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1. AGES-BfR-Forum "Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen und Risiko", 30. Mai 2012 (AGES, Wien) Anlässlich des 10-jährigen Bestehens der AGES und der 5-jährigen Kooperation mit dem deutschen Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) fand eine Spezialveranstaltung zum Thema Nahrungsergänzungsmittel (NEM) statt, bei der die bisher umfassendste Erhebung zum Thema im deutschen Sprachraum exklusiv präsentiert wurde. Risiken und Nutzen von NEM wurden aus Sicht der Lebensmittel- & Arzneimittelsicherheit, Risikobewertung & Risikokommunikation, die den Verbraucherinteressen gerecht wird, betrachtet. Die ExpertInnen von AGES und BfR diskutierten mit rund 120 Gästen aus Wissenschaft & Forschung, Wirtschaft & Industrie, Ärzteschaft & Apotheken sowie Behörden und Medien. Dokumentation der Fachtagung mit Präsentationen: http://www.ages.at/ages/ages-akademie/stakeholderveranstaltungen/wien-nahrungsergaenzungsmittel/
Citation preview
Risiken von ausgewählten
Mineralstoff- und Vitaminsupplementen
Cem Ekmekcioglu
Medizinische Universität Wien
EAR = estimated average requirement
RDA = Recommended Dietary Allowance
UL = Tolerable Level of Upper Intake
NOAEL = no observed adverse effect level
LOAEL = Lowest observed adverse effect level Hahn A, Pharm unser Zeit 2009
Mineralstoffe: eine Auswahl
Eisen
Selen
Zink
Calcium
Batts KP 2007 Mod Pathol
(„Freies“) Eisen ist toxisch:
Mechanismen
Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH° + OH- (Fenton-Reaktion)
Fe3+ + O2°- Fe2+ + O2
Netto Reaktion
H2O2+ O2°- OH°+ OH-+ O2 (Haber-Weiss Reaktion)
Eisensupplemente begünstigen die Bildung von
freien Radikalen im Stuhl von Gesunden
Lund EK et al. 1999 Am J Clin Nutr
19 mg Fe/d (als
Eisensulfat) für 2
Wochen
*
* (µmol/g wet wt), MSA = methansulfinic acid
Nahrungseisen und oxidativer Stress in der
Dickdarmmukosa von Ratten
Lund EK et al. 2001 J Nutr
Nach 6 Monaten
*Malondialdehyde und 4-Hydroxy-2-Nonenal
*
Diät über 6 Monate
Odds-Ratio für das Auftreten von Diabetes in
Abhängigkeit der Serum-Ferritin-Konz.
Quintile 1: 7,5-47 µg/l; Quintile 5: ≥ 239 µg/l Acton RT et al. Diabetes Care 2006
Zu viel Eisen und KHK-Risiko
Positive Evidenz Negative Evidenz
Korrelation v. hohen Eisenspeichern mit
Atherosklerose in etwa 15 epidem.
Studien
Keine Korrelation v. hohen
Eisenspeichern mit Atherosklerose in etwa
30 epidem. Studien
Zahlreiche experimentelle
Untersuchungen zur pos. Assoz. von
Eisen/Ferritin in atherosklerot. Plaques
Knapp ein dutzend positive
tierexperimentelle Studien
Heterozygote f. Hämochromatose weisen
ein erhöhtes Risiko für Atherosklerose auf
Heterozygote f. Hämochromatose weisen
kein erhöhtes Risiko für Atherosklerose
durch Nahrungseisen auf
Kein Einfluss einer
Eisenreduktionstherapie
Brewer GJ 2007 Exp Biol Med; You SA, Wang Q 2005 Clin Chim Acta, Zacharski LR et al. 2007 JAMA
Zu viel Eisen: Risikofaktoren
1. Genetische Erkrankungen
2. Heterozygote C282Y- oder/und H63D-Mutation
3. Eisensupplemente
4. Gut bioverfügbare Kost (Fleisch)
Im Vergleich zu Nichthäm Eisen scheint die Absorption von Hämeisen weniger durch den Eisenstatus beeinträchtigt zu sein
Keine zusätzlichen Verluste (Männer, postmenopausale Frauen)
Risiko für Eisenakkumulation (-toxizität) steigt mit jedem zusätzlichen Faktor
Fazit: Eisen
Keine unkritische Eisensupplementation bei normalen hämatologischen Parametern bzw. Eisenstatus
Besonderes Gefährdungspotential: Männer + Risikofaktoren für KHK + viel Fleisch (bioverfügbares Eisen, Cholesterin) und wenig Gemüse und Obst (wenig Antioxidantien)
Medizinische Geschichte des Selens
Aus Köhrle, Biochimie 81, 1999
Selen: Funktionen
Antioxidative Abwehr (Glutathion Peroxidasen)
Schilddrüsenstoffwechsel (Deiodinasen, H2O2-Abwehr im SD-Gewebe)
Wachstum (Thioredoxin Reduktase)
Schutz des Endothels (?, Selenoprotein P)
Muskelstoffwechsel (?, Selenoprotein W)
Schutz der Spermien
Selen und Diabetes
Hohe Selenplasmaspiegel bzw. eine
längerdauernde höherdosierte
Selensupplementation gehen mit einem
höheren Risiko an Diabetes Typ II zu
erkranken einher
(Stranges S et al. 2007 Ann Int Med; Bleys J et al. 2007
Diabetes Care)
Kumulative Inzidenz für Typ 2 Diabetes : Selen vs. Placebo
Stranges S et al. 2007 Ann Int Med
•Data von der Nutritional Prevention of Cancer
(NPC) Studie
•N = 600 Selen, n = 602 Placebo
•Selen: 200 µg/d,
•7,7 Jahre mean follow-up
PDX= pancreatic
duodenal homebox 1
Potentielle Mechanismen
Lei XG 2011 Antioxid Redox Sign
Einfluss der Serum-Selenkonzentrat. auf den systol.BD
Berthold HK 2012 J Hypertens N = 792, Lipid Analytic Cologne (LIANCO) cohort.
Laclaustra et al. 2010 Atherosclerosis
Serumselen und Blutlipidspiegel
NHANES
2003-2004
N = 1159
Adjusted for
various
factors
Zink: Funktionen
Stoffwechselfunktionen
Strukturgebende Funktionen
(Zellmembranen, Proteine)
Regulatorische Funktionen (Genexpression,
Zelluläre Signalprozesse, Apoptose)
Wachstum
Immunsystem
Zinktoxizität
Broun ER 1990 JAMA
Grund ?
31jähr. Mann. mit
bekannter Schizophrenie
Übelkeit, Erbrechen,
abdomin. Schmerzen
Blutbefund: u.a. Anämie
Penny
Value 0.01 of a U.S. dollar
Mass 2.5 g (0.080 troy oz)
Diameter 19.05 mm (0.750 in)
Thickness 1.55 mm (0.061 in)
Edge Plain
Composition
1982–present copper-plated
zinc
97.5% Zn, 2.5% Cu
From Wikipedia©
Wichtige potentielle Nebenwirkungen einer
längerdauernden, höherdosierten
Zinksupplementation
Kupfermangel
Verminderung der HDL-Spiegel vor allem
bei Gesunden; insbesondere bei > 50 mg
Zink pro Tag (reviews: Hughes S, Samman S, J Am Coll Nutr 2006;
Foster M et al. 2010 Atherosclerosis)
Calcium
Inkludiert: Placebo-Kontr. Studien, ≥ 500mg/d Calcium, n ≥
100 (> 40a), Dauer > 1 Jahr
Ausschlusskriterien: Kombination Calcium + Vitamin D,
Calcium in einem Multisupplement oder diätet. Modifikation,
system. Erkankungen (außer Osteoporose)
Charakteristika: in den meisten Studien ca 1-1,5 g Calcium als
v.a.Carbonat aber auch Citrat, Studiendauer durchschn. 4 Jahre
Bolland M J et al. BMJ 2010;341:bmj.c3691
Patient Level Analyse v. 5 Studien
Bolland M J et al. BMJ 2010;341:bmj.c3691
Trial-level Analyse
Reid IR 2011 Osteoporosis Int
Potentielle Mechanismen?
Veränderung der Serumcalciumkonz. nach
Verzehr v. verschiedenen Calciumquellen
Green JH 2003 Asia Pacific J Clin Nutr Reid IR 1986 Austr N Zeal J Med
SMP = skim milk powder,
Magermilchpulver
Primäre Studienendpunkte hinsichtlich kardiovaskulärer Erkrankungen nicht definiert. Diesbezüglich Daten v.a. aus Arztbriefen, Patientenangaben (bis zu 65%) und Totenscheinen
Patientenkollektiv-hauptsächlich Frauen (74,5 medianes Alter)
In den meisten inklud. Studien keine weiteren Risikofaktoren wie Hypertonie und Diabetes bekannt
..„noise but not bias“..
Antioxidativ-wirksame Vitamine
Vitamin E: Hauptfunktion
Antioxidans - Radikalfänger
Lipid-Peroxidation: Beenden von Radikal-induzierten Kettenreaktionen in mehrfach-ungesättigten Fettsäuren von Membranen
Aufrechterhaltung der Zellintegrität
Verhinderung der Oxidation von LDL
Aufrechterhaltung der Eikosanoidsynthese
*1 mg Tocopherol-Äquiv. = 1,49 IU
Einschlusskriterien: Random-Placebo-Kontroll.
Studien, ≥ 1 Jahr follow-up
Ausschlusskr.: Multivitaminpräp.
Vitamin E: in den meisten Studien 300 mg, oder
400-800 IU/d
Schürks M BMJ 2010
Einfluss von Vitamin E auf das Gesamt-Schlaganfallrisiko
Einfluss von Vitamin E auf das Risiko für ischämischen
Schlaganfall
Schürks M BMJ 2010
Schürks M BMJ 2010
Einfluss von Vitamin E auf das Risiko für hämorrhagischen
Schlaganfall
Freedman JE 2001 J Nutr Booth SL 2004 Am J Clin Nutr
degree of under—carboxylation of prothrombin
(proteins induced by vitamin K absence–factor II,
PIVKA-II),
Warum? Einfluss von Vitamin E auf die Hämostase
Hemmen der Plättchen-Aggreg. durch
Vitamin E.
phorbol myristate acetate (PMA).
Vitamin C: Funktionen
Cofaktor von Enzymen und damit wichtig für:
Kollagensynthese
Carnitinbiosynthese
Biosynthese von Neurotransmittern
Entgiftungsreaktionen in der Leber
Starkes Reduktionsmittel
Reduktion von Radikalen, wie z.B. Superoxid und Hydroxylradikale
Reduktion von Fe3+
Reduktion des Tocopheroxylradikals
Antioxidantien beim Sport?
Vitamin C (1000 mg/d) + Vitamin E (400 IU/d) verhindern eine
Verbesserung der Insulinsensitivität durch ein 4wöchiges Training
bei gesunden, jungen Männern (n = 19-20)
Ristow M et al. PNAS 2009
hyperinsulinemic, euglycemic clamp
Western blot-Analyse des peroxisome proliferator–
activated receptor co-activator 1 (PGC-1) im
Skelettmuskel von Ratten in Abhängigkeit vom
Trainingszustand und Vitamin C
Gomez-Cabrera MC et al. 2008 Am J Clin Nutr
Ristow M et al. PNAS 2009
Die
β-Karotin
Story
Bsp. Für Zeitungsartikel, die sich auf den CARET-trial beziehen
Aus Bowen DJ 2003
Contr Clin Trials
β-Karotin und erhöhtes Krebsrisiko bei Rauchern
Studie Untersuchungs-
gesamtheit
Behandlung Hauptzielgröße Ergebnis/relatives Risiko (RR) Ref.
ATBC ~ 29 000 männl.
Raucher,
50-69 Jahre
20 mg ß-Karotin
für 7,5 Jahre
Lungenkrebs-
Häufigkeit
18 % höhere Inzidenz von
Lungenkrebs im Vergleich zu kein
ß-Karotin
(1)
CARET ~ 18 000 männl.
Raucher/Asbest-
Arbeiter
30 mg ß-Karotin +
25 000 IU
Retinol,
Vorzeitiger
Abbruch
Lungenkrebs-
Häufigkeit
28 % höhere Inzidenz von
Lungenkrebs im Vergleich zu
Placebo bei Rauchern
(2)
1. The Alpha-Tocopherol, B-cCPSG: The effect of vitamin E and beta carotene
on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. The
Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. N Engl J
Med 330, 1029–1035, 1994.
2. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J, Cullen MR, et al.:
Risk factors for lung cancer and for intervention effects in CARET, the
Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial. J Natl Cancer Inst 88, 1550–
1559, 1996.
ATBC …. Alpha-Tocopherol, Beta Carotene study
CARET …. Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial
Wechselwirkung von β –Karotin Aufnahme mit Rauchgewohnheiten auf Tabakrauch-
abhängige Krebsarten
Goralczyk R 2009 Nutr Cancer
Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14;3:CD007176.
AUSWAHLKRITERIEN:
Es wurden alle randomisierten klinischen
Studien mit primär- und
sekundärpräventiver Ausrichtung mit
antioxidativen NEM (Beta-Karotin, Vitamin
A, Vitamin C, Vitamin E und Selen) im
Vergleich zu Plazebo oder keiner
Intervention inkludiert
Schlussfolgerung der Autoren:
• Wir fanden keinerlei Belege für die Unterstützung
antioxidativer NEM für die primäre
oder sekundäre Prävention
• Beta-Karotin and Vitamin E scheinen die Mortalität zu
erhöhen und möglicherweise auch höhere Dosen von
Vitamin A
• Antioxidative NEM
- bedürfen der Betrachtung als medizinische Produkte
- bedürfen einer ausreichenden Evaluierung
vor dem Inverkehrbringen
„The crucial factor that needs to be emphasised is the
inextricable U-shaped link with selenium status:
additional selenium intake (eg, from food fortification or
supplements) may well benefit people with low status.
However, people of adequate or high status could
be affected adversely and should not take
selenium supplements.“
Margaret P. Rayman, Selen-Forscherin:
Aus: Lancet 2012
Danke für Ihre Aufmerksamkeit !