Vorlesungsinhalt:
1. Einleitung
2. Wiederholung „Einführung in die Zoologie“
3. Nahrungsaufnahme
4. Verdauung, Resorption
5. Atmung
6. Verteilungsvorgänge im Körper (Blut)
Vorlesungsinhalt:
7. Osmo- und Ionenregulation
8. Exkretion
9. Hormone
Vorlesungsinhalt
Hormon
9. Hormone
9A: Allgemeine Endokrinologie:1. Einleitung
2. Regelkreise und Homöostase in biologischen Systemen
3. Informationsflußsysteme
4. Einteilung chemischer Botenstoffe und deren Charakterisierung
5. Hormonbildung und Speicherung, Abgabe und Abbau
6. Informationstransfer in Zellen: Rezeptortypen
7. Mechanismen der Hormonwirkung
9. Hormone
9B: Spezielle Endokrinologie8. Aufgaben und Funktion von Vertebraten-Hormon-Drüsen, Gewebshormone
9.1. Einleitung
1. Einleitung
2. Regelkreise und Homöostase in biologischen Systemen
3. Informationsflußsysteme
4. Einteilung chemischer Botenstoffe und deren Charakterisierung
5. Hormonbildung und Speicherung, Abgabe und Abbau
6. Informationstransfer in Zellen: Rezeptortypen
7. Mechanismen der Hormonwirkung
9A: Allgemeine Endokrinologie
9.1.1. Einleitung, Begriffsdefinitionen Hormone, Homöostase
9.1.2. Geschichte der Hormonforschung
9.1.3. Kennzeichen des Lebens.
9.1.1. Begriffsdefinitionen
Hormone sind im Spiel ...
... beim verliebten Jaulen von Katzen
... bei den Launen der Teenager
... bei der Injektion von Insulin
... bei der Rindermast
… bei der Dezimierung von Insekten
… bei der Kastration
...
9.1.1. Begriffsdefinitionen
Herkunft des Wortes:
Horman... griechisch: antreibend,
anregend, in Bewegung setzen
Endokrinologie:
Endon... griechisch: innen,
krinein... griechisch: absondern
9.1.1. Begriffsdefinitionen
Neuroendokrinologie: Zusammenspiel zwischen Nervensystem
und Hormonsystem
9.1.1. Praktische Bedeutung
• Human- und Tiermedizin
• Tiermast
• Schädlingsbekämpfung
• Pflanzenzüchtung
9.1.1. Vorkommen bei Einzellern
• frühe Erfindung der Evolution
• Botenstoffe kommen bereits bei Bakterien und Einzellern vor.
• Funktion: Auffindung, Konjugation
9.1.1. Hormonwirkungen bei Vielzellern I
• regulieren die chemische Zusammensetzung des inneren Milieus
• regulieren den Organstoffwechsel und die Energiebalance
• helfen dem Körper mit Belastungssituationen (Infektionen, Trauma, Streß, Durst, Hunger, Temperaturextremen) fertig zu werden
• fördern Wachstum und Entwicklung
• Verhalten
9.1.1. Hormonwirkungen bei Vielzellern II
• Farbwechsel
• Steuern Reproduktionsvorgänge
– Eizell- und Spermienbildung
– Befruchtung
– Versorgung des Kindes im Mutterleib
– Geburt
– Ernährung des Neugeborenen
– Lust, Orgasmus, Treue, Liebe …..
9.1.1. Begriffsdefinitionen
Hormone sind Wirkstoffe oder chemische Botenstoffe, die in Drüsen oder innersekretorischen Zellen erzeugt werden und durch humorale (lat. humor: Flüssigkeit) Übertragung zu ihren Wirkorten
(Zielorganen, -geweben und -zellen)
gelangen.
9.1.1. Begriffsdefinitionen
Homöostase:
Die Fähigkeit eines Organismus, auch bei sich ändernden Umweltbedingungen den inneren Zustand stabil, in lebensveträglichenGrenzen zu halten, nennt man Homöostase.
Sie ist der physiologische Zustand des Fließgleichgewichtes.
9.1.2. Geschichte der Hormonforschung
• Ahnung von geheimnisvollen Stoffen im Körper:Kannibalismus (meist rituell, kaum aus Ernährungsgründen), Blutkulte
• 1400 v. Chr. Indien: Impotenz mit Hodengewebe behandelt (Testosteron), auch Römer gegen vorzeitige Mannesschwäche
• 3. Jhdt. v. Chr. Aristoteles: Folgen der Kastration bei Vögeln beschrieben, Parallelen zum Menschen
9.1.2. Geschichte der Hormonforschung
• Arnold Adolph Berthold (1803-1861) 1849: Autotransplantation: Hahn Hoden auf Rücken verpflanzt, Hahnenkammverkümmerung unterblieb trotz Kastration.
9.1.2. Geschichte der Hormonforschung
• 1889: Mering und Minkowski: Bauchspeicheldrüse beim Hund entfernt, zuckerkrankheitähnliche Zustände (Insulin).
• 1895: Oliver und Schäfer: Extrakt des Nebennierenmarkes injiziert - Blutdruckerhöhung (Adrenalin, Noradrenalin)
• 1901: Takumine: Isolierung und Charakterisierung des Adrenalins
• 1902-1906: Starling und Bayliss: Substanz aus Darmschleimhaut (Sekretin) bewirkt Sekretion von Enzymen aus der Bauchspeicheldrüse.
9.1.2. Geschichte der Hormonforschung
• 1889: Brown-Sequard: Selbstversuch, Einspritzen von Tierhodenextrakt: körperliche und geistige Verjüngung berichtet (Placebo?)
• 1912 Achner: Entfernung der Hypophyse beim Hund (FSH = Follikelstimulierendes Hormon) führte zu Rückbildung der Gonaden.
• 1914 Starling: 1. Hormondefinition: Hormon sei eine Substanz, die in den endokrinen Drüsen des Körpers gebildet und über die Blutbahn transportiert werden, wo sie die Zielorgane so beeinflußen, daß die Wirkung für den Organismus als Ganzes dienlich sei.
9.1.2. Geschichte der Hormonforschung
• 1922 Evans und Long: Hypophysenextrakte bewirken Vergrößerung der Gonaden.
• 1922 Kropec: Erstmals Evertebraten: Raupenextrakte bewirken Häutung bei Seidenspinnerraupen (Ecdyson).
Monarchfalter nach Häutung
9.1.2. Geschichte der Hormonforschung
• 1922 Banting, Best, Collip: Klinische Anwendung von Insulin
• 1926 Abel: Kristallisation von Insulin
• 1935-53 Feyrter: Beschreibung periferer parakrinerDrüsen
• 1936 Selye: Beschreibung des Stress Syndroms
• 1944 B. und E. Scharrer: Vergleich C. cardiacum / allatum-Systems der Insekten mit Hypothalamus / Hypophysensystem der Vertebraten.
9.1.2. Geschichte der Hormonforschung
• 1959 Yalow:Radioimmunoassay
Antigen
Markiertes Antigen
spezifischer Erstantikörper
markierter Erstantikörper
9.1.2. Geschichte der Hormonforschung
• 1960 Clever, Karlson: Induktion von Puffs durch Häutungshormone → Konzept der Steroidhormonwirkung
Fruchtfliege, Drosophila
melanogaster
AA BB
A: unbehandelte Tiere
B: nach Injektion von Ecdyson
9.1.2. Geschichte der Hormonforschung
• 1962 Sutherland: Entdeckung von cAMP und Adenylatzyclase, Second Messenger Konzept
• 1986 Levi-Montalcini, Cohen: Nobelpreis für Arbeiten über reversible Phosphorylierung
• 1994 Gilman, Rodbell: Nobelpreis für Arbeiten über G-Proteine
9.1.2. Geschichte der Hormonforschung
Identifizierung von Hormonsystemen:
1. Registrierung der Defekte nach Ausfall einer Drüse (z. B. Aristoteles: Kastrierter Vogel)
2. Behebung des Defektes durch Re-implantation oder Hormonersatz
3. Isolierung und Charakterisierung des Hormons
9.1.3. Kennzeichen des Lebens
• Erregbarkeit
• Bewegung
• Stoff- und Energiewechsel
• Regulationsfähigkeit (Homöostase)
• Wachstum, Regenerationsfähigkeit
• Vermehrung und Vererbung
• Individualität
z.B.a) Fähigkeit auf Umweltreize zu reagieren Mensch schließt Auge auf Berührungskontakt (nervös)
b) Adrenalinausschüttung bereitet auf Aktion vor
9.1.3. Kennzeichen des Lebens
• Erregbarkeit
• Bewegung
• Stoff- und Energiewechsel
• Regulationsfähigkeit (Homöostase)
• Wachstum, Regenerationsfähigkeit
• Vermehrung und Vererbung
• Individualität
Nerv wächst entlang eines Konzentrationsgradienten
9.1.3. Kennzeichen des Lebens
• Erregbarkeit
• Bewegung
• Stoff- und Energiewechsel
• Regulationsfähigkeit (Homöostase)
• Wachstum, Regenerationsfähigkeit
• Vermehrung und Vererbung
• Individualität
Insulin ermöglicht die Aufnahme von Glukose in eine Leberzelle, Adrenalin stimuliert den
Abbau von Glykogen ebendort.
9.1.3. Kennzeichen des Lebens
• Erregbarkeit
• Bewegung
• Stoff- und Energiewechsel
• Regulationsfähigkeit (Homöostase)
• Wachstum, Regenerationsfähigkeit
• Vermehrung und Vererbung
• Individualität
Glas Glukose - Blutzucker steigt - Insulin Ausschüttung - Blutzuckersenkung
Blutdruckregulation z. B. durch Adiuretin
9.1.3. Kennzeichen des Lebens
• Erregbarkeit
• Bewegung
• Stoff- und Energiewechsel
• Regulationsfähigkeit (Homöostase)
• Wachstum, Regenerationsfähigkeit
• Vermehrung und Vererbung
• Individualität
Wachstumshormone, Geschlechtshormone, Insekten: Häutungshormon
9.1.3. Kennzeichen des Lebens
• Erregbarkeit
• Bewegung
• Stoff- und Energiewechsel
• Regulationsfähigkeit (Homöostase)
• Wachstum, Regenerationsfähigkeit
• Vermehrung und Vererbung• Individualität
Sexualhormone
9.1.3. Kennzeichen des Lebens
• Erregbarkeit
• Bewegung
• Stoff- und Energiewechsel
• Regulationsfähigkeit (Homöostase)
• Wachstum, Regenerationsfähigkeit
• Vermehrung und Vererbung
• Individualität Glukokortikoide (Immunsupression)
Adrenalin, Testosteron: Beeinflussung des Temperaments
9.2. Regelkreise und Homöostase in biologischen
Systemen
9A: Allgemeine Endokrinologie
9.2.1. Ausgleichsvorgänge
9.2.2. Regelkreise
• Proportional Regler
• Integral Regler
• Differential Regler
1. Einleitung
2. Regelkreise und Homöostase in biologischen Systemen
3. Informationsflußsysteme
4. Einteilung chemischer Botenstoffe und deren Charakterisierung
5. Hormonbildung und Speicherung, Abgabe und Abbau
6. Informationstransfer in Zellen: Rezeptortypen
7. Mechanismen der Hormonwirkung
9.2.1. Biologische Regelsysteme
• Ausgleichsvorgänge:– Beispiel: Wasserstand in Stauwehr
– Ähnlich: Pufferung des Blut pH
9.2.1. Biologische Regelsysteme
• Ausgleichsvorgänge:– Beispiel: Wasserstand in Stauwehr
– Ähnlich: Pufferung des Blut pH
• Regelkreise
9.2.2. Regelkreise
Regelung eines Bügeleisens?
9.2.2. Regelkreise
T BügelplatteSchalterStrom
Einstellknopf
Sollwert
Temperatur Bügelgut
Bimetall-streifen
Ist-Wert
Diff.Mechanik
9.2.2. Regelkreise
RegelstreckeStellgliedEnergie
oder Substrat
Sollwert-einstellung
(Führungsgröße)
Sollwert
Störgröße
Messwert-aufnehmer
Ist-Wert
Diff.Regler
9.2.2. Regelkreise
• Einfacher Regler reicht für Bügeleisen, aber nicht für Kraftwerkskesselanlage, da – Dampfverbrauch,
– Dampfdruck,
– Abgaswärme,
– CO-Gehalt,
– Wasserzufluß,
– Ölzufluß geregelt werden müssen.
• Bügeleisen ist ein unstetiger Regler:nur EIN und AUS
9.2.2. Regelkreise
• Stetige Regler– Regeltypen:
• Proportional Regler ... P
• Integral Regler ... I
• Differential Regler ... D
• Bügeleisen ist ein unstetiger Regler:nur EIN und AUS
– für biologische Systeme nicht ausreichend: z. B. Blutdruckregulation über eine Vielzahl unterschiedlicher stetiger Regelkreise
9.2.2. Regelkreise
Untersuchungsmethoden:
• Aufschneiden des Regelkreises, zeitveränderliche Signale an aufnehmender Seite → abgebende Seite: Zeitverlauf der Reaktionen.
RegelstreckeStellgliedEnergie
oder Substrat
Sollwert-einstellung
(Führungsgröße)
Sollwert
Störgröße
Messwert-aufnehmer
Ist-Wert
Diff.Regler
9.2.2. Regelkreise
Zeitlicher Verlauf ... ... In einem aufgeschnittenen Regelkreis
... des D-Anteils
... des I-Anteils
... des P-Anteils
... der Störgröße
Zeit
9.2.2. Regelkreise
• Gefahr von Regelschwingungen durch zeitabhängige Glieder (auch ohne D-Anteil z.B.: Wärmespeicherung im Material oder Übertragungszeit zwischen Fühler und Stellglied)
9.2.2. Regelkreise
• Stör- oder Führungsgröße sprunghaft mit der Zeit ändern → Analyse der Reaktion des geschlossenen Kreises
• Zeitperiodische Änderungen mit variabler Frequenz ...
Schwierig und kompliziert je komplexer der Organismus
Untersuchungsmethoden:
• Aufschneiden des Regelkreises, zeitveränderliche Signale an aufnehmender Seite → abgebende Seite: Zeitverlauf der Reaktionen.
9.2.2. Regelkreise
Regelkreise sind ineinander verwoben:
Beispiel: Blut:
CO2 Partialdruck
pH Wert
können nicht unabhängig voneinander geregelt werden.
H2O + CO2 H2CO3
Regelkreise sind ineinander verwoben:
Beispiel: Körpertemperatur:
9.2.2. Regelkreise
• Wärme erzeugen:– erhöhter Umsatz, – braunes Fettgewebe, – Kältezittern.
• Wärmeverlustminderung:– Hautdurchblutung (periphere) drosseln („Gänsehaut“)
• Wärmeabfuhr verbessern:– Erhöhte Hautdurchblutung, Hecheln, Schwitzen.
• …. Verhalten ….
9.2.2. Regelkreise
• Nervöser: Beispiel: Buch auf Arm fallen lassen - Sollwert in Muskel und Sehnenspindeln - .....
• Hormoneller: Beispiel: Glas Zuckerwasser: resorbiert - Erhöhung der Blutzuckerspiegels - Insulinausschüttung - Zuckeraufnahme in die Zellen - Glycogensynthese, Blutzuckerspiegel ist wieder normal.
2 Regelkreistypen:
Alle diese Regelkreissysteme sind Informationsflußsysteme
9.3. Informations-flußsysteme
9A: Allgemeine Endokrinologie
9.3.1. Gap Junctions9.3.2. Hormonell9.3.3. Neuronal9.3.4. Genetischer Informationstransfer
- intrazellulär- generationsübergreifend
1. Einleitung
2. Regelkreise und Homöostase in biologischen Systemen
3. Informationsflußsysteme
4. Einteilung chemischer Botenstoffe und deren Charakterisierung
5. Hormonbildung und Speicherung, Abgabe und Abbau
6. Informationstransfer in Zellen: Rezeptortypen
7. Mechanismen der Hormonwirkung
9.3.1. Gap Junctions
Intrazellularraum Zelle 1
Intrazellularraum Zelle 2
Extrazellularraum
Zellmembran
Zellmembran
9.3.2. Hormonelle Informationsflußsysteme
• Hormondrüsen und
• einzelne hormonbildende Zellen
• langsamer ablaufende Vorgänge und
• längerfristig andauernde Zustände.
Entwicklungsgeschichtlich älter als Neuronales System, schon in der
Embryonalentwicklung!
9.3.2. Hormonelle Informationsflußsysteme
Hormon-produzierende
Zelle
Körperflüssigkeit (Blut)
Zelltyp 2
Zelltyp 3
Zelltyp 1Keine
Antwort
Antwort A
Antwort B
9.3.3. Neuronale Informationsflußsysteme
• Chemische und elektrischeReizweiterleitung
• komplizierteste Ausprägung in Sinneszellen, Sinnesorganen,
• Nervensystem mit zentralen und peripheren Anteilen
• schnelle Reaktionen
9.3.3. Neuronale Informationsflußsysteme
NeuronNeurosekretorische
Zelle
Synthese
Synthese
9.3.3. Neuronale Informationsflußsysteme
Anterograder Transport
Neuron
100-700 mm / Tag, im Spezialfall: 2800 mm / Tag
(Neuropeptidhormone)
1-10 mm / Tag (Cytoskelett-Elemente, cytoplasmatische
Enzyme)
ca. 400 mm / Tag (Organellen)
NeurosekretorischeZelle
Wirkort
Zielgewebe kann meterweit entfernt sein
Postsynaptische Membran (10-50 nm Abstand)
9.3.3. Neuronale Informationsflußsysteme
Abbau des Signals
Neuron
Im Blutgefäßsystem, in verschiedenen Organen (Minuten
bis Stunden)
Im Synaptischen Spalt, sehr schnell (< 1 sec)
NeurosekretorischeZelle
Wiederaufnahme
Findet nicht stattVon intakten
Neurotransmittern und Metaboliten
Freisetzung
Ca++ ist notwendigCa++ ist notwendig
Vergleich Hormon- und Nervensystem
Nervensystem Hormonsystem
Signalübermittlungelektrisch (Neuron,
Axon) und chemisch (Synapse)
chemisch (Hormone)
ZielzellenMuskelfasern,
Drüsen, andere Nervenzellen
Alle Körperzellen mit passendem (spezifischem)
Hormonrezeptor
Vergleich Hormon- und Nervensystem
Nervensystem Hormonsystem
Wirkungseintritt(-dauer)
Millisekunden bis Sekunden
Sekunden bis Monate
Folgereaktion
Aktivierung anderer Nervenzellen,
Muskelkontraktion oder Drüsensekretion
Vor allem Änderungen der
Stoffwechselaktivität (z. B. Synthesen,
Wachstum)
9.3.4. Genetischer Informationstransfer
DNA als Träger der Erbinformation im Zellkern, unmittelbar regulierend auf Geschehen im Zellkern
9.3.4. Genetischer Informationstransfer
Gen ... aus spezifischen Nukleotidsequenzen der DNA bestehende Einheiten der Erbinformation
z.B. Information für:
1 mRNA (Messenger-RNA) (Information z.B. für 1 Protein)
1 tRNA (Transfer-RNA)
9.3.4. Genetischer Informationstransfer
Umwandlung der Informationen in die jeweilige Signalsprache des anderen
Systems.
9.3.4. Genetischer Informationstransfer
DNA
RNA
Protein
Transkription
Translation
Im Zellkern
Im Cytoplasma
Vom Gen zum Protein
9.3.4. Genetischer Informationstransfer
Von Generation zu Generation
9.3. Informationsflußsysteme
Gap junctions
Neuronal
Genetisch
Hormonell
Intrazellulär /Zell-Zell
Organ-Organ
Individuum-Individuum
Individuum - F1
+
+
+
+
(+) +Genaustausch
+
+
+
+
+ Zeitlich begrenzt
- -
-
-
-
9.3. Informationsflußsysteme
Folgerung:
• Hormone können nur in der Zusammenschau aller Systeme sinnvoll besprochen werden und unter diesem Leitsatz der Universalitätsoll auch diese Vorlesung stehen = Teilaspekt einer Systemphysiologie die das gesamte Wirkungsgefüge eines Lebewesens beschreibt.
9.4. Einteilung chemischer
Botenstoffe und deren Charakterisierung
9A: Allgemeine Endokrinologie
9.4.1. Chemische Botenstoffe
• lokale chemische Mediatoren
• Hormone,
• Neurotransmitter
• Pheromone
9.4.2. Einteilung der Hormone
1. Einleitung
2. Regelkreise und Homöostase in biologischen Systemen
3. Informationsflußsysteme
4. Einteilung chemischer Botenstoffe und deren Charakterisierung
5. Hormonbildung und Speicherung, Abgabe und Abbau
6. Informationstransfer in Zellen: Rezeptortypen
7. Mechanismen der Hormonwirkung
9.4.1. Chemische Botenstoffe
1. Lokaler chemischer Mediator
9.4.1.1. Lokaler chemischer Mediator
NervenwachstumsfaktorBarriere aus Silikonfett
Sympathisches Neuron
9.4.1.1. Lokaler chemischer Mediator
• Parakrin / Parahormon
• z. B. Nervenwachstumsfaktor
Signalisierende Zelle
Zielzellen
lokaler Mediator
9.4.1.1. Lokaler chemischer Mediator
Schlafinduktion durch lokale chemische Mediatoren
Spezifisches Zielneuron
Lokaler chemischer Mediator
InhibitorischesNeuron
9.4.1. Chemische Botenstoffe
1. Lokaler chemischer Mediator
2. Neurotransmitter
9.4.1.2. Neurotransmitter
• z. B. Noradrenalin (Nervenendigung, excitatorisch),– in synaptischen Spalt
– aber auch ins Blut, dann Neurohormon.
• Neuromediatoren /Neuromodulatorbeeinflussen das Nervensystem(z.B. Substanz P, verstärkt Schmerzwahrnehmung)
9.4.1.2. Neurotransmitter
• Noradrenalin
Synapse
ZielzelleNeurotransmitterNervenzelle
9.4.1.2. Neurotransmitter
Neurohämalorgan• Sezerniert Botenstoffe in die
Körperflüssigkeit (z. B. Blut, Hämolymphe)
9.4.1.2. Neurotransmitter
NeurosekretgranulaNeurosekretorisches Neuron
Axon
Neurosekretgranula
EndigungenBlutgefäßoder Haemolymphe
Neurohämalorgan
Hypothalamus -Hypophysensystem
Corpora allata
9.4.1. Chemische Botenstoffe
1. Lokaler chemischer Mediator
2. Neurotransmitter
3. Hormone
9.4.1.3. Hormone
• z. B. Insulin (Pankreas);
• Noradrenalin (Nebennierenmark)
Endokrine Zelle
Zielzelle
Hormon
Blut
9.4.1.3. Hormone
Hormon-produzierende
Zelle
Körperflüssigkeit (Blut)
Zelltyp 2
Zelltyp 3
Zelltyp 1Keine
Antwort
Antwort A
Antwort B
9.4.1. Chemische Botenstoffe
1. Lokaler chemischer Mediator
2. Neurotransmitter
3. Hormone
4. Pheromone
9.4.1.4. Pheromone
• Niedermolekulare, flüchtige chemische Verbindungen, die in der Kommunikation zwischen Artgenossenals Signale dienen und einen ähnlichen Einfluß auf Physiologie und Verhalten haben wie Hormone.
9.4.1.4. Pheromone
• Hormone: • Pheromone:
9.4.1.4. Pheromone
Lüscher und Butenandt:
Substanzen, die von einem Individuum nach außen abgegeben werden und bei einem anderen Individuum der gleichen Art spezifische Reaktionen auslösen
• Besonders bei Säugern und Insekten• Sexuallockstoffe• Balzauslösend• Spurfolgeverhalten von Ameisen• Soziale Ordnung im Bienenvolk
9.4.1.4. Pheromone
• Weiblicher Schwammspinner:
1 Molekül Pheromon in 1017 Luftmolekülen löst eine Verhaltensreaktion aus
9.4.1.4. Pheromone
• Männlicher MenschAndrostenon (aus Testosteron) in Schweissdrüsen --> Attraktivitätserhöhung
• Ameisen Termiten Verwirrsubstanzen (Definition?)
Bienen Königinnenpheromon: Info über Kg-Status,Unterdrückt Ovarentwicklung von Arbeiterinnen
9.4.1. Chemische Botenstoffe
1. Lokaler chemischer Mediator
2. Neurotransmitter
3. Hormone
4. Pheromone
5. Kairomone
9.4.1. Chemische Botenstoffe
Kairomone:
Informationssubstanz, die dem aufnehmenden Organismus nutzt; Beispiele:
• Furgierkairomone leiten Insekten zu Wirtspflanzen
• Feindvermeidungskairomone
• Aggregationskairomone (z.B. M+W treffen sich)
9.4.1. Chemische BotenstoffeUnterschiedliche Wirkung an
unterschiedlichen Orten
• ACH, Acetylcholin (Neurotransmitter):
Skelettmuskelkontraktion wird stimuliert
Pigmentdispersion in Chromatophoren der Froschhaut verursacht
Herzmuskelzellenkontraktionsgeschwindigkeit vermindert
9.4.1. Chemische BotenstoffeUnterschiedliche Wirkung an
unterschiedlichen Orten
• Adrenalin (Hormon):
Glukosefreisetzung aus Leberzelle
Konstriktion der Blutgefäße(Fight-or-flight)
Aufstellen der Körperhaare
9.4.1. Chemische BotenstoffeUnterschiedliche Wirkung an
unterschiedlichen Orten
• Die Zielzellen sind darauf spezialisiert, auf chemische Signale in spezifischer Weise zu reagieren
9.4.1. Chemische Botenstoffe
StrategienVerschiedene
endokrine Zellen
Blutstrom
Verschiedene (z. B. endokrine) Zielzellen
Neuro-transmitter
Verschiedene Neuronen
Synaptische SignalgebungEndokrine Signalgebung
Verschiedene Hormone
Verschiedene (z. B. endokrine)
Zielzellen
9.4.1. Chemische Botenstoffe
• Hormone: viele Hormontypen, viele Rezeptortypen
• Neurotransmitter: weniger Transmitterquantitativ und qualitativ, dafür in synaptischen Spalt abgegeben
BEIDE übermitteln spezifische Nachrichten an bestimmte Zellen
Strategien
9.4.1. Chemische Botenstoffe
• Zeitfaktor: Weiterleitung in msec, sec.– Arm-Zungenzeit: 15 sec, dann noch ins
Gewebe
• Eintritt einer meßbaren Wirkung:– bei Nerven sehr rasch,
– bei Hormonen Sekunden bis Tage und länger (Wachstum, Sexualhormone.)
Strategien
9.4.2. Charakterisierung von Hormonen
1. nach Bildungsort
9.4.2.1. Charakterisierung von Hormonen: Bildungsort
• nach Bildungsort:
• Meist in hormonbildenden Drüsenzellen gebildet und von diesen abgegeben. (Blut)flüssigkeit → Zielort
• Gesamtheit: Endokrines System oder Endokrinum
9.4.2.1. Charakterisierung von Hormonen: Bildungsort
• nach geweblicher Organisation der Zellen:
• Drüsenhormone (glanduläre Hormone): keine Ausführgänge, von Kapillaren durchzogen – Schilddrüse, Nebenniere, Hypophyse
• Gewebshormone (aglanduläre Hormone):nicht histologisch abgrenzbares Organ– Gastrointestinale Hormone, Neurohormone
9.4.2.1. Charakterisierung von Hormonen: Bildungsort
• nach geweblicher Organisation der Zellen:
• Drüsenhormone (glanduläre Hormone)• Gewebshormone (aglanduläre Hormone):
– unscharfer Übergang zu Modulatoren und Mediatoren, Parahormone (Wirkung im Entstehungsgewebe)
(Somatostatin, im Darmgewebe, Wirkung auf Nachbarzellen)
9.4.2.1. Charakterisierung von Hormonen: Bildungsort
+ diffuses endokrines
System
Neurosekretorische Zentren im GehirnEpiphysenergienHypophyseNebenschilddrüseSchilddrüse und Ultimobranchialkörper
Thymus
Langerhans-Inseln des Pankreas
NebennierenrindeNebennierenmarkGastrointestinalhormoneOvarien
Hoden
9.4.2.1. Charakterisierung von Hormonen: Bildungsort
+ diffuses endokrines
System
NeurosekretorischeZentren im Gehirn
Corpora cardiaca
Corpora allata
Prothoraxdrüse
Ventraldrüse
9.4.2. Charakterisierung von Hormonen
1. nach Bildungsort
2. nach Wirkungsart
9.4.2.2. Charakterisierung von Hormonen: Wirkungsart
• Kinetische Wirkung:– Pigmentwanderung (Acetylcholin),
– Drüsensekretion.
• Metabolische Wirkung:– Thyroxin steigert oxydativen Stoffwechsel
• Morphogenetische Wirkung:– Thyroxin induziert Metamorphose des Frosches
• Verhaltensmodulierende Wkg:– Prolactin: Molche suchen Laichgewässer auf
9.4.2.2. Charakterisierung von Hormonen: Wirkungsart
• Artspezifisch:– Hypophysärer Zwergwuchs: nur
Somatotropin (STH) des Menschen wirkt.
• Nicht artspezifisch:– zwischen Säugern (teilweise) übertragbar:
Insulin
– Säuger, Vögel, Fische: Säuger-Prolactinwirkt bei allen.
9.4.2.2. Charakterisierung von Hormonen: Wirkungsart
• Gleiches Hormon, unterschiedliche Wirkung bei verschiedenen Arten:– Prolactin (bei allen wirksam):
• Säuger: Entwicklung der Milchdrüsen, Synthese der Milchproteine
• Tauben: Kropfmilchsekretion
• Hühner: Kükenfüttern
• Fische: Vermehrung der Schleimzellen der Haut, Butpflegefächeln, Osmoregulatorische Prozesse
9.4.2. Charakterisierung von Hormonen
1. nach Bildungsort
2. nach Wirkungsart
3. nach Chemismus
9.4.2.3. Charakterisierung von Hormonen: Chemismus
Peptid- und Proteohormone, manchmal Glycoproteide:
• Peptid: Vasopressin (Nervengewebe)
• Protein: Insulin (Bauchspeicheldrüse)
• Glycoproteid: Follikelstimulierendes Hormon (FSH, Vorderlappen der Adenohypophyse)
9.4.2.3. Charakterisierung von Hormonen: Chemismus
Proinsulin
9.4.2.3. Charakterisierung von Hormonen: Chemismus
Steroidhormone
• Alle von Cholesterin abgeleitet (Cholesterinähnliche Pflanzenbestandteile: bei Insekten essentiell)
• z. B. Progesteron aus Ovar
9.4.2.3. Charakterisierung von Hormonen: Chemismus
Steroidhormone
Cholesterin
Pregnenolon
Progesteron
9.4.2.3. Charakterisierung von Hormonen: Chemismus
Aminosäureabkömmlige
• Thyroxin aus Schilddrüse (Tyrosin)
• Histamin aus Histidin (eigentlich ein chemischer Mediator aus z. B. Mastzellen des Darmes)
9.4.2.3. Charakterisierung von Hormonen: Chemismus
Aminosäureabkömmlige
• Beispiel: Histamin aus Histidin
Histidin Histamin
9.5. Hormonbildung und Speicherung,
Abgabe und Abbau
9A: Allgemeine Endokrinologie
9.5.1. Hormonbildung, Hormon-produzierende Gewebe
9.5.2. Abgabe der Hormone
9.5.3. Speicherund der Hormone
9.5.4. Transport der Hormone
9.5.5. Abbau der Hormone
1. Einleitung
2. Regelkreise und Homöostase in biologischen Systemen
3. Informationsflußsysteme
4. Einteilung chemischer Botenstoffe und deren Charakterisierung
5. Hormonbildung und Speicherung, Abgabe und Abbau
6. Informationstransfer in Zellen: Rezeptortypen
7. Mechanismen der Hormonwirkung
9.5.1. Hormonbildung
• meist über Vorstufen (precursor)– z.B. Prae-Pro-Insulin-Molekül
Proinsulin
9.5.1. Hormonbildung
• meist über Vorstufen (precursor)– z.B. Prae-Pro-Insulin-Molekül
Präproinsulin InsulinProinsulin
9.5.1. Hormonbildung
• Vorstufen können selbst Hormone sein:– Cholesterin → Progesteron (weibliches
Geschlechtshormon) → Aldosteron (Na+-K+-Gleichgewicht).
– T4, T3
• meist über Vorstufen (precursor)– z.B. Prae-Pro-Insulin-Molekül
9.5.1. Hormonbildung
• Effektorisches Hormon ist aber nur das, das einen Wirkstoff für eine Zielzelle darstellt (nicht theoretisch wirksame Vorstufen)
9.5.1. Hormonbildung
–die Konzentration
–die Konzentration im Transportsystem
–durch andere Hormone
Produktion des Hormones kann modifiziert werden durch
9.5.1. Hormonbildung
9.5.1.1. Hormonproduzierende Gewebe
• aus allen Keimblättern:
Ektoderm: Nebennierenmark
Mesoderm: Nebennierenrinde
Entoderm: Schilddrüse
Alle 3: Placenta
9.5.1.1. Hormonproduzierende Gewebe
• Histologische Unterschiede ob
Proteo- oder Peptidhormon,
Steroidhormon,
Aminosäurenhormone.
9.5.1.1. Hormonproduzierende Gewebe
Proteo- oder Peptidhormon
• sezernierende Zellen verfügen über viel – rauhes endoplasmatisches Reticulum,
– viele Dictyosomen (Golgi-Apparat).
• Verpackung in Vesikel und
• exocytotische Ausschleusung
9.5.1.1. Hormonproduzierende Gewebe
Steroidhormone
• Grundbaustein ist aktivierte Essigsäure, Acetyl Co A.
• Cholesterin- Pregnenolon (bei Säugern) Schlüsselstellung! bei Wirbellosen oft nur Substitutionen von H durch OH am Cholesterin.
9.5.1.1. Hormonproduzierende Gewebe
Steroidhormone
Cholesterin
Pregnenolon
Progesteron
9.5.1.1. Hormonproduzierende Gewebe
Steroidhormone
• Viel glattes ER,
• viele Mitochondrien,
• viele Fettröpfchen (daraus Cholesterinfreisetzung),
• Synthese von Pregnenolon in den Mitochondrien, manchmal kurzfristig in Lipidgranula abgelagert
9.5.1.1. Hormonproduzierende Gewebe
Aminosäurenhormone
• keine typischen morphologischen Korrelationen
9.5.2. Abgabe der Hormone
• Exocytotische Abgabe wenn in Vesikeln
• niedermolekulare Proteohormonekönnen auch aus Vesikeln vor der Membran ausgeschieden werden und dann diffundieren
• Diakrinie wenn "unsichtbar" durch Zellwand
AUS DER ZELLE ...
9.5.2. Abgabe der Hormone
... WOHIN?
• Endokrine Wirkung: Transport in Körperflüssigkeit (Interzellularflüssigkeit, Blut, Haemolymphe, Coelomflüssigkeit)
Endokrine Zelle ZielzellenHormon
Blut
9.5.2. Abgabe der Hormone
... WOHIN?
• Parakrine Wirkung: in unmittelbarer Umgebung wirksam
Endokrine Zelle
Zielzellen
Hormon
9.5.2. Abgabe der Hormone
... WOHIN?
• Autokrine Wirkung: auf produzierende Zelle (z.B. manche Wachstumsfaktoren)
Endokrine Zelle
9.5.2. Abgabe der Hormone
• nervöse Reize
• Releasing Hormone, Inhibiting Hormone
• Konzentration des betreffenden Hormons
• andere Hormone (Inhibierung)
• Parameter, die durch das Hormon reguliert werden (z.B. Ca++, Glucose)
Regulation der Abgabe durch
9.5.3. Speicherung der Hormone
• in den Zellen meist nur kurz (Abbau durch Krinophagie)
• Ausnahme Schilddrüsenhormon das in Hohlräumen gespeichert wird und Peptidhormone.
• Ausnahme: Neurohormone, langer intrazellulärer Transport vom Soma durch den Axon oder durch mehrere, bis zur Präsynapse. Manche können in Neurohämalorganen gespeichert werden (Hypothalamus, Hypophysen-System)
9.5.4. Transport der Hormone
• Proteo- und Peptidhormone sind wasserlöslich
• Trägerproteine für wahrscheinlich fast alle hochmolekularen Hormone
• Transportform -Schutz vor Abbau- besonders wichtig für hydrophobe Moleküle (ThyreoidHormone und Steroide)
Hydrophile und Hydrophobe Signale
9.5.4. Transport der Hormone
• Unspezifisch: Albumine (hohe Kapazität)– z. B. für Aldosteron
• Spezifische Transportproteine oder Proteide
Transportmoleküle:
9.5.4. Transport der Hormone
• Reservoir, da nur freies Hormon wirksam
• Stabilisierung (gegen Oxidation und enzymatischer Abbau)
• Verringerung unspezifischer Adsorptionen und Aufnahme in Leber
• Targeting - Erkennung von Transportprotein im Zielgewebe kann Aufnahme erleichtern
Funktion der Transport-Proteine in Körperflüssigkeiten
(auch z.B. Uterusflüssigkeit):
9.5.5. Abbau der Hormone
• wasserlösliche Hormone innerhalb von Minuten entfernt / abgebaut
• chemische Mediatoren und Neurotransmitteroft innerhalb von Sekunden
• Steroidhormone über Stunden im Blut– Cortisol: HWZ 90 min, Einfluß auf KH, F, Pr.
Stoffwechsel, Nebennierenrinde
• Thyreoidhormone: Tage im Blut
Wirkungsdauer dementsprechend
9.5.5. Abbau der Hormone
• Extrazellulär: – Proteolytische Spaltung im Blut (Proteo-Hormone)
– Umwandlung in inaktive Stereoisomere (Steroide)
• Intrazellulär:– Nach erfolgter Wirkung meist abgebaut und
ausgeschieden
Abbauprodukte oft wichtig für Diagnostik (Harnanalysen)
Inaktivierungsmechanismen
9.6. Informationstransfer in Zellen: Rezeptortypen
9A: Allgemeine Endokrinologie
9.6.1. Rezeptoren9.6.1.1. Oberflächenrezeptoren9.6.1.2. Cytosolische Rezeptoren
im Cytosolim Kern
1. Einleitung
2. Regelkreise und Homöostase in biologischen Systemen
3. Informationsflußsysteme
4. Einteilung chemischer Botenstoffe und deren Charakterisierung
5. Hormonbildung und Speicherung, Abgabe und Abbau
6. Informationstransfer in Zellen: Rezeptortypen
7. Mechanismen der Hormonwirkung
Hormonwirkung auf zellulärer Ebene
• Primärwirkung eines Hormons ist Bindung an den Rezeptor, also– JA oder NEIN
• Sekundärreaktion: induzierte Prozesse in der Zelle– meist Auslösung einer enzymgesteuerten
Kette von Stoffwechselreaktionen
– Unterschied zu Pheromonen: Bioelektrische Signale werden ausgelöst
9.6.1. Rezeptoren
• Hydrophile Signale Eiweißhormone oder Catecholamine (z. B. Adrenalin und Noradrenalin)
– Membranständige Rezeptoren
• Hydrophobe SignaleSteroidhormone, Schilddrüsenhormone
– Cytosolische Rezeptoren
– Rezeptoren im Kern
9.6.1. Rezeptoren
Hydrophile SignalePlasmamembran
hydrophiles Signalmolekül
Zelloberflächen-rezeptor
9.6.1. Rezeptoren
Hydrophobe SignalePlasmamembran
hydrophobes Signalmolekül
Carrier-Protein im Blut
Cytosolischer Rezeptor
Rezeptor im Kern
9.6.1. Rezeptoren
Nachweis für Rezeptoren: Autoradiographie
Bindung und Internalisierung von Insulin an
Rattenhepatocyten
9.6.1. Rezeptoren
Charakteristika (I):
[freies Hormon]
[Re
zept
org
ebu
nde
nes
Hor
mo
n]
50%
KD
9.6.1. Rezeptoren
• Hohe Affinität KD: 10-7Mol/l und kleiner– Haptische Wirkung auf die Hormone
– Hormon und Analogon binden und wirken
– Antagonist bindet, wirkt aber nicht
• Hohe Spezifität (können Stereoisomereunterscheiden)
• geringe Anzahl (hunderte bis 100.000)
• Sättigbarkeit
Charakteristika (II):
9.6.1. Rezeptoren
• Gewebsspezifische Expression
• Proteine oder Proteide– Membrangebunden
– im Cytoplasma
– im Kern
• Notwendig für Vermittlung der Hormonantwort
Charakteristika (III):
9.6.1. Rezeptoren
9.6.1.1. Oberflächenrezeptoren
G-Protein gekoppelt
Katalytisch (Proteinkinase)
Kanalgekoppelt
9.6.1.2. Cytosolische Rezeptoren
im Cytosol
zellorganellgebunden
im Kern
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
Ligand (Signalmolekül) bindet mit hoher Affinität.
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
Ligand (Signalmolekül) bindet mit hoher Affinität.
Signaltransduktion:Rezeptoren wandeln diesen Vorgang in ein intrazelluläres Signal, den Second Messenger, das das Ver-halten der Zelle ändert.
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
Ligand (Signalmolekül) bindet mit hoher Affinität.
Signaltransduktion:Rezeptoren wandeln diesen Vorgang in ein intrazelluläres Signal, den Second Messenger, das das Ver-halten der Zelle ändert.
Der Second Messenger modifiziert z. B. vorhandene Proteine.
9.6.1. Rezeptoren
9.6.1.1. Oberflächenrezeptoren
G-Protein gekoppelt
Katalytisch (Proteinkinase)
Kanalgekoppelt
9.6.1.2. Cytosolische Rezeptoren
im Cytosol
zellorganellgebunden
im Kern
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
– G-Protein gekoppelt
Übersicht (vereinfacht):
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
• Heptahelikale Struktur
• extrazellulärer N-Terminus
• Signalweiterleitung über G-Proteine
• Bindung unterschiedlichster Liganden an unterschiedlichen Bindungsorten– Hormone
– Photonen
– Neurotransmitter
– Wachstumsfaktoren
G- Protein gekoppelt:
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
Heptahelikale Struktur
extrazellulär
intrazellulär
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
extrazellulär
intrazellulär
LichtKatechol-
aminePeptide,
Chemokine
Glykoprotein-hormone
Glutamat, Ca++
Thrombin
Rhodopsin
α-, β-adrenerger
Rezeptor
Neurokinin-
Rezeptor
LH, TSH Rezeptor
Ca- und Glutamat Rezeptor
ThrombinRezeptor
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
• Autoregulation (Eines der Folgeprodukte inaktiviert)
• Rezeptor-Internalisation
• Alternatives Spleißen– z. B. Prostaglandin Rezeptor:
• 4 Isoformen
• Unterschied nur am C-terminalen Ende -andere Reaktionspartner (andere second Messenger)
„Regulation“ der G- Protein gekoppelten Rezeptoren:
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
Zusammenspiel Rezeptor - G-Protein:
Stoß-Kupplungsmodell
G- Protein gekoppelt:
9.6.1.1. OberflächenrezeptorStoß-Kupplungsmodell
9.6.1.1. OberflächenrezeptorStoß-Kupplungsmodell
9.6.1.1. OberflächenrezeptorStoß-Kupplungsmodell
9.6.1.1. OberflächenrezeptorStoß-Kupplungsmodell
9.6.1.1. OberflächenrezeptorStoß-Kupplungsmodell
9.6.1.1. OberflächenrezeptorStoß-Kupplungsmodell
9.6.1.1. OberflächenrezeptorZusammenfassung:
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
Adenylylcyclase:
intrazellulär
C1, C2 ... Katalytische Domänen
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
• Rezeptormoleküle und Adenylylcyclaseverschiedener Zellen funktionieren in intakten Zellen
• „Transplantationsexperimente“solubilisierter Zellen
Adrenalin-Rezeptor
Hitze-inaktivierte Adenylylcyclase
Solubilisieren mit Detergens
Detergens-Rezeptor-KomplexeEntfernen von Detergens, Zugabe von Phospholipid
Phospholipid-Rezeptor-Komplexe
Adenylylcyclase
Zelle ohne Adrenalin-Rezeptor
Rezeptor-Implantation
Adrenalinbindung aktiviert Adenylylcyclase
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
• haben GTPase Aktivität
• binden abwechselnd GDP oder GTP
• Funktionen:– Hormonelle Signalweiterleitung,
– Proteinsynthese,
– Translationseinleitung,
– Signaltransduktion (α-Untereinheiten der heterotrimeren Proteine)
G- Proteine:
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
GTPase Zyklus:
... GTPase aktivierendes Protein
GDI ... GDP DissoziationsinhibitorGNRP ... Guaninnukleotid Releasing
Protein
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor 9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
Choleratoxin
Coffein
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
2 Wege, wie G-Protein gekoppelte Rezeptoren kleine intrazelluläre Mediatoren initiieren können:
• cAMP-Weg
• Ca++- Weg
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
cAMP-Weg Ca++- Weg
9.6.1.1. OberflächenrezeptorStrukturen einiger typischer intrazellulärer
Second messenger-Moleküle
Calcium Ion
Cyclisches Guanosin-3‘,5‘-monophosphat
CyclischesAdenosin-3‘,5‘-monophosphat
Inosit-1,4,5-triphosphat
1,2-Diacylglycerin
FettsäureresteGlycerin
9.6.1.1. OberflächenrezeptorDiacylglycerin und Inositol 1,4,5-
Trisphosphat als Second messenger
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
Zellantworten (Neurone, Pankreaszellen, Thrombocyten, Leberzellen, Eizellen...)
Botenstoffbindung an speziellen Rezeptor
z. B. Adrenalin, Histamin, CCK, ...
Second messengers
Dialglycerin (DAG) und Inositol 1,4,5-Triphosphat
(IP3)
9.6.1.1. Oberflächen-rezeptor
Signalverstärkung!Verstärkung
Verstärkung
Verstärkung
Verstärkung
RezeptorLigand
aktivierte Adenylyl-cyclase
Gs (αUnter-einheit)
cAMP
A-Kinase
Enzym
Produkt
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
cAMP: zyklisches Adenosin Monophosphat
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
cAMP: Synthese und Abbau
ATP
Adenylyl-cyclase
cAMP
5‘ AMP
cAMP Phospho-diesterase
H2O
Anstieg von cAMP in Skelettmuskelzellen stimuliert GlykogenAbbau und inhibiert Glykogensynthese
Rolle der Phosphoprotein-Phosphatase
+->
Inhibitierung der Phosphoprotein-Phosphatase durch cAMP
9.6.1.1. OberflächenrezeptorAktivierung der cAMP-abhängigen Proteinkinase
katalytische Untereinheit
regulatorischeUntereinheit
inaktive Proteinkinase
cAMP
Komplex aus cAMPund regulatorischer
Untereinheit
aktive katalytische Untereinheit
9.6.1.1. OberflächenrezeptorEinige Hormoninduzierte und cAMP
vermittelte zelluläre Antworten IEmpfängergewebe Hormon Antwort
Schilddrüse (Thyreoidea)
Thyreoid-stimulierendesHormon (TSH)
[Glycoproteid, aus Hypophyse]
Synthese und Sekretion des Thyreoidhormons
NebennierenrindeAdrenocorticoidesHormon (ACTH)
[Polypeptid, aus Hypophyse]
Sekretion von Cortisol
Eierstöcke (Ovarien)Luteinisierendes Hormon
(LH) [Glycoproteid]
Sekretion von Progesteron
MuskelnAdrenalin [AS-Derivat, aus
Nebennierenmark]Glykogenabbau
9.6.1.1. OberflächenrezeptorEinige Hormoninduzierte und cAMP
vermittelte zelluläre Antworten IIEmpfängergewebe Hormon Antwort
KnochenParathormon [Polypeptid,
aus Neben-Schilddrüse]
Resorption von Knochenmasse
HerzAdrenalin [AS-Derivat, aus
Nebennierenmark]
Erhöhung des Herzschlages und der Herzmuskelkontraktion
LeberGlukagon [Polypeptid, aus
Pankreas]Glykogenabbau
NiereVasopressin [Polypeptid,
aus Hypophyse]Wasserresorption
FettAdrenalin, ACTH [NNR],
Glukagon, TSHAbbau von Triglyzeriden
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
ACTH, Adenosin (A2A-, A2B-Rez.), Adiuretin=Vasopressin (V2-Rez.), Adrenalin und Noradrenalin (β1-,β2-Rez.), Calcitonin, CGRP, CRH, Dopamin (D1-, D5-Rez.), FSH, Glucagon, Histamin (H2-Rez.), Oxytocin (V2-Rez.), diverse Prostaglandine(DP-, IP-, EP2-, EP4-Rez.), Serotonin(5HT4-, 5HT7-Rez.), Secretin, VIP, sowie (Teilwirkungen) TRH und TSH.
Gs-aktivierende Botenstoffe (cAMP-Anstieg):
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
z. T. die gleichen wie vorhin, aber an anderen Rezeptoren.
Acetylcholin (M2-, M4-Rez.), Adenosin (A1-, A3-Rez.), Adrenalin und Noradrenalin (α2-Rez.), Angiotensin II, Chemokine, Dopamin(D2-, D3-, D4-Rez.), GABA (GABAB-Rez.), Glutamat (mGLU2-4-, mGLU6-8-Rez.), Melatonin, Neuropeptid Y, Opioide, Serotonin (5HT1-Rez.), Somatostatin ... .
Gi-aktivierende Botenstoffe (cAMP-Senkung):
9.6.1. Rezeptoren
9.6.1.1. Oberflächenrezeptoren
G-Protein gekoppelt
Katalytisch (Proteinkinase)
Kanalgekoppelt
9.6.1.2. Cytosolische Rezeptoren
im Cytosol
zellorganellgebunden
im Kern
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
Katalytische Rezeptoren
Inaktive katalytische Domäne
Ligand
Aktive katalytische Domäne
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
Enzymgekoppelte Botenstoffrezeptoren der Zellmembran
1. Rezeptor - Tyrosinkinasen
2. Rezeptor - Guanylylcyclasen
3. Rezeptor - Serin-Threonin Kinasen
4. Rezeptor Phosphatasen
Katalytische Rezeptoren
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
1. Rezeptor - Tyrosinkinasenoft Autophosphorylierung, dann Phosphorylierung von Tyrosin eines Proteins. Z.B.: Insulinrezeptor, Rezeptor für Wachstumshormon.
Katalytische Rezeptoren
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
• Tyrosinkinasen: 6 Unterfamilien
Katalytische Rezeptoren
Abkürzungen:
EGF... epidermal growth factor
IGF-1... insulin-like growth factor
NGF... nerval growth factor
PDGF... platelet-derived* growth factor
M-CSF... macrophage colonystimulating factor
FGF... fibroblast growth factor
VEGF... vascular endothelial growth factor
Membran
* Thrombozyten
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
2.Rezeptor - GuanylylcyclasenGTP zu cGMP; aktiviert Proteinkinase G
z.B. Rezeptor für atrionatriuretisches Hormon
Katalytische Rezeptoren
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
3. Rezeptor Serin-Threonin Kinasenphosphorylieren Serin und Threonin Reste(z.B. TGF = Transforming Growth Factor)
Katalytische Rezeptoren
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
4. Rezeptor Tyrosin Phosphatasendephosphorylieren Tyrosinrestez.B. T-Zellaktivierung am C45 Rezeptor (Immunsystem)
Katalytische Rezeptoren
9.6.1. Rezeptoren
9.6.1.1. Oberflächenrezeptoren
G-Protein gekoppelt
Katalytisch (Proteinkinase)
Kanalgekoppelt
9.6.1.2. Cytosolische Rezeptoren
im Cytosol
zellorganellgebunden
im Kern
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
Kanalgekoppelte Rezeptoren
Ionen
Ligand
(z. B. Ca++, aktiviert Zielenzym)
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
• Nikotinerge Acetylcholin-, GABA-, Glycin- und Glutamat Rezeptoren
• Aktivität kann allosterisch durch Steroidhormone moduliert werden
Kanalgekoppelte Rezeptoren
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
Nikotinerger Acetylcholin-Rezeptor
9.6.1.1. Oberflächenrezeptor
Nikotinerger Acetylcholin-Rezeptor
9.6.1. Rezeptoren
9.6.1.1. Oberflächenrezeptoren
G-Protein gekoppelt
Katalytisch (Proteinkinase)
Kanalgekoppelt
9.6.1.2. Cytosolische Rezeptoren
im Cytosol
zellorganellgebunden
im Kern
9.6.1.2 Cytosolische Rezeptoren
Hydrophobe SignalePlasmamembran
hydrophobes Signalmolekül
Carrier-Protein im Blut
Cytosolischer Rezeptor
Rezeptor im Kern
Transport in Kern
9.6.1.2. Cytosolische Rezeptoren
• im Cytosol:
– Gluco- und Mineralcorticoide
• im Zellkern:
– Thyroxine
– Ecdysteroide
– Sexualhormone
9.6.1.2. Cytosolische RezeptorenEinige Signalmoleküle, die an intrazelluläre Rezeptoren binden können.– klein
– hydrophob
Thyroxin
Östradiol TestosteronCortisol
Retinsäure
Vitamin D3
9.6.1.2. Cytosolische Rezeptoren
• Hormone gelangen durch Diffusion in die Zelle
• Steroidhormone: Viele aber nicht alle: membrangängig da lipophil.
Aber: ebenfalls hydrophile!
– Ecdysteroide• erleichterte Diffusion?
• Carrier?
9.6.1.2. Cytosolische Rezeptoren
Steroidhormone
Genomischer Effekt:
Transkriptionsfaktor
9.6.1.2. Cytosolische Rezeptoren
Steroidhormonrezeptoren:– mit Heatshock-Proteinen assoziiert, dissoziieren
bei Hormonbindung
– Hormon-Rezeptor Komplex erkennt und bindet an spezifische Abschnitte der DNA
– Hormone Responsive Element (HRE) verändert die Transkription.
– Rezeptor wahrscheinlich in allen Zellen derselbe, schaltet aber in verschiedenen Zellen unterschiedliche Gene ein.
9.6.1.2. Cytosolische Rezeptoren
Steroidhormonwirkung (Schema):
CytoplasmatischerRezeptor
Hormonbindung verändert
Rezeptorkonformation
Hormon-Rezeptor-Komplex bindet an DNA
9.6.1.2. Cytosolische Rezeptoren
Steroidhormonwirkung (Schema):
z. B. Corticosteron
z. B. Östradiol, Progesteron
9.6.1.2. Cytosolische Rezeptoren
Drosophila:
Schnelle und langsame Antwort auf Ecdyson(=Steroid-Insektenhäutungshormon)
Schnelle Antwort: 6 neue Hauptorte der RNA-Synthese.Langsame Antwort: Proteine der Primärantwort induzieren RNA-Synthese an ~1000 Stellen, schalten Gene der Primärantwort ab.
9.6.1.2. Cytosolische Rezeptoren
Drosophila:
Schnelle und langsame Antwort auf Ecdyson
9.6.1.2. Cytosolische Rezeptoren
Mensch:
„testikuläres Feminisierungssyndrom“:
Durch Mutation Änderung in Testosteron-Rezeptoren.
Rezeptor ist immer derselbe, in jeder Zielzelle sind unterschiedliche Gene anschaltbar.
9.6.1.2. Cytosolische Rezeptoren
Mensch:
„testikuläres Feminisierungssyndrom“:
Testosteron
Gesunde Männer
Unterschiedliche Zellen antworten unterschiedlich
Männer mit testikuläremFeminisierungssyndrom
Unterschiedliche Zellen (jede mit mutiertem Rezeptor) → keine
Antwort
9.6.1.2. Cytosolische Rezeptoren
Steroidhormone
Genomischer Effekt:
Transkriptionsfaktor
Nicht genomischeEffekte
9.6.1.2. Cytosolische Rezeptoren
• Membranerkennungsstellen (Carrier?)
• Membranständige Progesteronrezeptoren in Spermien
• Modulation von LigandenabhängigenIonenkanälen (siehe Ach Rezeptor)
• Aldosteron aktiviert einen Na+/H+ Transporter
• Testosteron führt in Osteoblasten zu rascher Erhöhung des intrazellulären Ca++
• Posttranskriptionelle Wirkung (Hemmung der Translation von mRNA)
Nichtgenomische Steroidhormoneffekte
9.7. Mechanismen der Hormonwirkung
9A: Allgemeine Endokrinologie
1. Einleitung
2. Regelkreise und Homöostase in biologischen Systemen
3. Informationsflußsysteme
4. Einteilung chemischer Botenstoffe und deren Charakterisierung
5. Hormonbildung und Speicherung, Abgabe und Abbau
6. Informationstransfer in Zellen: Rezeptortypen
7. Mechanismen der Hormonwirkung
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
9.7.2. Methoden der Hormonforschung
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Übersicht:
• Hierarchie von Hormonen
• Störung von Hormonfunktionen
• Regulation der Hormonwirkung
• Wechselwirkung von Hormonen
• Regelkreise und Rückkopplungen
• Modulation der Hormonantwort
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Hierarchische Organisation
ReleasingHormone, RH
Hypothalamus
Thyreoliberin(TRH) = TSH-
releasingHormone
Hypophyse
GlandotropesHormon, TH
Thyreotropin = TSH = Thyreoidea-stimulierendes
Hormon
Schilddrüse
(Endhormon EH)
T3/T4
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
(Vorgriff auf Hormon-Nomenklatur:)
- liberin (freisetzendes Hormon)
- statin (die Freisetzung hemmendes Hormon)
Hierarchische Organisation
Umwelt:
OrganismusRezeptoren
Umweltreize (Photoperide, Temperatur usw.)
Zentralnervensystem
Hormondrüse I. Ordnung
ReleasingHormon
Hormon-spiegel
Hormonspiegel im Blut
Nervöse Impulse, Stoffwechselprodukte,
Syntheseprodukte
Hormondrüse II. Ordnung
glandotropesHormon
Zielorgan
Hormon Hormon
autonome Hormondrüse
+/- nervös
endogene Reize
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Vernetzung:• Ein Hormon kann die Signalverarbeitung
eines anderen modifizieren – z. B. Regulation der Rezeptorexpression
(Östrogen erhöht die Anzahl der Rezeptoren für Progesteron)
Wechselwirkung von Hormonen
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Betroffenes System: Hormon
Störungen von Hormonfunktionen I
nicht o. zuwenig vorhanden
Defekt eines Gens für ein Peptidhormon oder im Syntheseweg eines Steroid-
hormons; Zerstörung der Hormondrüse (z. B. Autoimmunerkrankung)
EFFEKT URSACHE
verändert Mutation im Gen eines Peptidhormons; veränderter Hormonmetabolismus
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Betroffenes System: Hormon
Störungen von Hormonfunktionen II
„blockiert“ Antikörper gegen ein Hormon
EFFEKT URSACHE
Im ÜberschußTumor in hormonproduzierender Drüse;
Defekt im Metabolismus oder Rück-kopplungssystem
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Betroffenes System: Rezeptor
Störungen von Hormonfunktionen III
Fehlende Bindung, veränderte
Transaktivierung
Mutation in hormonbindender oder transaktiviernder Domäne
EFFEKT URSACHE
„blockiert“, inaktiv
Antikörper gegen Rezeptor, Mutation in DNA-bindender Domäne oder im Bereich der Signalweiterleitung (Tyrosinkinase, G-
Protein-bindender Bereich)
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Antikörper gegen Zelloberflächenrezeptoren des Thereoidstimulierenden Hormons
Thyreoid-stimulierendesHormon (TSH)
AK, die mit TSH Rezeptorreagieren
Gesteigerte GesenkteSynthese und Sekretion des Schilddrüsenhormons
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Betroffenes System: Signaltransduktion
Störungen von Hormonfunktionen IV
Fehlende Hormonwirkung Mutation in G-Proteinen
Effekt Ursache
Hyperplasie einer Hormondrüse
Mutation in G-Proteinen, Umwandlung zu einem Onkogen
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
• Hormonspiegel fällt und steigt z.T. rhythmisch
• Bedarf ist nicht konstant!
Regulation der Hormonwirkung
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
1. Von außen gesteuerte Oszillationen:– diurnale (Tag-, Nachtrhythmus)
– lunare (menschlicher weiblicher Zyklus)
– annuale Rhythmen (Fortpflanzungszyklus z. B. Auerhahn, Reh)
Regulation der Hormonwirkung
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
1. Von außen gesteuerte Oszillationen:
• Oft ist Licht oder eine bestimmte Wellenlänge („Farbtemperatur“) der Zeitgeber.
• Sie synchronisieren oft ganze Lebensgemeinschaften (Tiere und Pflanzen, Chronoendokrinologie)
Regulation der Hormonwirkung
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
2. Selbstregulation
Anpassung an den individuellen Bedarf – Lebensalter
– Geschlecht
– aktuelle Lebenssituation
– aktueller physiologischer Zustand
Regulation der Hormonwirkung
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
2. Selbstregulation
• Änderung der Hormonkonzentration und
• Änderung der Sensibilität der Zielzellen(z. B. hormoninduzierte Akne, Insulinrezeptoren)
• Zellen können über Enzyme die Wirkung eines Hormons regulieren (Umwandlung von T4 in T3 im Zielgewebe)
Regulation der Hormonwirkung
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
• Antagonistische Wirkung:– Glukagon: fördert Freisetzung von
Glucose aus der Leber
– Insulin: fördert die Glykogensynthese in der Leber
• Synergistische Wirkung:– Glukagon und Glukocorticoide erhöhen
den Blutzuckerspiegel
Wechselwirkung von Hormonen
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
• Regelung– direkt proportional
– indirekt proportional
• Rückkoppelungsmechanismen– negativ (zumeist)
– positiv (selten)
Regulation der Hormonwirkung
Endokriner Regelkreis
Reglerzentraler Sollwert
Gehirn, HypothalamusSoll-Ist-Vergleich!
Regelstrecke
Hormonkonzentration in der Körperflüssigkeit
Störgrößen
StellgliederHormondrüsen
MeßfühlerHormonkonz.
Hormonwirkung
Stellgrößen
(nerval)
(humoral)
Ist-Wert
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Direkt proportionale Regelung:
Glucose-konzentration
im Blut
Insulin-konzentration
Glucose-konzentration
im Blut
Insulin-konzentration
( )Andere Systeme steigern Glucosekonzentration
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Indirekt proportionale Regelung:• hohe Substratkonzentration verhindert die
Hormonabgabe
• Parathormon aus Nebenschilddrüse wird erst ausgeschüttet wenn Ca++ im Blut sinkt
Calcium Konzentration
Parathormon-konzentration
Calcium Konzentration
Parathormon-konzentration
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Positive Rückkoppelung:• selten
• Antwort verstärkt das ursprüngliche Signal, dies führt zu stärkerer Antwort ...
Signal
Antwort
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Positive Rückkoppelung:• Beispiel: Menstruationszyklus:
12.-13. Tag: FSH Östradiol LH
14. Tag: LH Peak: löst Ovulation (=Eisprung) aus
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Negative Rückkoppelung:• Das System versucht das Gegenteil der
Störgröße zu erreichen!
Calcium Konzentration
Parathormon-konzentration
Calcium Konzentration
Parathormon-konzentration
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Rückkoppelung mit mehreren Hormonen
1. RH fördert TH-Sekretion2. TH fördert
Endhormonsekretion
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Rückkoppelung mit mehreren Hormonen
3. Endhormon hemmt rückläufig RH-Sekretion
4. Erhöhte Hemmung der RH-Sekretion
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Rückkoppelung mit mehreren Hormonen
5. Erniedrigte RH-Konzentration hemmt TH-
Sekretion
6. Erniedrigte TH-Sekretion hemmt Endhormonsekretion
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Rückkoppelung mit mehreren Hormonen
7. Verminderte Endhormonsekretion erhöht
RH-Sekretion
Alternative oder zusätzliche Rückkopplungsschleifen
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Endokrines System und Nervensystem in enger Verbindung
• morphologisch: Drüsen von Nerven durchzogen
• Nervensystem: Info von außen: Sehen, Spüren, Temperatur, Geruch...
• Nervensystem: Info von innen: Blutdruck, Wassergehalt, Hunger, Durst...
• Nervenzellen: perzipieren den Hormonstatus
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Endokrines System und Nervensystem in enger Verbindung
• Umsetzung der Hormoninformation: an Zielzellen!
• Regulation an den Ursprungszellen!
• Beide Ebenen sind durch das Nervensystem beeinflußbar.
• Hormone ändern bioelektrische Aktivitäten von Nervenzellen
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Gemischter Regelkreis:• Verknüpfung nervaler und humoraler
Regelungen
A) erst nervös, dann hormonell
Reflexovulation beim Kaninchen; dann begleitendes Hormongeschehen
B) nerval-hormonelle Korrelation
Fische, Krebstiere: Schnelle Farbanpassung durch Nervensystem ausgelöst, länger anhaltende Farbanpassung durch Hormone.
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Gemischter Regelkreis:• Verknüpfung nervaler und humoraler
Regelungen
• Vielfach vermaschte Regelkreise: höhere funktionelle Stabilität
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
• Hormonmetabolismus– unterschiedliche Konzentration oder
Modifikation (also anderer Ligand)
• Zahl der Rezeptoren
• Rezeptormodifikation– z.B. Phosphoryliert - nicht Phosphoryliert
– wichtig für Wirksamkeit und Transport in den Kern
Modulation der Hormonantwort (Bsp.) I
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
• Ligandenbindung– Rezeptor ohne Ligand kann gegenteilige
Wirkung haben,
– Phosphorylierung kann ähnliche Wirkung wie Ligandenbindung haben
• Wechselwirkungen mit anderen Rezeptoren oder Proteinen
Modulation der Hormonantwort (Bsp.) II
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Steuerungsgrößen:• Äußere Regulationsmechanismen
Circadian / lunar / annual
• Selbstregulation / Bedarfsanpassungen
Wiederholung:
9.7.1. Mechanismen der Hormonwirkung
Regulationsort• Drüsenseitig
• Zielseitig– Sensitivität
– Rezeptorzahl
– Hormonveränderung
– Hormonabbau
• peripherer Hormonabbau (z. B. in der Leber)
Wiederholung:
9.7.2. Methoden der Hormonforschung
• Histologische Färbungmeist nicht sehr spezifisch, Rückschluß auf Speicherung Synthese und Ausschüttung
• AutoradiografieRadioaktiv markierte Vorstufen
• Immunohistochemische Techniken(Herstellung von spezifischen Antikörpern, markieren mit Fluoreszenzfarbstoff, auf Dünnschnitt aufbringen, sichtbar machen.)
9.7.2. Methoden der Hormonforschung
• Radioimmuno-assay
Antigen
Markiertes Antigen
spezifischer Erstantikörper
markierter Erstantikörper
9.7.2. Methoden der Hormonforschung
• ELISA:
Enzyme-linked immuno sorbent assay
z.B. Competitiver Assay. Hohe Empfindlichkeit, keine Radioaktivität notwendig.
9.7.2. Methoden der Hormonforschung
• ELISA:
Enzym-gekoppelterAntikörper
Farbstoffvorstufen
Farbstoff
Antikörper
9.7.2. Methoden der Hormonforschung
1. Ausfallserscheinung nach Entfernen des Organes
2. Durch Substitution, durch Transplantat oder Extrakt muß Ausfallserscheinungverschwinden
3. Das gereinigte oder synthetisierte Produkt muß gleiche Wirkung haben wie natives Hormon
3 Evidenzbeweise für Hormone:
9.7.2. Methoden der Hormonforschung
• Beispiele:– Thyreoliberin (Thyreotropin freisetzendes
Hormon) = Thyreotropin releasinghormone = TRH (TRF) = TSH-RH.
– Endungen:
• -liberin: freisetzendes Hormon
• -statin: Freisetzung hemmendes Hormon
Nomenklatur nicht einheitlich!
9.7.2. Methoden der Hormonforschung
• Physikalisch: Adiuretin: Blutdruck-steigerung bei Hunden; Kontraktion am Meerschweinchendarm
• Biochemisch: Insulin bei Kaninchen
• Anatomisch: Veränderung der Schilddrüse
• Autoradiografisch: 131J in Schilddrüse
Aktivitätsbestimmung, Hormoneinheiten, Nomenklatur
9.7.2. Methoden der Hormonforschung
Aus diesen biologischen Einheiten wurden die internationalen Einheiten (IU) festgelegt:
z.B. 1 IU Oxytocin = 0,002 mg
Aktivitätsbestimmung, Hormoneinheiten, Nomenklatur