Download pdf - Untersuchungen über den Einfluss einer intravenösen ACTH-Infusion auf die Plasma- und Urinsteroide von behandelten und unbehandelten Patienten mit Cushing-Syndrom

Klinische 206 K . D . VOIGT et al. : Untersuehungen fiber den Einflul~ einer intravenSsen ACTH-![nfusion Wochenschrift

Frl. R. P~GEL, Frl. A. SC~LE~ danken wir flit ihre flei~ige und gewissenhafte Arbeit.

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UNTERSUCHUNGEN ~BER DEN EINFLUSS EINER INTRAYEN~}SEN ACTH-INFUSION AUF DIE PLASMA- UND URINSTEROIDE

VON B E H A N D E L T E N U N D U N B E H A N D E L T E N P A T I E N T E N M I T CUSHING-SYNDROM Von

K . D. VOIGT, A. OI~IOL-BOSCH u n d J . TAM~

Aus der II. Medizinischen Universi~skHnik, Hamburg-Eppendorf (Direktor: Prof. Dr. A. JOl~ES)

1952 f f ih r t en RENOLD e t al. sv die Messung d e r C o r t i c 0 i d a u s s c h e i d u n g i m U r i n u n t e r e ine r s t a n d a r d i - s i e r t en A C T H - I n f u s i o n i n die D i a g n o s t i k d e r N e b e n - n i e r e n r i n d e n e r k r a n k u n g e n ein. E i n e V e r b e s s e r u n g d ieser w i c h t i g e n T e s t m e t h o d e e r r e i c h t e n EIK-NES e t s~l. 16 u n d BAYLISS u n d STEINBEGK 5 d u t c h die Be - s t i m m u n g de r 1 7 - O I t - C o r t i c o s t e r o i d e (17-OHCS) i m P l a s m a . I n z w i s c h e n s ind zah l re i ehe P u b l i k a t i o n e n ~, lo,n,~7, 2% a3, 3s, ~ , ~,42, 4s f iber d ie A n w e n d u n g dieses Ver- f ah rens b e i m C u s h i n g - S y n d r o m e r sch ienen . D a n a c h h ~ t es s ich geze ig t , d~I~ bei b f l~ te ra le r H y p e r p l a s i e d e r tkTebennierenrinde die P l a s m a - 1 7 - O H C S ~uf exo- genes A C T H ~be r sch i eBend ans te igen . N i e h t so ein-

d e u t i g ]Jegen die Verh~ l tn i s se be i d e n T u m o r f o r m e n des Cushing- S y n d r o m s .

D e r d i agnos t i s che ~Ter t de r B e s t i m m t m g d e r neu - t r a l e n 1 7 - K e t o s t e r o i d e (17-KS) i m U r i n u n d ih re chro- m a t o g r a p h i s c h e F r a k t i o n i e r u n g wJrd ebenf~l ls u n t e r - sch ied l ich beur te f l t . W i d e r s p r e c h e n d e B e f u n d e f i n d e n s ich a u c h h ins i eh t l i ch de r F r a g e , we lche M e t a b o l i t e n h a u p t s ~ e h l i e h v e r m e h r t au sgesch i eden werden . N u r wen ig u n t e r s u c h t i s t b i she r d ie A b h £ n g i g k e i t de r Zu- s a m m e n s e t z u n g de r n e u t r a l e n k e t o n i s c h e n F r a k t i o n y o n de r G e s a m t a u s s e h e i d u n g u n d y o n de r Kran ld~e i t s - daue r . W i r s ind in d e r v o r l i e g e n d e n A r b e i t d i e sen F r a g e n naehgeg~ngen . Gle iehze! t ig w u r d e geprf i f t , ob

Jg. 38, Heft 5 K. D. Vom~ et al.: Untersuehungen fiber den Einflu~ einer intravenSsen ACTH-Infusion 907 1. :H~rz 1966

die Verwendung eines ACTH-Prgparates yon gerin- gerer Aktivi~/~t bessere MSglichkeiten einer Differem tialdiagnose er6ffnet. In einem statistisehen Ansatz wurde die Wertigkeit der Bestimmung der Plasma- 17-OtICS mit der Messung der Itarnausscheidung an diesen Substanzen bei Normalpersonen and Cushing- Patienten vergliehen. Endlich wird kurz auf die Be- deutung der intravenSsen ACTH-Belastung fiir die Verlaufsveffolgung solcher Erkrankungen eingegangen.

Methodilc ACTH-In[usion. 50 IE ACTIt* warden in 500 ml phy-

siologiseher NaC1-LSsung innerhMb yon 5 Std in die V. cubitMis infundiert. Die Infusion begann um 83° Uhr morgens.

Blutentnahme. Vet Beginn der Infusion, t50 und 300 rain spi~ter wurden dem Pa~ienten je 60 ml Blur engnommen und mit 0;2 ml tIeparin versetzt. Die eellul~ren Bestandteile wurden spgtestens nach 20 min abzentrifugiert.

Bestimmung der Plasma-17-OHCS. Die freien Plasma- 17-OHCS wurden innerhalb 3 Std nach der Blutentnahme mi~ Chloroform extrahiert und in etwas modifizierter Forint7 naeh der Methode yon SILVER und PO~T~R t° bestimmt. Die Messung der konjugierten 17-OHCS ira Plasma effolgte naeh unseren friiheren Angaben47, ts.

Bestimmung der Urin-17-OHCS. Die freien und konjugierten 17-OHCS wurden in einem Aliquot des 24 Std-Urins nach SILBER und PO~TEg t0 erfaBt.

Be~immung der neutralen 17-KS. Die Messung erfolgte naeh einer geringgradig modifizierten Methode 5° yon ttOL- TORF]~ und Koc~ ~a an einem Aliquot des 24 Std-Urins. Fiir die chromatographisehe Trennung an AI~O a wurde die Methode yon POND a~ modifiziert 1. Die S~ulenehromatographie der neutralen ketonisehen Fraktion ergab 7 Gipfel. Fraktion I und II enthalten unidentifizierte Metaboliten und Artefakte, Fraktion I I I die fl-Steroide (Tes~substanz: Dehydroisoandro- steron, iso-Androsteron), Fraktion IV die 3 ~-ol-5~-Metaboliten (Testsubstanz: Androsteron), Fraktion V die 3a-ol-5fl-Ste- roide (Testsubstanz: /~tiocholanolon) and die Fraktionen VI and VII 3a-ol-5a- and 5fl-ll-oxygenierte Steroide (Test- substanz: i 1 -keto-~bioeholanolon, 1 l-OH-Xtioeholanolon).

Statistische Auswer~ung. Die statis~ische Auswertung erfolgte nach folgenden Ans~tzen:

1 Mittelwert 2 = ~-~- S(x),

1 Streuung s ~ yon 2 =N--~-I (S(x~) -- ~S(x)) ,

Standardabweiehung = y~-.

Prfifung der Signifikanz der Differenz zweier Mittelwerte: S(x~) - ~S(x) + S(x'~) - ~/ S(x')

S~,~, -- N + N ' - - 2 "

8 D X" ~ ~ ~ ~" 2¢"

e oder t -- s/)

Mater ia l

Das Patientengut umfaBte 19 F/ille mit einem kli- niseh eindeutigen Cushing-Syndrom. Bei den operativ behandelten Kranken Nr. 1-- 12 land sich in 10 F/~llen eine bilaterale Nebennierenrinden(NNR)-Hyperplasie. Aus dieser Gruppe wurden 4 Patienten (Nr. 3, 4, 8 und 9) in einer Sitzung totaladrenalektomiert**. Bei

* Aeethropan ,,Hoechst", win:de aus Sehweinehypophysen h..ergesteUt. Den Farbwerken ,,Hoeehst" danken wir fiir die Uberlassung yon Versuehsmengen.

** Die operative Behandlung wurde yon Herrn Prof. Dr. L. ZVXSeHWERDT (Direktor der Chirurgisehen Universit£ts. klinik, Hamburg), die his~ologisehe Beurteflung der PrKparate yon Herrn Prof. Dr. g. KRACt~' (Pathotogisehes Institut der Universit~t, Hamburg, Direktor Prof. Dr. C. K~AVSPE) durchgefiihrt.

5 Kranken (Nr. 2, 5- -7 und 10) wurde bisher nur eine einseitige Adrenalektomie durehgeffihrt. Der Patient Nr. 10 erhielt zusgtzlich eine RSntgenbestrahlung der Hypophyse, da r6ntgenologiseh ein kleiner Hypo- physentumor bestand. Die Patientin Nr. 1 wurde im Januar 1957 rechtsseitig subtotal adrenalektomiert. Im November 1957 muBte eine linksseitige totale Adrenalektomie angesehlossen werden. Im Januar 1959 maehte der rechtsseitige NNR-Rest eine dritte Operation notwendig. AdenomatSse Ver/tnderungen der NNR ~ d e n bei 2 I~ranken gesiehert. Die Opera- tion ergab bei Patient Nr. 11 multiple Adenome der rechten, bei Patient Nr. 12 einen adenom/~hnliehen Tumor der linken NNR. Bei der Patientin Nr. 13 wurde die Diagnose NNR-Carcinom autoptiseh ge- sietiert***.

Die Kranken Nr. 14--19, bei denen eine operative Therapie aus klinischen oder subjektiven Grtinden noch nicht durehgefiihrt wurde, befinden sieh in Beob- achtung. Bei den F~ilen 14--18 handel /es sieh wahr- scheinlich um eine bilaterale Hyperplasie. Beim Pa- tienten Nr. I9 besteht der Verdaeht auf ein NNR- Adenom. Nine ausschlieBlieh konservative Behand- lung (RSntgenbestrahlung der Hypophyse) erhielt Patient Nr. 14.

Einen letalen Ausgang nahmen folgende Fglle: Patientin Nr. 1 (postoperatives I-Ierzversagen), Patient Nr. 7 trod 11 (postoperative Lungenembolie). Die Patientin Nr. 12 verstarb 2 Jahre nach der Adrenal- ektomie an Metastasen eines NNR-Careinoms.

Einer mehffachen ACTH-Behandlung wurden die Patienten Nr. 1, 2, 5, 6, 11, 12, 15 und 16 unterworfen. Bei dem Patienten Nr. 14 war eine erneute ACTtI- Belastung wegen Uberempfindliehkeit gegen dieses Pr/~parat nieht mSglieh. Es sei an dieser Stelle daratff hingewiesen, dat~ in seltenenF~llen sehwere anaphylak- tisehe geaktionen auf intraven6se Gaben yon ACTtI vorkommen k6nnen, so dab eine sorgf/~ltige Erhebung der Vorgeschiehte notwendig ist.

Ergebnisse

In Tabelle 1 sind die Mittelwerte und Standard- abweichungen der ffeien und gebundenen 17-OHCS in Plasma and Urin yon 16 Normalpersonen und 14 Patienten mit bilaterMer NNR-Hyperplasie vor und unter ACTH-Infusion zusammengestellt. Unter Stan- dardbedingungen lag der Spiegel der freien 17-OHCS im Plasma bei Normalpersonen urn 830 Uhr morgens z~@ehen 6,9 and 16,0y/ lOOrnl , i m 5~ttel bei l l , S y je 100 ml. Naeh 5sttindiger Infusion yon 50 IE ACTH war er im Mittel um 127% angestiegen. Die konjugierten 17-0HCS im Plasma lagen im Mittel bei 14,7 y je 100 ml mit einer biologischen Streuung zwisehen 8,6 bis 26,0y/100 ml. Nach ACTH-Infusion war ein dureh- schnittlicher Anstieg um 60,5% zu verzeiehnen.

Ein Vergleieh der Plasma-17-OHCS vor und nach ACTtI-Infusion zwisehen Normalpers0nen und Patien- ten mit bilaterMer tIyperplasie zeigt iotgendes: Der Ausgangsspiegel der ffeien 17-OtICS der letzteren Gruppe l~g signifikant h6hev (P = 0,001). NaehACTtt- Infusion iwar regQlm/~Big ein fibersehieBender Anstieg der freien 17-OH¢S im P!~sma zu beobaebten. Im

*** Herrn Prof.Dr.H, GOLDEeK, St. J0sefs-Stilt, Bremen, sind wir ftir die lJberlassung des Unters~ehungsmaterials zu Dank verpflichtet.

208 K. I). VOIGT et al. : Untersuchungen fiber den EinfluB einer intravenSsen ACTH-Infusion Klinische Wochenschrift

Mi t t e l be t rug er nach 5stf indiger Be las tung 208,4% u n d war ebenfal ls s igni f ikant h6her als bei Normal -

Tabelle 1 Mittelwerte (~) und Standardabweichungen (SA) der freien und konjugierten 17-0ttCS in Plasma und Urin yon 16 Normalpersonen und 14 Patienten mit Cushing-Syndrom bei bflateraler NNl~-Hyperplasie vor und nach intra-

venSser Infusion yon 50 IE ACTH.

Normal- personen:

S A ~Iyperplasien:

S A P . . . . . .

•reiePlasma-17-O]ICS (7[100 ml) Konjugierte Plasma-17-0]ICS (7/100 ml) 150min I 300rain 150min I 800rain

Kontrolle

11,8 4- 3,03

21,2 4-11,5

0,001

nach Beginn der ACT]I-Infusion

22,9 26,8 4- 5,82 4- 5,61

51,5 65,4 4-29,86 4-35,18

0,001 0,001

Kontrolle

14,7 ± 5,81

20,9 4- 16,33

0,20

nach Beginn der ACTH-Infusion

21,8 23,6 4- 6,92 4- 9,93

34,6 52,2 4-16,51 4-26,89

0,01 0,01

Normal- personen :

S A . . . . Hyperplasien:

l~reie 17-OHCS im Urin (rag/24 Std)

Kontrolle

0,42 4-0,17

1,13 4- 0,95

0,4

i Konjugier~e 17-OttCS im Urin (mg/24 Std)

w~ihrend nach

der ACTH-Infusion

1,47 0,49 :t: 0,34 :J: 0,25

3,76 1,80 4-3,58 ~2,64

0,02 0,1

Kontrolle

8,26 ± 1,38

16,37 ± 7,24

0,2

w~ihrend nach

der ACT]i-Infusion

16,36 9,33 4- 2,20 4- 2,16

31,09 22,20 :j: 15,22 ± 17,39

0,2 0,3

personen ( P : 0 , 0 0 1 ) . Ff i r den Ausgangsspiegel de r konj ug ie r ten 17 - OHC S bei Norma lpe r sonen und Pa t i en -

ten m i t b i l a te ra le r t t y p e r p l a s i e l ies sicli ke in s igni f ikanter Unte r sch ied sichern. Da- gegen war ihr durchschni t t l i cher Anst ieg u m 149,7 % nach tier ACTH-In fus ion bei P a t i e n t e n m i t b i l a te ra le r I t y p e r p l a s i e s igni f ikant st/~rker ( P = 0,01--0,001) .

Der VergMch tier Ur inaussche idung der 17 -0HCS bei Norma lpe r sonen und P a t i e n t e n m i t b i l a t e ra le r Hype rp l a s i e ergab keine s ta t i s t i sch zu s ichernden Diffe- renzen. P rozen tua l ausgedrf ick t war der Anst ieg nach ACTH-In fus ion tier freien (250,0 bzw. 232,7%) und kon jug ie r ten (101,3 bzw. 83,2%) 17-OttCS bei Normal - personen hSher als bei den P a t i e n t e n m i t b i l a te ra le r t t ype rp l a s i e .

I n Tabel le 2 s ind die Mi t te lwer te , S t a nda rda bw e ic hung und Schwankungs- bre i te der 17-KS-Aussche idung yon 19 Norma lpe r sonen (14 F r a u e n und 5 M/~n- nern) den Re su l t a t e n bei P a t i e n t e n m i t Cush ing-Syndrom gegeni ibergestel l t . Der s ta t i s t i sche Vergleich ergab bei allen Cush ing-Pa t ien ten einen s ign i f ikanten Anst ieg der t o t a l en 11-oxygenier ten 17-KS ( P = 0 , 0 0 1 ) m i t Ausnahme tier t t y p e r - plas ien bei Marmern. Eine s igni f ikante E rhShung des Xt iocholanolons l a n d sich bei den F r a u e n m i t H y p e r p l a s i e ( P < 0,01 )

Tabelle 2 1Vfittelwerte (~), Standardabweichungen (SA) und biologische Sehwankungen (B) der HShe und Zusammensetzung der neutralen 17-KS-Ausscheidung. Das Material umfagt 19 Normalpersonen (14 Frauen, 5 Mi~nner) und 13 l~/~lle yon Cushing-

Syndrom 10 bflaterale Hyperplasien, 2 NNR-Carcinome u n d l NNR Adenom). (Werte in rag/24 Std)

Fraktion Fraktion [ [ Fraktion I und II ]~ ~ak~ion Fraktion V • • I VI undVII ll-oxy- lI 3fl IV Xtiochol- J~tlo/Andr. [ 3a 17-KS unbekannte 3fl ~ndrosteron anolon % ll-oxy- M:etaboliten % 17-K S %

Normalpersonen M~nner:

S A . . . . B . . . . .

Frauen:

S A . . . .

NNR-Hyperplasien Manner (7) :

B . . . . .

Frauen (3) :

N N R - A denom Manner (1) :

NNR.Carc inom l~,auen (2) :

B . . . . .

13,68 = 4,52

9,28 bis

22,67

8,17 = 1,31

6,02 bis

9,38

20,83 5,67 bis

46,70

12,91 11,19 bis

14,63

15,65

17,15 9,80 bis

24,50

0,97

0,38 bis 1,91

0,63

0,05 bis 1,55

0,97 0,0 bis

2,85

0,97 0,49 bis 1,45

0,74

0,60 0,28 bis

0,91

206 ~- 0,67

1,91 bis

2,96

1.33 ±0,51

0,75 bis

2,43

4,34 0,89 bis

9,75

2,75 2,18 bis

3,32

2,21

2,98 1,77 bis

4,18

15,06 4,0 4,95 1,23 64,86 1,70 12,80 = 2,23 :J: 1,69 -~ 2,46 12,77 2,38 2,42 0,81 6,40

bis bis bis bis bis 19,60 6,64 8,95 2,98 21,45

2,85 1,20 63,30 1,03 12,80 0,87 1,09 0,34 5,39 bis bis bis

4,66 1,77 22,95

6,06 0,93 61,87 2,82 13,82 3,12 0,44 52,20 0,66 4,55 bis bis bis bis bis

4,24 1,47 67,10 7,78 20,40

4,48 1,55 57,06 1,81 14,69 3,89 1,54 59,92 1,50 10,23 bis bis bis bis bis

5,07 1,55 57,20 2,12 19,15

0,22 2,07 69,14 2,05 12,47

5,73 1,80 55,52 3,90 28,05 3,65 1,22 53,13 2,57 21,15 bis his bis his his

7,80 2,38 57,90 5,25 30,09

Jg. 38, Heft 5 K.D. VO~GT et al. : Un~ersuchungen fiber den Einflug einer intravenSsen ACI'H-Infusion 209 1. M~rz 1960

und Careinomen (P<0,01) . Das gleiche gilt fiir das Dehydroisoandrosteron (DIIEA) ( P < 0,02). I m Gegen- satz zu den gesul ta ten der normalen VergMehsgruppen, die eine signifikant h6here Ausseheidimg an Gesamt- 17-KS (P<0 ,01) , an D I I E A (P=0 ,01 ) , Androsteron ( P = 0 , 0 1 ) , ~tiocholanolon ( P = 0 , 0 1 ) und l t -oxygenierten 17-KS ( P < 0 , 0 0 I ) bei M/~nnern sichern hegen, fanden sieh solehe Geschleehtsuntersehiede bei Cushing-Patienten mit bitaterater t typerplasie nieht. Das Verh£1tnis Atioeh olanolon/Androsteron ( Atio/Andr. ) ist bei den Normalpersonen beiderM Gesehlechts prak- tiseh gleieh. Bei den mgnnhehen Patienten mi t Cush- ing-Syndrom war ein Absinken dieser Verh/iltniszahl zu beobaehten, das besonders deutlich bei dem einen Fall yon Adenom (Pat. Nr. 19) zum Ausdruek kam. Das Gegenteil, n~mlieh ein Ans~ieg dieses Quotienten land sieh bei den Frauen mit Cushing-Syndrom. Der Vergleieh der prozentualen Zusammensetzung der neutralen ketonischen Frakt ion zeigte keine grund- s/~tzlichen Differenzen. Eine Ausnahme machten bier die beiden Frauen mit NNR-Careinom (Pat. Nr. 12 und 13). I n beiden F£11en land sich eine Zunahme auch des prozenmalen Antefls der l l -oxygenier ten 17-KS.

Die Einzelwerte fiir die 17-OttCS in Plasma und Urin bei Patienten mit Cushing-Syndrom sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Bemerkenswert ersehei- hen hiernaeh folgende Tatsachen:

1. Die freien 17-OHCS im Plasma kSnnen bei der bilateralen Hyperplasie im Normalbereieh liegen (Pat. Nr. 2, 3, 14, 15, 18). Itfi, ufiger trifft dins ftir die konjugierten Plasma-17-OHCS zu (Pat. Nr. 3, 5, 7, 8, 14 bis 18).

2. Die intraven6se ACTH-Iniusion ffihrte in alien Fgllen yon unbehandelter bilateraler Ityperplasie zu einem iibersehieBenden Anstieg der freien Plasma- 17-OttCS. Aueh bei zeitheh welt auseinanderhegenden Kontrollen war das naehweisbar (Pat. Nr. 15, 16). Bei den konjugierten 17-OttCS im Plasma war naeh der ACTIt-Infusion nieht mit der gleichen Regelmgfiigkeit ein fibersehiegendes Anspreehen zu beobachten (Pat. Nr. 5, 15, 16, 18). In 3 F~llen yon Cushing-Syndrom infolge NNR-Tumors (Pat. Nr. 11, 12 and 19) fehlte ein signifikanter Anstieg der freien 17-OHCS im Plasma naeh ACTH. Fall Nr. 11 zeigt, dab aueh bei einem Adenom stgrkere Schwankungen der Plasmasteroide auitreten k6nnen. Bei dieser Patientin fanden sich in beiden N N R multiple kleine Adenome.

Der Einflul3 einer ACTH-Infusion auf die 17-KS- Ausscheidung bei der bilateralen H~perplasie und bei NNR-Tumoren ist in Tabelle 4 dargestellt. Sie ffih~e zu einer mehr oder weniger ausgepr/igten S~eigerung der 17-KS-Ausseheidung. Eine Ausnahme maehte der Pat ient Nr. 4, der die hSehste Spontanausseheidung yon 17-KS aufwies. Die Zunahme der Gesamt-17-KS- Ausseheidung war weitgehend atff eine Steigerung der Harnausscheidung yon D I I E A zuriiekzuffihren, die sieh sowohl in den Absolutmengen Ms aueh prozentual nachweisen lieS. Auch die Frakt ion der 11-oxygenierten 17-KS zeigte unter ACTH hgafig einen Anstieg, der jedoeh das AusmaB der DHEA-Mehrbildung nicht erreichte, so dab prozentual hi~ufiger ein Abfall der l l -oxygenier ten 17-KS zu beobaehten war. Bei im wesenthehen gleiehbleibendem Quotienten ~tio/Andr. fiel unter ACTtI der prozentuale Anteil der 3~-ol, 11-desoxy-17-KS immer ab. Am Tage nach der ACTII-

Klin. Wschr., 38. Jahrg.

Tabelle 3 Einzelwer~e an freien and konjugierten 17-OItCS in Plasma un4 Urin vor und nach einer in~caven6sen Infusion yon 50 IE

ACTH bei 17 Patienten mi~ Cushing-Syndrom.

17-OHCB im Plasma 17-OHIJS im (v/I00 ml) (rag/24 St

Name 150rain 300 rain Alter Diagnose Geschleeh~ Kon- Non- under naeh

~rolle naehBegin~der trolle AOTH AOTH ACTH-I~fusion

I 1.v.Coe. Hyper- [f~ 22,0 53,72' " 1,68 ' 3 ,46 1,48

38, ~ plasie ]k ~ - - - - - - 32,82 32,94 20,82 2. Gue. Hyper- f 12,5 53,63 . . . .

33, ~ pl~sie k . . . . . . . . 3. Sta. Hyper- f 11,72 21,08 40,72 1,17 - - 2,44

53, c~ plasie k 11,21 11,83 57,81 17,40 - - - - 4. Bla. Hyper- f 51,85 135,29 167,03 4,65 15,30 11,76

30, c~ plasie k 42,71 55,46 96,69 70,30 145,98 [55,23

5. Mas. gyper- f 19,9 73 ,8 88,8 1,09 3 , 3 3 1,88 36, ~ plasie k 6,20 12,85 26,80 10,03 28,37 10,01

6. Cla. ttyper- f 36,66 106,76 138,04 - - - - 0,97 28, ~ plasie k 32,82 59,50 74,80 - - - - 17,15

7. Roe. tIyper- f 17,8 33 ,4 42,9 0,86 2,24 1,72 32, ~ plasie ]~ 16,4 36 ,6 77 ,0 10,39 12,21 11,83

8. Schr. Hyper- f 19,82 62,95 79,59 1 ,57 7,70 1,98 38, 9 plasie k 18,21 23,63 72,68i25,66 44,39 19,89

9. He. I typer - f 26,14 33,66 49,66 0,69 1 , 3 0 1,48 3i, c~ plasie k20,19 50,49 79,95 7,95 13,79 19,99

11. Bu. Bilat. f 22,0 21,7 - - 0,62 0,88 - - 20, ~ Adenomk 7,2 17,2 - - 14,20 18,80 - -

f 7,5 12,03 - - 0,85 1 ,12 0,73 k 14,1 13,73 - - t5,13 16,90.10,82

12. Wi. Carei- f 20,2 23,63 - - 0,99 0,85 0,66 38, ~ nora k 45,0 21,63 - - 13,13 15,11 12,26

links 14. Te. Hyper- f 8,2 56,4 71,6 1,22 5 , 8 6 1,64

22, c~ plasie k 8,9 25,4 44,1 16,48 19,14 21,26

15. En. I-Iyper- f 14,23 35,00 51,50 0 ,47 2 , 1 5 0,47 49, c~ plasie k 40,38 39,60 37,63 8,17 19,55 8,85

f 16,16 48,77 60,56 0,86 2 , 9 6 0,31 k 12,95 38,32 34,24 5,90 13,90 7,82 f 30,96 41,86 60,00 0,45 0 , 9 6 0,48 k 14,49 20,49 22,55 4,36 12,06 5,44

16. tteu. Hyper- f 24,36 32,98 41,76 0,51 1,86 0,43 21, c~ plasie k 8,59 18,28 31,44 7,90 17,49 4,35

f 19,07 39,70 38,97 0248 1 ,88 0,51 ]~ 14,22 50,17 63,85 12,84 25,76 12,00

17. KIo. Hyper - f I7,34 40,55 51,46 0,47 2,89 - - 57, c~ plasie k 21,26 47,53 39,19 11,04 32,61 - -

18. S~ue. Hyper- f 15,58 34,00 39,31 0,99 2,66 0,78 2I, c~ plasie k 12,75 18,23 24,23 19,80 35,16 15,57

19. Nei. 1,31 19, ~ 8,54 1 f: freie 17-OttCS, k: konjugierte 17-OtICS.

Infusion yon 50 IE ACTH innerhalb 240 min.

Infusion fanden sich fiir diese Metaboliten wie auch h~ufig ffir die l l -oxygenier ten 17-KS die Ausgangs- werte oder gesteigerte Mengen. Bei allen M/innern war die Ausscheidung yon D H E A niedriger als am Vortage. Bei den Tumofformen (Pat. Nr. 19 und Pat. Nr. 12) fiihrte die ACTH-Gabe einmal zu einer S~eigerung, das andere Mal zu einer Abnahme der Gesamt-I7-KS- Ausseheidung. Die prozentualen Anteile der einzelnen Fraktionen blieben praktisch gMeh mit Ausnahme der l l -oxygenierten 17-KS, die einen relativen Abfall anf- wiesen. Zehn Monate nach der ersten Untersuehung

15

210 K.D. VomT et al.: Untersuehungen fiber den EinfluB einer intravenSsen ACTH-Infusion Klinische Wochenschrift

ergab die Kontrolle bei den unbehandelten Patienten Nr. 15 und 16 (bilaterale Hyperplasie) grunclsi~tzlieh dieselben Befunde wie bei der ersten ACTH-Infusion.

Der Einflug der inkompletten Adrenalektomie auI den Steroidspiegel geht aus den Tabellen 5 und 6 her- vet. Die einseitige Adrenalektomie (Tabelle 5) fiihrte in einem Falle yon bilateraler Hyperplasie (Pat. Nr. 1) zu einer ErhShung der Plasmasteroide. Die Urinaus- seheidung war dagegen nieht entspreehend angestiegen.

zu beobachten. Naeh vorfibergehender Besserung kam es etwa 15 Monate nach dem Eingriff zu einem schwe- ren Rezidiv. Die freien Plasma-17-OHCS waren gegen- fiber friiher deuffieh erhTht. Sie sprachen auf ACTH wiederum nicht an. Die jetzt gestente Verdaehts- diagnose NNR-Carcinom wurde dureh die Obdnktion best~tigt. Es fanden sich Metastasen in der Leber und im fibrigen B~uchraum. Da die reehte N N g atrophisch war, konnte nnr der tinksseitig entferute Tumor

Tabelle 4 Verhalten der 17-KS-Ausseheidung naeh einer 5stiindigen in~ravenTsen Infusion yon 50 IE ACTH bei 9 Patienten mit bflateraler Hyperplasie und 2 Patien~en mit NNR-Adenom

bzw. NNR-Careinom (Pat. Nr. 12 und 19). (Werte in rag/24 Std)

Fraktion t Fraktion t Frak~ion Frak~ion Patient Gesam~- Iund II Frakt, ion V VI und VII

Nr. 17-KS unbekannte III I - - ~ I V e r n I ~tiochol- ~io/Andr. ~¢taboliten 3fl [itnaros~ o I anolon ll-oxY-17_KS

3 Kontroile ACTH nachACTH

4 XontroIle ACTH naehACTH

14 Kontrolle ACTH naehACTH

15 Kontrolle ACTH nachACTH

16 Kontrolle ACTH naeh ACTH



13,25 0,00

13, o 46,70 1,75 44,16 3,85 25,62 2,06 19,65 0,60 20,30 1,10 17,74 0,28 5,67 0,33 9,74 1,40 4,46 0,27

31,28 2,85 38,91 2,53 12,01 0,94 8,86 0,60

17,35 1,05

2050 35,48 1,18 24,51 1,13

14,63 1,45 18,38 2,47 25,94 1,82 11,19 0,49 31,11 1,60 19,69 1,01 9,80 0,28

15,60 0,24 12,82I 0,72 15,65 0,74 10,11 0,39 7,90t 0,20

l~/~nner 1,75

54 6,80 9,15 4,47 5,26 7,30 4,97 0,89 2,26 1,15 9,75

17,59 2,33 1,67 2,88

56 7,71 4,06

Frauen 3,32 7,36 6,40 2,18 7,87 4,25 1,77 2,25 1,23 2,21 1,57 0,94

4,52

56 16,12 14,93 7,59 7,13 5,96 5,73 1,78 2,28 1,27 6,96 9,18 3,68 3,16 6,75

57 11,32 8,65

3,28 , 2,47

5,07 2,52 7,28 4,18

• 2,93 2,51 9,18 6,04 4,85

4,38

52 14,24 11,05 7,56 3,12 2,74 2,29 2,03 3,13 1,50

10,25 7,35 4,19 2,32 4,16

11,41 8,04

5,07 4,12 8,25 3,89 9,90 6,97 3,65 6,78 5;75 2,07 0,70 0,53

0,97

0,88 0,74 t,00 0,44 0,46 0,40 1,14 1,37 1,18 1,47 0,80 1,14 0,73 0,62

1,01 0,93

1,55 1,67 1,63 1,54 1,36 1,67 2,38 2,31 2,29 0,22 0,12 0,11

2,62

2,14 7,78 5,70 3,95 4,00 3,21 4,48 0,66 0,68 0,27 1,53 2,14 0,85 1,12 2,52

2,01 3,89 2,63

1,50 1,94 4,39 2,12 4,47 3,28 2,57 3,4O 2,61 2,05 1,41 1,37

5 Kon~rolle ACTH nachACTH


12 Kontrolle ACTH naehACTH

19 Kontrolte ACTH nachACTH

der Ausgangsherd gewesen sein.

Ffir die Beurteilung der 17-KS-Ausscheidung lagen pr/~operative VergMehs- werte aus teehnischenGrfin- den nur f/ir die Patientin Nr. 5 ve t (TabeIle 6). Bei dieser resultierte der Ein- gTiff in einer Abnahme der Gesamtausscheidung. Das Anspreehen auf ACTH und die Verteflung der Frak- tionen btieben etwa gMeh. Die Ansseheidung von l l - oxygenierten 17-KS lag bei den Patienten Nr. 2 und 6 eindeutig erh6ht. Der Quo- tient gtio/Andr, wies immer auf einUberwiegen der Xtio-

ehotanolon~usseheidung hin, was den Befunden bei Franen mit nnbehandelter bilateraler Hyperplasie ent- sprach. Mit Ausnahme yon Patient Nr. 2 entspraeh die Reaktion auf die ACTH- Infusion ebenfalls der bei unbeMndelten Frauen mit Hyperplasie. Die unter Nr. 3 und 4 anfgefiihrten Ergebnisse geben die chromatographisehe Fraktionie- rung yon 2 Patienten wieder, die 5 bzw. 6 Woehen vorher total adrenalektomiert wnrden und eine Substitution yon 40 mg Cortisol pro die erhielten.

Das klinische Bild hat te sieh zu diesem Zeitpunkt deutlich versehleehtert. Eine vorfibergehende ErhShung der freien 17-OttCS trat bei der Patientin Nr. 2 in Erscheinung. Eine Senkung der Plasmasteroide wurde bei der P a t i e n t ~ Nr. 5 beobachtet. Die klinischeu Symptome waren bei den Patienten Nr. 2 und 5 Meht gebessert. Die Ausseheidung der 17-OHCS zeigte auch bier keine strikte Parallelit~t.

Besondere Aufmerksamkeit verdienen die Befunde yon Patientin Nr. 12. Naeh der ersten ACTH-Bela- stung wurde wegen des fehlenden Anstieges der ffeien Plasma-17-OHCS'und auf Grund des ]dinisehen Ver- laufs die Diagnose NNg-Adenom gestellt. Der li~ks- seitig enffernte NNR-Tumor bet histotogiseh das Bild eines Adenoms. Eine erneute Belastung 5 Woehen naeh der Operation zeigte, dab die freien Plasma-17- OHCS im Gegensatz zu den konjugierten abgesunken waren. Ein Ansteigen auf ACTH war auch jetzt nicht

(Pr/ioperative Werte s. Tabelle 3, Pat. Nr. 3 und 4). Die Werte flit die l l -oxygenierten 17-KS entsprachen im Mittel 3,65% der verabfolgtenCortisoldosis.

Von besonderem Interesse war die Verfolgung der Steroidverh£1tnisse fiber einen l~ngeren Zeitraum beim Patienten 2@. 14 (s. Abb. 1).

Die Plasmasteroide und die 17-KS-Ausseheidung sunken w/ihrend einer 5t~gigen Behandlung mit 10rag 9~-]fluoro-Cortisol pro die ab. Zwei Tage nach Ab- setzen des Steroids war der Ausgangsspiegel im Plasma wieder erreicht. Die Ausseheidung an konjugierten 17-OHCS und 17-KS stieg nach AbschluB der Behand- lung fibersehieBend an. Eine spgter durehgeifihrte Hypophysenbestrahlung mit 5000 r ffihrte zu keiner konstanten Senkung der Plasmasteroide. Die Urin- ausscheidung der 17-OHCS und 17-KS ging stetig zurfiek. Die chromatographisehe Analyse ergab eine kontinuierliche Abnahme der DHEA-Ausscheidung bei

5g. 38, Hef~ 5 K. D. VoI~w et al.: Untersuchungen iiber den EinfluB einer intraven5sen ACTH-Infusion 211 1. M~ixz 1960

Tabelle 5 Einzelwerte yon freien und konjugierten 17-OHCS in Plasma und Urin vor und nach einer intraven6sen Infusion yon

50 IE ACTH bei 6 Patienten mit Cushing-Syndrom naeh einseitiger oder subtotaler Adrenalektomie.

~NTam~ Alter,

Geschlecht

1. v. Coe. 38,

2. Gue o 33,

5. Nas. 36, 9

6. Cla. 28, ?

10. Gie. 18, c7

12. Wi. 38,

Diagnose

tIyperplasie

Hyperplasio

Hyperplasie

tIyperplasie

tIyperplasie

Adenom (?)

Metastasen yon NNR- Csrcinom

Behandlung

10 Monate nach subtotaler AdrenMektomie, rechts

14 Monate nach to~aler Adre- nalektomie, links

7 Monate nach totaler Adre- nalektomie, links

19 Monate nach totaler Adrenalekt~mie, links

8 Monate nach Adrenalekto- mie, links

4 Wochen nach Adrenal- ek~omie, links

40 Monafe nach subtotaler Adrena]ektomie links und 20 Monate nach Hypophy- senbestrahhmg mi~ 5400 r

5 Wochen nach Adrenal- ek~omie, links

21 Monate nach Adrenal- ektomie, links

1 f: freie 17-OHCS, k: konjugierte 17-OHCS.

Plasma 17-OHCS (y/100 mI) 17-OHCS im Urin (rag/24 Std)

150 rain [ 300rain

Koutrolle r~ch Beginn Kontrolle ACT]l nach ACTH dot ACT]t-Infusion

fi 38,3 66,2 69,6 1,11 3,03 kii 69,0 67,7 117,5 19,57 14,40 f 21,89 26,75 37,5 0,91 1,59 0,99 k 14,22 15,34 29,94 22,92 16,04 17,95

f 18,38 31,99 51,15 0,58 2,38 1,06 k 28,49 37,02 53,29 14,00 23,20 19,96 f 13,29 20,54 39,12 1,42 2,66 1,56 k 8,04 19,18 23,53 23,03 39,51 16,62

f 7,65 41,83 49,13 0,86 2,52 1,14 k 9,63 40,80 42,74 5,91 10,04 8,30

f 37,23 71,33 80,59 0,85 2,20 1,12 k 19,10 20,82 20,40 15,56 33,29 22,52

f 5,39 9,32 10,09 0,26 1,60 0,58 k 8,68 24,43 21,73 5,93 11,04 8,81

0,75 11,61 0,79

19,79

gleiehbleibenden Mengen an l l -oxygenie r ten 17-KS and Androsteron. Die ~t ioeholanolonausscheidung dagegen lieB eine stetige Zunahme erkennen. Weitere Belastungen mit ACTt I waren wegen einer Sen- sibilisierung gegen dieses Pro teohormon Ificht m6glieh.

Diskussion :~'/,~r n. Theral~ie Die Mittelwerte der

freien und gebundenen Plasma-17-OHCS lagen 1 10Monatenachsub- im gleichen Bereich, wie totsler Adrenal- es yon anderen Autoren ektomie, rechts frfiher mitgeteil t wurde 2 7 Monate nach tota- (Literatl~r zitiert naeh a6 ). ler Adrenal- Die biolog£sehe St.reuung ektomie, links fiir die ffeien 17-OItCS 5 8MonatenachAdre- war jedoch bei unserem nalek~omie, links Kollekt iv yon Normal- personen geringer ver- 6 4 Wochen nach

Adrenalel~tomie, gliehen mi t SrLBE~ und links I)ORTER 40 and CtERISTY - ~ 8 Wochen nach et al. 1t, die die gleiche Adrenalektomie Methode benutzten. Wie (40 mg ~ p. d.) wir sehon fr/iher mit- 4 5 Wochen nach ~eilten ~s, war der pro- Adrenalektomie zentuale Ans~ieg der (40 mg F p. d.) Ireien Plasma-17-OHCS naeh Infusion yon 50 I E ACTt t geringer als bei anderen Autoren7,1°, i6. I n der besehriebenen Versuchs- anordnung besitzen auch unter Beriicksichtigung der untersehiedlichen Infusionsdauer ACTII-Pr~para te versehiedener Provenienz ungMehe Aktivit~ten.

Verglichen mi t den Normalpersonen reagieren die freien 17-OttCS im Piasma s~mtlieher 14 Pat ienten

mi~ bflateraler NNR-tIyperplas ie , die vor der Opera t ion belastet wurden, tiberschieBend a.uf die ACTH- Infusion. Dies war nicht der Fall bei 2 Pat ienten mi t

Tabelle 6 Verh~It~n der 17-KS-Ausscheidung unter oiner 5stfindigen intI'aven6sen Infusion yon 50 IE ACTIt bei inkomplett adren~lek~omierten Patienten mit Cushing-Syndrom (Pat. Nr. 1,2, 5, 6) und unter Mleiniger Gabe von 40 mg Cortisol pro die bei 2 total adrenalektomierten Patienten (Pa~, Nr. 3 und 4).

(Werte in mg '24 SM)

Fraktion Fraktion I Xtioehol- Fraktioa Gesam~- I I I IV g 17-K8 Andro- ! ~tiochol- t

18,48 '0,70 8,56 7,84 9,95 1,81 7,99 1,18 1,41

5,95

5,92

Kontrolle ACTH nach ACTH

Kontrolle ACTIt nach ACTH

Kontrolle ACTK nach ACTH Kontrolle ACTH nach ACTH

38 steron

1,88 3,20 3,92 7,61

3,47 8,30 3,08 5,38 1,95 3,68

1,24 2,04 1,81 2,76 1,58 3,14

0,92 1,71 1,56 2,03 1,23 2,17 0,80 0,96

0,87 1,88

• t Fraktion aktion anolon/ V i m VII Aochol- Andro- 11-oxy- ,nolon steron 17-KS

4,34 1,35 1,58 3,25 1,74 4,58

1,78 1,41 4,04 8,47 1,57 2,39 9,00 2,44 3,59

3,29 1,61 1,03 4,08 ! 1,47 1,02 5,72 1 1,82 1,20

3,03 i 1,77 2,04 4,66 2,29 2,37 4,24 1,95 2,99 2,05- 1,7---V

1,82 ,96 1,29

N N R - A d e n o m (Nr. 11 und 19) und einer Pat ient in mi t NNI{-Careinom (Nr. 12). SOFSER et al. a~, KOLB et al. ai, EzK-NEs et al. i7 und LINDSAY et al. s4 fanden bei einigen Fallen yon N N R - A d e n o m ein iibersehie- Bendes Ansprechen der Plasma-17-OHCS wie bei der tIyperplasie. HERTZ et al. ~a, CHRISTY et al. n und GAn- I~m]l~Reta l . is beobaehte ten dies aueh in mehreren

15"

~19, K.D. VOmT et al.: Untersuohungen fiber den Einflul~ einer intravenSsen AOTH-Infusion Klinische Woohenschrift

Fgllen yon NNR-Careinom. Zusammen mit den Er- gebnissen dieser Arbeit kommt man zu dem Sehlug, dab ein Iehlendes Anspreehen der Plasmasteroide auf ACTH eher ffir eine Tumorf or m des Cushing- Syndroms sprieht, w/ihrend ein fiberschiegender Anstieg h£ufiger bei einer tlyperplasie zu erwarten ist. Dabei wirkt sieh die Verwendung eines sehw£eher aktiven ACTH-Pr£- parates vorteilhaft aus, weiI die Stimulierung der unbetei]igten, eventuell atrophisehen NNR-Antei]e geringer ist.

Naeh ACTH stiegen die gebundenen Plasma-17- OHCS bei bilateraler tIyperp]asie im Mittel fiber- schiel~end an vergliehen mit Normalpersonen. Die

Plasma-17 -OHCZ

o o freie . . . . . . konjugier~e

~0 7floo,

2

IT-OHCN / ~ / . /Nn

I fre/e F---l koniugierte

Tn,s@~Sfd /

/

gZSo ° ~3. Z58 151.58 l~.~g5,9 2glg, 58 ~ . 5 8 [2X58 @n/mile w#kre~d 2 ~¢e f~ntrotten~c~ Wd,~/ ~OW~e,7 ~M~d, e

sOmfi. FF n~oqFF ~,?~es~r. n~ch dee r~c,~er td/ic~ d.H?PoAb. Besfn Bes~xhl¢

(so¢o U " ffesam~-lT-K219,76 15,87 31,20 - - - - 1.9,,1, ° N57 FraCtion ~71 ....

3-beta ~u, o8 ~,~Y 10,13 - - ~,19 2,37

Frzk/ion iv //no're. g,00 418 ~,83 - -- 3,28 3,73

• ;70 5,58 9,03 -- -- 8,,03 7,g¢

"4h'°'ll~nyra.-- 0,~2 2.55 ~,8~ - - 1,85 ~,~

z~-o, ry47-K$ 2,30 2,¢5 5,60 - - 2,10 2,22

Abb. 1

Bestimmung der gebundenen Plasma-17-OHCS hat daher in manehen F~llen eine zusatzliche diagnostische Bedentung, woranf aueh G ~ v ~ c } ~ et a,1. 2~ hingewiesen haben.

Ein normaler Spiegel der freien Plasma-17-OIICS wurde auch yon anderen Autoren beim Cushing-Syn- drom gefunden. Die Ursaehen sind einmal die Spontan- schwankungen der Steroidsekretion~, ~, weiterhin besteht die MSgliehkeit, dag beim Cushing-Syndrom der physiko-ehemisehe Zustand der im Plasma zirkulie- renden Steroide ver~nderf ist ~. Sehlieglich ist aueh zu diskntieren, dab die verstfi, rkte Sekre~ion der NNR in erster I in ie sotehe Steroide betriff~, die nicht mit der Porter-Silber-Reak~ion erfaBt werden. Nine erhSh~e Corticosteronsekretion beim Cushing-Syndrom wurde yon Sw~w ~ und G A ~ o 9 ~ festgestellt.

Die Bedeutung der 17-OIlCS-Bestimmung in Plasma nnd Urin vor und nach ACTH-Infusion f/Jr die Diagnose des Cushing-Syndroms wurde dnreh sta- tistischen Vergteieh zwischen Normalpersonen und Patienten mit bitateraler I-Iyperplasie untersueht. Wegen der groBen Streubreite der Urinausseheidung

der 17-OHCS konnte eine statistisch signifikante Dif- ferenz nicht ermittett werden, Von gr613erem Wert ffir die Diagnose waren die ~reien Plasma-17-OHCS. ~hnliche Feststellungen maehte auch BAYLISS ~.

Der Diskussion der Befunde fiber die Ausseheidnn- gen neutraler 17-KS mfissen e'mige einsehr/~nkende Bemerkungen vorausgeschickt werden. Die Art der angewandten S£nlenehromatographie erlaubte keine Isolierung einzelner Steroidmetaboliten, sondern gab nut einen Anhalt fiber die Menge der in den einzelnen Fraktionen erscheinenden tIauptabbauprodukte. Vor allem war eine Unterteilung der 11-oxygenierten Ste- roide nieht m6glJeh. BekanntermaBen ffihrt aueh die heil3e Sehwefels£urehydrolyse zu einer Dehydrierung eines Teiles dieser Metaboliten, die als A 9,I 1-Artefakte in den Fraktionen IV nnd V erseheinen. Dadureh erkl/~rt sieh aueh, dab bei den doppelseitig adrenalektomierten Patienten nur etwa 3,7 % der zugeffihrten Cortisolmenge als l l -oxygenierte 17-KS wiedergefun- den wurden.

Die Gesamtausscheidung an 17-KS und die abso- luten Mengen, die in den einzelnen Fraktionen naeh Chromatographie an A120 s gefunden wurden, entsprachen ffir die normMen Vergleichspersonen den yon POND s6 tmd JOH~-S~ 2s mitgeteilten Resultaten. Eine recht gnte Ubereins~immung bestand auch mit den Ergebnissen, die JA~LE~ et al.e6 bei Normalpersonen gewonnen haben. H6here Werte Ifir die gesamten neutralen 17-KS, besonders ffir die l l -oxygenierten Clv-Metaboliten, fanden andere Autoren bei der Ver- wendung unterschiedlicher M e t h o d e n S , % 1 % ~4, ~ , 2% Die statistisohe Analyse der 17-KS-Ausscheidung bei Normalpersonen zeigte signifikante, gesehlechtsabh/~n- gige Untersehiede, die bemerkenswerterweise auch in den Fraktionen der 3fi-ol- und der l l -oxygenierten Metaboliten zu linden waren. Gesehlechtsabhangige Untersehiede, insbesondere was die DHEA-Ausschei- dung anbetrifft, fanden aneh andere Autoren (Literatttr zitiert naeh JAYL:B et ~1.27).

Obereinstimmend mit den Ergebnissen anderer Autoren 3, 6,~2, 20, 2~, 2~, ~4, 51 zeigten die dargeste]lten Er- gebnisse beim Cushing-Syndrom im Durehsehnitt eine erhShte Ausseheidung yon l l-oxygenierten 17-KS, die unabhfiagig yon der Genese der Erkrankung und veto Gesehleeht war. Die Gesamtausseheidung der 17-KS schwankte sowohl bei der bilateralen Hyper- plasie als aueh bei den Tumorformen in weiten Gren- zen. Obere~nstimmend mit KovAcIC et al. a2, jedoeh im Gegensatz zu JAILE~ et al. 26 fanden sich bei den I-Iyperplasien i.m Durehsehnitt eher erh6hte Werte ffir die 3/~-o1-17-KS. Von Fall zu Fall variierten diese ebenfalls in weiten Grenzen. DaB beim NNR-Carci- nora die Ausscheidung yon 3/~-o1-17-KS nieht erhSht zu sein braueht, konnten wir wie auch V a t DE WI~L~ et al. 5~ best~tigen. Bemerkenswert war, dab bei der Mehrzahl der unbehandelten bilateralen ttyperplasien (Tabelle 3) ein deutlieher Anstieg der 3-fl-ol-17-KS naeh der ACTH-Infusion zu beobaehten war. Die gleichzeitig gefundene Erh5hung der Gesamt-17-KS- Ausseheidung war im wesenbtiehen auf diese Tatsaehe zurfickzuffihren. Der Anstieg der fibrigen Fraktionen war dagegen weniger ausgepr£gt. Prozentual land sieh in nieht wenigen F£11en ein Absinken der 3-~-ol- 17-KS naeh der ACTII-Infusion.

Die yon JAXLE~ et al. ~ nachgewiesene erhShte Ausseheidung yon ~tioeholanolon Ianden wir nut bei

Jg. 38, Heft 5 K.D. Vom~ e$ ~1.: Untersuchungen fiber den EinfluB einer in~ravenSsen ACTH-Infusion 21~ 1, M~rz 1960

den weiblichen Patienten. Bei den m/innlichen Pa- tienten lag der Quotient Xtio/Andr. um 1 oder er- niedrigte sieh sogar. Hierbei muB erw/ihnt werden, dag yon den 7 Patienten mit bilateraler Hyperplasie, die JAILER et al. 26 untersucht haben, nur 2 M/~nner waren. Die in dieser Arbeit gefundene Differenz des Xtio/Andr.- Quotienten bei m/~nnlichen und weibliehen Patienten mit bilateraler Hyperplasie ist sehr wahr- scheiniieh ebenfalls geschlechtsbedingt.

Die einseitige Adrenalektomie fiihrte bei der NNR- tIyperplasie nur zu einer allgemeinen Senkung der 17-KS-Ansscheidung, ohne die Verteilung der einzelnen Steroidmetaboliten entseheidend zu verfi~ndern. Insbesondere wurden durch eine einseitige Operation bei Franen die ErhShung der l l -oxygenierten 17-KS und die Verschiebnng des Atio/Andr.-Quotienten, die ftir das Cushing-Syndrom bei weiblichen Patienten in gewisser Weise typisch waren, nicht betroffen. Da auch die Reaktion auf ACTH in quantitativer wie auch qualitativer tt insicht keine einsehneidenden finderun- gen nach unflateraler Adrenalektomie erkennen lieg, muB diese Art der Behandlung als nngeniigend be- zeiehnet werden. Wie die Verlaufsbeobachtung des Patienten Nr. 10 zeigt, vermag in solchen F/illen eine zusi~tzliche Bestrahlung der I typophyse die Steroid- verhi~ltnisse giinstig zu beeinflussen, worauf sehon SOF- F ~ et al. a8 verwiesen haben. Die alleinige Hypo- physenbestrahlung (Pat. Nr. 14) kann in. einzelnen F/~llen ebenfalls zu einer Reduzierung der erhShten Steroidausscheidung ffihren. In klinischer ttinsicht wies der Patient Nr. 10 eine eindeutige Besserung anf, der Pat ient Nr. 14 dagegen nieht.

Versueht man die untersehiedlichen gesultate unter einem fibergeordneten Gesiehtspunkt zu betraehten, so mug besonders 2 Fakten Rechnung getragen wet- den: 1. der pathologischen Sekretionsleistung der NNR und 2. der Rolle, die besonders der Leber im Rahmen des Steroidmetabotismus zukommt.

Obwohl theoretisch Untersehiede des Sekretions- spektrums der NNR bei den Tumorformen einerseits und der bilateralen tIyperplasie andererseits postuliert werden k6nnten, lassen sieh diese aus der Steroidaus- seheidung im Urin nicht eindeutig sichern. Wie GAL- LAG~n~ und auch andere Autoren zeigen konnten n, ls,~8, spraehen manehe F/ille von NNR-Careinom auf ACTH an, was mit einer autonomen Steroidsekretion dieser Tumoren nut schwer vereinbar erscheint. Werm man annimmt, daft eine bilaterale I-Iyperplasie dutch eine exsessive ACTH-Stimulierung entsteht und unter- halten wird, so ist es ebenfalls nut schwer verstgnd- lieh, dab die zus/~tzliehe Applikation yon exogenem ACTH zu einer weiteren Stimnlierung ffihrt. Auch die Auffindang eines speziellen Nebennieren-Gewichts- faktors im Blur yon Patienten mit bilateraler Hyper- plasie dutch J ~ E g et al. u5 kann dieses Krankheits- bild noeh nieht restlos erkl/iren. Es erseheint nahe- liegend, dab aueh bei der bilateralen Ityperplasie Ver- ~nderungen des Enzs~napparates eine ~tiologiseh wichtige Rolle spielen I5. Am plausibelsten w/ixe die Anna~me, dab eine Mehrbildung eines an einer frfihen Stelle angreifenden Fermentes (Desmolase ~.) im Ver- laufe der Erkrankung durch ein Mehrangebot an Sub- strat ebenfalls eine adaptive Mehrbildung weiterer En- zyme erzwingt. Rv~r~ und D o ~ ~ konnten in einem Fall yon Cushing-Syndrom eine erhShte Aktivi- t/~t yon 3fl-ol-Dehydrogenase nachweisen. Die adap-

Klin. Wschr.,38. gahrg.

tative Mehrbildung yon Enzymen der NNR wtirde zwanglos die Verschiebung der Stoffwechselfehllei- stung erkl~ren und es verst~ndlich maehen, dal~ nieht immer Cortisol iiberscMeBend sezerniert wird. Von diesem Gesichtspunkt aus betrachtet w/~re das Cushing- Syndrom als Antipode des adrenogenitalen Syndxoms uufzufassen. W/~hrend bei der letzteren Erkrankung ein oder mehrere Enzyme fehlen oder in mangelnder Konzentration vorhanden sind, miissen beim Cushing- Syndrom einzelne oder mehrere Enzyme in erh6hter Menge zur Verfiigung stehen.

Der iiberrasehende Befund, dab sieh bei Normal- personen und bei Patienten mit Cushing-Syndrom geschleehtsspeziiische UntcrsehJede fes~stellen lieBen, lenlc~ das Interesse auf die Rolle der Leber. Im Tier- versueh ist die regulierende ~ n k t i o n der Leber nnd deren gesehlechtsspezifischen Unterschiede im Steroid- metabolismus in jiingster Zeit eingehend untersueht wordenaS, 49, 5~. Der EinfluB der Leber auf die Steroid- ausscheidung beim Cushing-Syndrom ~drd dutch die Befunde w/ihrend und nach einer ACTIt-Infusion de- monstriert. Der relative Anstieg der 3~-oI-17-KS und teilweise auch der l l -oxygenierten 17-KS 24 Std naeh der ACTH-Infusion repri~sentiert sehr wahrscheinlieh den zeitlich nachhinkenden Abbau yon C~.l-Verbin- dungen zu 17-KS in diesem Organ. Die im Dureh- sehrdtt geringeren Mengen an 3fl-ol-17-KS und l l - oxygenierten 17-KS bei normalen Frauen, some die nur bei Frauen mit Cushing-Syndrom gefundene Er- h6hung des Quotienten 7xtio/Andr. diirften eher auf gesehlechtsspezifisehe Untersehiede des Steroidmeta- bolismus in der Leber zuriiekzuf/ihren sein als auf untersehiedliehe BiosyntheseMstungen der NNR.

Zu.sammen/assung. Bei 19 Patienten mit Cushing- Syndrom und 16 Normalpersonen ~ d e n die freien und konjugier~en I7-Hydroxycorticosteroide in Plasma und Urin vet und nach intraven6ser Infu~sion yon 50 IE ACTH bestimmt. GMchzeitig wurde bei 15 Patienten die Harnausseheidung an neutralen 17-Ketosteroiden und ihre ehromatographisehe Verteilung untersueht, mit den Werten eines Normalkollektivs (14 Frauen, 5 M/~nner) statistisch verglichen und der EinfluB der intraven6sen ACTH-Infusion auf den 17-Ketosteroid- spiegel geprfift. Zus/itzlich wurden unter Anwendung dieser Verfahren Verlaufsbeobachtungen an behandelten und unbehandelten Patienten mit Cushing-Syn- drom angestellt.

Bei allen adrenalektomierten Cushing-Patienten stimmte das histologische Substrat mit der vorher gestellten bioehemischen Diagnose iiberein. Alle F~lle mit bflateraler Nebennierenrindenhyperplasie reagier- ten mit einem signifikant iiberschieBenden Anstieg der freien 17-ttydroxyeorticosteroide, w/ihrend sieh bei 2 Fallen yon Nebennierem'indenadenom und einem Fall yon Nebennierenrindencareinom keine ]~nderung des Plasmaspiegels dieser Verbindungen n~ehweisen lieg. Die Erfassung der tIarnausseheidnng an 17-Keto. steroiden und ihre chromatograpbische Fraktioniertmg erlaubten ke'me diagnostischen R~ckschltisse.

Es wird auf den Vgert der intraven6sen ACTH- Belastung ftir die Verlaufsveffolgung des Cushing- Syndroms hingewiesen und an Hand der Ergebnisse zu der Behandlung Stellung genommen. In der Dis- kussion werden die Befunde der Literatur und die der vorliegenden Arbeit unter 2 hanpts/~chlichen Gesichts-

15a

214 M. KNEDEL, 3{. JJCUBEIT und P. BRi~em~: Gehalt an Fucose im Serum und in Proteinffaktionen. I I Klinische Wochenschrift

punk ten besproehen: Der pathologisehen Sekret ions- le is tung der Nebennierenr inde und der wieht igen Rolle der Leber im Steroidstoffwechsel .

Dankbar wh'd die sorgfaltige Nitarbeit yon Fraulein URSlYLik ~rOLK~rEIN lind yon Fraulein ~ELENE V~rALTHE~ vermerkt. Die Arbeit wurde mit Unterstfitzuflg durch die deutsche Forsehungsgemeinschaft durchgefiihrt, wofiir wir aueh an dieser Stelle danken mSchten.

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U N T E R S U C H U N G E N ~ B E R D E N G E H A L T AN F U C O S E IM S E R U M UND IN P R O T E I N F R A K T I O N E ~ ~*

I I . Mit te i lung

Der Gehalt an Fueose im Serum bei versehiede;nen Erkrankungen

Von

M. K ~ D ~ L , M. J A c u ~ r r und P. B ~ ** Aus der I. }iedizinischen Kllnik der Universit~ ~[finchen (Direktor: Prof. Dr. SC~W~GK)

In einer fr i iheren Mit te i lung haben wir (JAcuBEIT, B a ~ G ~ a und K~ED~L ~) fiber eine Methode zur Fueosebes t immung und fiber die d a m i t erh&ltenen Norma lwer t e im Serum ber ichtet . I n diesem Zu- s a m m e n h a n g haben wir in einer e ingehenden Li tera- tur / ibers icht darauf hingewiesen, dab zwar seit lgnge- rer Zei t zahlreiche VerSffent l iehungen fiber einen qua l i t a t iven Nachweis der Fucose in verschieden- a r t igs tem biologisehem Mater ia l und auch quan t i t a t i ve Bes t i mmungen des Fucosegehal tes in einigen Sub- s t r a t en vorl iegen, dab aber bis j e t z t nu r wenige und n ieh t ausreiehend aussagei/~hige Ergebnisse fiber den Gehal t dieser Methylpentose im mensehl ichen Serum mi tge te i l t worden sind.

W i s z T . ~ 2 ha t t e den Norma lwer t der Fucose im Serum mi t 8,9 ~ 0 , 6 rag-% bes t immt . Diese Angabe s t i m m t mi t unseren eigenen Befunden gu t fiberein. Bei subakute r bakter ie l ler Endokard i t i s l a n d er W e r t e yon 10,9 ± 1,2 rag- %, bei ak t ive r Tuberkulose 13,9

* Mit Untersttitzung der Deutschen Forschnngsgemein~ schaft.

** Unter Mitarbeit. yon med.-techn. Ass. A. KSIrCER.

1 ,9rag-% und bei Ior tgesehr i t tenen mal ignen Pro- zessen 1 4 , 2 ± 2 , 1 mg-%. Die h6ehsten Fucosewer te im Serum wies er m i t 1 5 , 7 ~ 1 , 8 m g - % bei par- enchymatSsen Lebere rkrankungen naeh. SoNneT 3 gab seine im Norma l se rum gefundenen Fucosewer te m i t 9,0rag- % an, ohne eine Sehwankungsbre i te a n z u f ~ r e n . Schlieglich liegen noch Angaben yon LAV~LL, LAV- RELL und WALDIgNSTROEM 4 vor, die Normalwer te yon 6,0--11,2 rag-% mit tei len. Bei P l a smoey tomen fanden sic einen Gehal t yon 10- -35 mg~ %, bei einer Gruppe yon Sys temer l~ 'ankungen u n d Makrog]obulin/~mien 10- -47 rag- % Fucose.

Bemerkenswer t ist, dab in den nenes ten Mono- graphien fiber pro te ingebundene Xoh lenhydra t e , die s/~mtlich erst in den letzten J a h r e n ersehienen sind (GoA 5, S o ~ N ~ 6, SODHos und J£ELL~E~ 7, MO~T~tUL und BISECT s, L A ~ S ~ T 9, WOLST~gOLME u n d 0 ' C o ~ - ~o~1°), Angaben fiber den Fueosegeh~l t im Serum bzw. fiber das Verhal ten der Fucose bei versehiedenen Er- k rankungen n ieh t en tha l t en shad. Wi r haben bereits in unserer ers ten Mit tef lung darauf hingewiesen, dab bis zur Ausarbe i tung eines geeigneten Bes t immungs-