Varierung der Ver- suchsbedingungen eine Amidierung zu erhalten, obwohl eine solche mit dem entsprecheiiden 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid glatt verlaufeiz ist (L). Auch 2,2,5,6-Tetramethylpipemdin konnte nur bei Gegenwart von Triathylamin in ungunstigen Ausbeuten von 20% amidiert werden,

Keine Amide erhielten wir aus Aminopyridinen, wie cu-Aminopyridin und 4-Methyl-2-amino-pyridin, sowie Aminopyrimidinen ; Aminoskuren mit primarer Aminogruppe, wie a-Amino-essigsaure, a-Blanin, Glutamin- saure, Asparaginsaure lieBen sich auch nicht amidieren.

Im experimentellen Teil fuhren wir nur solche Amide an, welche lieu sind und nicht dargestellt worden sind, oder deren Herstellung narh be- kannten Methoden schwierig ist .

Wir glauben, einige RegelmaBiglceiten bei der direkten Amidbilduiig aus Aminen und Carbonsiiuren hei Gegenwart von Phosphoroxychlorid jedoch aufstellen zu konnen. Diese wiirden sein :

1. Amine’ mit primarer Aminogruppe, wie Aniline und aliphatjsche Arnine lassen sich mit beliebigen Carbonsauren bei Gegenwart von Phos- phorosychlorid glatt in Amide iiberfuhren. Die Ausbeuten sind am gun- stigsten bei den Bnilinen (60- 80%) : bei Verwendung aliphatischer Amine werden Ausbeuten von 60% kaum erreicht. Aryl-alkylamine schlieRen sich in den Ausbeuten an aliphatische Amine an.

2. Sekundare Amine werden am besten mit Carhonsanreii in Amide bei Gegenwart voii tertiaren Basen, wie Triathylamin, uberfiihrt. Jedoch ist die direkte Amidierung von den Suhstituenten in den sekundaren Ainirien abhangig, Sterische Einflusse kiinnen die Amidierung behindern unrl undurchfuhrhar machen.

3. Es hangt von dem heterocyclischen Ringsystem ab. ob deren yri- miwe Amine mit Carbonsauren sich direkt, in Amide iiberfuhren lassen.

Aminopyridine oder Aminopyrimidine lassen sich nicht direkt bei Gegenwart von Phosphoroxychlorid in Amide uberfuhren, dagegen aus- gezeichnet 1 -Phenyl-2,3-dimethyl-4-amino-pyrazolon-( 5).

Die pharmakologische Yriifung ergab, da13 die neu dargestellten 3,4,5-Trimethoxy-benzoylamide TV-XXII mit Ausnahme der von H. ROHNERT~) zuerst beschriebenen Verbindung keinerlei sedative Wirkung

8 ) H. ROHNERT, Arch. Pharmaz., Ber. dtsch. pharmaz. Ges. e92, 673 (1959).

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5c Journal fur praktische Chemie. 4. Reihe. Band 19. 1963

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besitzen. 8ie sind zwar ungiftig, je- doch auch pharmakologisch wirkungs- 10s. Diese Tatsache ist insofern inter- essant, als die Trimethylfluoranilino- gruppe bei den in 2,3-Stellung sub- stituierten Chinazolonen s) erstaunlich starke sedative Eigenschaften be- dingte. Es war also zu erwarten, daB diese Gruppiernng auch bei den Tri- methoxybenzoylarniden die sedative Wirkung hatte steigern mussen. Dies ist allerdings nicht der Fall. Die Ver- hindung XIX zeigte starke analgeti- sche Eigenschaften, welche diejenigen von Dimethylaminophenazon iiber- ragen. Die Substanzen XXIII-IXL zeichneten sich boi geringer Toxizitat durch erwiihnenswerte snalgetische Eigenschaften aus.

Heschreihung der Versocht~

:3,4,5-Trime thaxy-henzoyl- (2'-methyl-a.nilid) (I)

10,6 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesaure und 5,4 g (= 6,4 ml) o-Toluidin wurden in Ph rnt Renzol gelost. Sach 5-10 Minuten Riihren wurden bei gewohnlicher Temperatur tropfen- weise G ml Phosphoroxychlorid unter R,iiliren zugesetzt. Die Temperatur stieg hierbei auf 50j60 "C. Nun wurde noch 30-40 Minnten auf dem Wasserbade erwarmt,, wobei cine leb- hafte Chlorwasserstoffent~\ickliing sich ab- spielte und ein kristalliner Xiederschlag sich abschied. Es n u d e erkalten gelaasni, Henzol wurde abdekantiert und der kristallint. Liuck- stand mit 40-60 nil Wasser ausgekocht, es n w d e filtriert und die Kristallc e rwut in Wasser suspendiert und mit einer 1Oproz. Natriumbicarbonatlosung versetzt, bissich kein Kohlendioxyd mehr entwickelte. S u n nurde abgesaugt und mit Wasser gewaschrn. Koh-

y, .i. K1~os.4, J. prakt. Chem. 4, 85 (1961).

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J. KLOSA, uber die Herstellung von Saureamiden aus Carbonsauren und Aminen 63

ausbeute 15 g, Smp.: 126-128 "C, aus GOproz. Methanol umkristallisiert, Smp. : 138-140 "C, Ausbeute etwa 12 g.

Cl,H,,NO, (301,2) ber.: C G7,77%; H G,31%; N 4,650/,; gef.: C 67,820/; H 6,367;; N 432%.

3,4,5-Trimethoxy-benzoyl-morpholinoamid (11) 10,G g Trimethoxybenzoesiiure wurden in 25 ml Renzol eingetragen. Hinzu a-urden

zuerst 6 ml Morpholin, dann 8 ml Triiithylamin gefiigt. Nun wurden langsam unter Riihren 6 ml Phosphoroxychlorid derart zugetropft, da13 die Temperatur nicht iiber 60 "C stieg. Nach Beendigung der Zugabe des Phosphoroxychlorids wurde noch zwei Stundeu unter RiickfluB gekocht. Aus der klaren Losung wurde sodann Benzol abdestilliert, zweckmii8ig im Vakuum. Der olige Riickstand erstarrte nach einigen Stunden Stehen zu wiirfelformigen, fast farblosen Kristallen, die aus GOproz. Methanol umkristallisiert wurden. Smp. : 113 bis 115 "C. Ausbeute etwa 10 g.

C,,H,,N05 (269,2) ber.: C 57,96%; H 7,06%; N 5,20%,; gef.: C 58,04%; H 7,11%; H 5,157".

Die Aufarbeitung des oligen Riickstandes war auch derart moglich, daB dieser mit Wasser versetzt wurde, sodann mit Natriumcarbonat neutralisiert wurde. Nach mehr- stiindigem Stehen schieden sich schone, wiirfelformige Kristalle ab. Diese Substanz, die bisher aus 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid oder deren Ester und Morpholin erhalten worden istlo), zeichnet sich durch hervorragende therapeutische Eigenschaften aus'l).

4- (Yyridin-4-carbons&ureamido)-2,3-dimethyl-l -phenyl-pyrazolun-( 5 ) (111) 100 g 4-A.mino-l-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-( 5) wurden in 260 ml Toluol gelost.

In diese Losung wurden 62 g Isonikotinsaure eingetragen. Nun wurde unter gutem Ruhren auf 50-GO "C erhitzt. Man lie13 nun innerhalb 25 Minuten 50 ml Phosphoroxychlorid ein- flieljen, wobei die Temperatur bis zum Sieden des Toluols stieg, gleichzeitig entwickelte sich Chlorwasserstoff und es setzte sich eine dicke, rijtlich gefarbte klebrige Masse ab. Nach Beendigung der Phosphoroxychloridzugabe wurde noch 30 Minuten bis zum Sieden erhitzt. Daraufhin wurde erkalten gelassen, Toluol abdekantiert und die rotlich gefiirbte Masse in 400 ml heil3em Wasser gelost. Es wurde filtriert nnd das Filtrat mit "Oproz. Soda- losung neutralisiert. Das neue Amid fie1 in schonen, farblosen Kristallen aus. Roh-Aus- beute 155 g, Smp.: 268-270 "C; durch Losen in verdiinnter Salzsiiure und Reutralisieren mit Soda kann es gereinigt werden oder durch Umkristallisieren aus heil3em Methanol oder Athanol. Smp. : 272-27-1, "C.

Cl,H16N40, (308,s) ber. : C GG,23y0 ; H 5,19% ; N 18,l3% ; gef.: C 66,21%; H 5,4 %; N 18,2404.

Analog ivurden die in Tab. 1 und 2 (IV-1XL) beschriebenen Amide da,rgestellt. Diese Amide sind in Wasser unloslich bis schwer loslich, gut loslich in Alkoholen, unloslich in Ather und schwer loslich in Benzol und Toluol.

Analog sind schliealich folgende Amide hergestellt worden, die sich in die Formeln der Tab. 1 und 2 nicht einordnen lassen:

1") Brit. Pat. 872350. IL) J. BORSY, Therap. Hungarica Y, 3 (1960); T. MAYNAR ebenda S, 9 (1960); Z.

H ~ ~ C Z ~ R M ~ N Y I , ebenda S, 13 (1960).

54 Journal fur praktische Chemitr. 4. Reihe. Band 19. 1963

3,-1,5-Trirnethoxybenzoy1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidid) (XL)

(335.3) ber. : C 68,06% : H 8,66% ; N 4,1876 ; gcf.: C 68,13:/,; H 8,61%; N 4,23%.

Smp. : 122-124 "C. Xusbeute 25%.

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3,4,5-Trimc.thoxybenzoyl-piperidid (XLI) 01, Kp. 0,2 = 123"C, Ausbeute 66%.

C,,H,,S04 (279,2) ber.: C G4,52y0; H 7,62y0; gef.: C 64,480/; H 7,55%.

3,4,5-Trimethoxybenzc,yl-(N-methyl-pipera~in)-amid (XLII) Farblose Kristalle, Smp. : 80-82 "C, Ausbeute 3.5%.

C15H&04 (294,2) ber. : IS 9,52?(, ; gef.: N 9,590/.

Pyridin-2-earbonsiure-(2,6-dimethyl-anilid) (XLIII) S u s 2,fi-Dimethylanilin mid Pyridin-2-cttrbonshre = farblose Kristallc, Smp. :

CIIH,,X2O (226,2) ber.: N 12,390/,; gef.: N 12:269(,.

103-106 "C, Susbeute 60%.

Y~~idin-3-carbonsaure-(2,6-dimethyl-anilid) (XLIV) Aus Pyridin-3-oarbonsiiure und 2,G-Dimethylanilin farblose Kristalle. Smp. : 112 bis

C,,HlIN20 (226,2) ber.: K 14,39%; grf.: N 14,41%.

114"C, Ausbeute SO?(,.

Pyridin-4-carbons#ure-(2,6-dirnethyl-anilid) (XLV) Aus Pyridin-4-carbonsaure und 2, 6-Dimethylanilin = farblose Nadeln, Smp. : 160 bis

C,H,,gN,O (226,2) ber.: PI' 12,39y0; gef.: N 12,35%.

162 "C, Ausbeute 55%.

P~-ridin-2-carbonsaure-(p-athoxy-anilid) (XLVI) Aus Pyridin-2-carbonsiiuren und p-Phenetidin, farblose Nadeln &us 80proz. Methanol,

Cl4HI40,N, (242,2) ber. : N 11,580/:, ; gef.: N 11,560/6.

S M ~ . : 120-122 "C, Ausbeute 60%.

Yyridin-3-carbonsaure- (p-athoxyanilid) 14) (XLVII) Aus Pyridin-3-earbonsiiure und p-Phenetidin, Ausbeute 66o/b, Smp. : 172-174 "C,

C14H,40,N, (24?,2) ber.: N 11,58%; gef.: N ll,62y0.

Hydrochlorid: Smp.: 204-206°C.

J. K~osa, ober die Herstellung von Saureamiden aus Carbonstiuren und Aminen 55

Pipecolinoyl- (2, fi-dimethylanilid) (XLVIII) Aus I’ipecolinsaure und 2,6-Dimethyl-anilin, Ausbeute 65%. Smp. : Hydrochlorid

C,4H,oPi,0 . HCl (2683)

266-268 “C”) .

ber.: C 62,607;; H 7,90%; N 10,400/,; gef.: C 62,57%; H 7,93%; N 10,53O/,.

S- ethyl-pipecolinoyl- (2,6-dimethyl) -anilid (XLVIII) Aus S-Xethylpipecolinsiiure und 2,6-DimethylaniIin. Am besten kristallisiert das

C,,H,,S,. HJ (358,3) ber.: C 50,28%; H 6,42%; IS 7,82%; gef.: C 50,21%; H 6.39%; x’ 7,61y0.

Hydrojodid, farblose Kristalle, Smp. : 216-218 “C.

S,4,5-Trimethox~benzoyl-(2-methyl-3-phenyl-piperidid) (I,) 12 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid wurden in eine Losung von 17,7 g 2-Methyl-3-

phenyl-morpholin in 30 ml absolutem Benzol unter Kuhlung eingetragen; daraufhin 30 Minuten unter RdckfluR auf dem Wasserbade erhitzt, d a m wurde im Vakuum alles eingedampft und der Ruckstand mit 2 n-Salzsiiure aufgenommen. Der nicht geloste Teil wurde abfiltriert, der zuerst als (21 anftillt und langsam kristallin wird, erneut in Wasser suspendiert und mit Natriumbicarbonat auf pH 7,5 umgestellt. Die Kristalle wurden ab- fi1triei-i und mit Wasser gewaschen und aus 80proz. Methanol umkristallisiert, farblose Kadeln, Ausbeute 10 g. Smp. : 87-89 “C.

C,,H,,SO, (372,3) ber.: C 67,74%; H 6,99y0; gef.: C 67,66%; H 7,02y0.

17) H. RINDERKNECHT, Helv. chim. dcta 42, 1326 (1959).

Berlin - Z e hle n dor f, Privat-Forschungslabor.

Bei der Redaktion eingegangen am 23. Mai 1962.