1.4-Dipolare Cycloadditionen, I. Reaktionen der Azomethine mit Acetylendicarbonsäureester

98 R . Huisgen und K. Herbig Bd. 688

Umsetzung von N-Isocyan-diisopropylamin mit Thiophenol: Zu 6.3 g (50 mMol) N-lsocyan- diisopropylamin in 60 ccm absol. Ather tropft man unter Eiskiihlung 11.0 g (100 mMol) Thiophenol, riihrt 1 Stde. bei 0", laljt iiber Nacht bei - 10" stehen, saugt das erstarrte Gemisch ab und wascht die Kristalle rnit wenig kaltem Ather. Rohausbeute 9.6 g farblose Kristalle vom Schmp. 50-96". Nach Umkristallisieren aus Aceton/Wasser erhalt man 6.0 g (55%) Diphenyldisulfid. Schmp. und Misch-Schmp. 59-60" (Lit.8) 61"). - Im Filtrat wird HCN mit Hilfe der Berlinerblau-Reaktion nachgewiesen.

Reaktion von N-Isocyan-2.6-dimethyl-piperidin mit Jodwasserstoffsaure. - 1.66 g (10 mMol) Kaliumjodid werden in 20 ccm Eisessig unter leichtem Erwarmen gelost und auf Raumtempe- ratur gekiihlt. Unter Riihren fiigt man 0.28 g (2 mMol) N-Isocyan-2.6-dimethyl-piperidin zu. Die sofortige Bildung von Jz wird durch die tiefrote Farbung der Losung angezeigt.

8) J. Stenhouse, Liebigs Ann. Chem. 147, 249 (1869). [243/65]

1.4-Dipolare Cycloadditionen, I

Reaktionen der Azomethine rnit Acetylendicarbonsaureester *)

von RolfHuisgen und Klaus Herbig

Aus dem Institut fur Organische Chemie der Universitat Miinchen

Eingegangen am 24. Dezember 1964

Die 1.4-Dipolare Cycloaddition folgt dem Schema 4 + 2 + 6. Der 1.4-Dipo1, durch Elek- tronenliicke und Elektronenpaar in 1.4-Stellung gekennzeichnet, entsteht meist in situ durch Vereinigung einer elektrophilen und einer nucleophilen Mehrfachbindung. - 3.4-Dihydro- isochinolin tritt rnit Acetylendicarbonsaure-dimethylester je nach den Bedingungen zum 1 : 2- bzw. 2 : I-Addukt zusammen, deren Konstitution geklart wird. Aus Benzyliden-alkyl- aminen werden mit zwei Moll. Acetylendicarbonester Dihydropyridin-Abkommlinge gebil- det, die sich rnit Brom aromatisieren lassen. Das Addukt des Cinnamyliden-anilins ermog- licht durch NMR-Analyse seines Dihydroderivats den Nachweis, welches der C-Atome des Dihydropyridinringes gesattigt auftritt. - Die aus Ketiminen und Acetylendicarbonester hervorgehenden 1.4-Dipole stabilisieren sich durch Protonwanderung zu Dienaminen.

A. Schema der 1.4-Dipolaren Cycloaddition Als 1.4-Dip01 sei eine Verbindung a - b -c -d definiert, die an a Elektronenlucke

und positive Formalladung und an d mindestens ein freies Elektronenpaar, verbunden

*) Walter Hiickel, dem verdienstreichen Forderer der theoretischen organischen Chemie zum 70. Geburtstag gewidmet.

1965 1.4-Dipolare Cycloadditionen, I 99

mit negativer Formalladung, tragt. Der 1 .4-Dipol vermag mit einem geeigneten Mehr- fachbindungssystem e =f, dem Dipolarophil, zu einem 6-gliedrigen Ring zusammen- zutreten.

Der 1.4-Dip01 mit Elektronensextett an a kann eine interne oder externe Oktett- stabilisierung erfahren; die erstere tritt ein, wenn b iiber ein freies Elektronenpaar verfugt . e+p - C D -

a-b-c-do c3 a=b-c--&

Die Analogie mit dem 1.3-Dip01 und dessen Cycloaddition1) ist nur scheinbar eng. Die fur den 1.3-Dip01 charakteristische teilweise Ladungskompensation in den beiden Oktett-Grenzfornieln sowie die Vertauschbarkeit der Ladungszentren in den Sextett- Grenzformeln treten beim 1 .4-Dipol normalerweise nicht auf. Im Gegensatz zum

Oktettformeln Sextettformeln

1.3-Dip01 kann man daher beim 1.4-Dip01 durchaus das elektrophile und das nucleo- phile Zentrum festlegen. Dies hat fur die Cycloaddition einschneidende mechanistische Unterschiede zur Folge.

Mit der fehlenden Moglichkeit der Ladungsvertauschung in mesomeren Sextett- Formeln ist schon angedeutet, da13 sich zwischen b und c im 1.4-Dip01 keine Doppel- bindung befinden darf. In diesem Fall ware der 1.4-Dip01 namlich ein 1.3-Dien, dessen Cycloaddition die Diels-Alder-Reaktion ist. Auch im Mechanismus unterscheidet sich die 1.4-Dipolare Addition von der cyclischen Elektronenverschiebung der Diels- Alder-Reaktion. Es ist leicht zu erkennen, daI3 es nicht zu einem cyclischen Platz- wechsel der Elektronen kommen kann, wenn in c ein tetraedrisches Zentrum vorliegt.

Bei den meisten bekannten Beispielen, die sich in das Schema der 1.4-Dipolaren Cycloaddition einordnen lassen, ist der 1 .CDipol keine isolierbare Verbindung, son- dern entsteht in situ aus einer nucleophilen Komponente a=b und einer elektrophilen c=d. 0 0

a=b + c=d + a=b-c-d t .1

8 0 a-6-c-d

1) R . Huisgen, Angew. Chem. 75, 604, 742 (1963); Angew. Chem. internat. Edit. 2, 565 (1963).

100 R . Huisgen und K . Herbig Bd. 688

Zu den bestuntersuchten Reaktionen dieser Art gehort die von Diels und Alder2) entdeckte Umsetzung des Pyridins mit Acetylendicarbonsaureester, die in der Folge auf zahlreiche 6-gliedrige Heteroaromaten ausgedehnt wurde3). Der elektrophile Acety- lendicarbonsaureester (in der Rolle c=d des obigen Schemas) lagert sich an den Pyridin-Stickstoff an, wobei die aromatische CN-Bindung als Komponente 0 = b fun- giert. Der 1.4-Dip01 1 vereinigt sich mit einer zweiten Molekel des Acetylendicarbon- saureesters zum 9aH-Chinolizin-Abkommling 2, der sich leicht zum Derivat des 4H-Chinolizins isomerisiert. Eine Isolierung von Zwischenstufen des Typs 1 ist bisher nicht gelungen.

1

COzCHs

2

Wenn die Interpretation zutrifft, ist nicht einzusehen, warum der Acetylendicarbon- saureester die Doppelrolle von c=d und e=fim Additionsschema von S. 99 spielt; auch eine Beschrankung auf die aromatische CN-Bindung erscheint kaum gerecht- fertigt. Wir beschreiben im folgenden zunachst die Umsetzungen des Acetylendicarbon- saureesters mit der C =N-Bindung der Azomethine.

B. 3.4Dihydro-isochinolin Beim Eintragen von 3.4-Dihydro-isochinolin in die atherische Losung des Acetylen-

dicarbonsaure-dimethylesters (3) bei Raumtemperatur gelangten wir in 34-proz. Ausbeute zum gelben, kristallinen 1 : 2-Addukt 5. Das IR-Spektrum zeigt die Valenz- schwingung der C-C-Bindung des Enamins bei 1602 cm-1. Von den beiden Ester- carbonyl-Banden bei 1684 und 1713 cm-1 ist die erstere wohl auf die zwei rnit dem Stickstoff konjugierten Carbonsaureestergruppen zuriickzufiihren. Wir identifizierten 5 mit der Verbindung, die schon Diels und Hurms4) bei der Hydrierung des Jabilen lsochinolin-Addukts" 6 erhielten.

2 ) 0. Diels und K . Alder, Liebigs Ann. Chem. 498, 16 (1932). 3) Ubersicht bei R. M . Acheson, Advances heterocyclic Chemistry 1, 125 (1963). 4) 0. Diels und J . Harms, Liebigs Ann. Chem. 525, 73 (1936).

1965 1.4-Dipolare Cycloadditionen, I 101

%Co&& _3 +H, q C O z C H 3

CHjOZC ' COzCH3 CH302C ' C02CH3 COzCH3 C02CH3

6 5

Da die Struktur von 6 als gesichert betrachtet werden kanns), erstreckt sich der einzige mogliche Zweifel am Dihydroderivat 5 auf die Lage des tert. Wasserstoffs ( S . 104).

Vermutlich tritt die Zwischenstufe 4 mit der zweiten Molekel 3 als Dipolarophil zu 5 zusammen. Sollten nicht auch andere Doppelbindungssysteme zur Vereinigung mit dem 1.4-Dip01 4 geeignet sein? Tatsachlich gingen aus der Umsetzung von 2 Aqui- valenten 3.4-Dihydro-isochinolin mit einem aquivalent Acetylendicarbonsaure- ester - der letztere wurde langsam zugetropft - bis zu 64% der farblosen Kristalle eines 2 : 1-Adduktes hervor. Eine Cycloaddition von 4 an die C=N-Bindung deu zweiten Molelcel Dihydroisochinolin lie0 7 erwarten.

7 8 9

Unter den zu diskutierenden Konstitutionsformeln 7-9 kann 9 aufgrund des UV- und IR-Spektrums ausgeschlossen werden. Wahrend 9 nur die Lichtabsorption des o-disubstituierten Benzolkerns aufweisen sollte, zeigte das 2 : 1-Addukt eine Absorp- tionsbande bei 297 m p mit E = 12600 (Athanol). Ahnliche UV-Banden zeigen die aus sekundaren Aminen und 3 hervorgehenden Enamine. Die IR-Carbonylbanden bei 1734 und 1702 cm-1 sind nicht mit 9 vereinbar, das nur unkonjugierte Estergruppen besitzt. Eine kraftige Bande bei 1583 cm-1 geht moglicherweise auf eine Enamin- Doppelbindung zuruck.

5 ) R. M. Acheson und F. Hole, J. chem. Soc. [London] 1962, 748.

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Das NMR-Spektrum des 2 : 1-Addukts (Abbildung 1) ist nur rnit 7, nicht aber rnit 8 vereinbar. Die Methylsignale bei 6.13 und 6.53 T zeigen nichtidentische Carbon- estergruppen an. Die Integration lehrt, dal3 die beiden Signale bei 4.43 und 4.55 T als Singuletts den beiden tert. Protonen zuzuweisen sind. Formel 8 hatte ein einziges Singulett erwarten lassen, gleichgultig, ob die tert. Wasserstoffe cis- oder tram- standig angeordnet sind.

h c !

ill

T M S I

2 3 4 8 6 7 8 9 10 ‘T -7

Abbildung 1. Kernmagnetisches Resonanzspektruni des 5.6.7.9a.14.15.16.16a-Octahydro- pyrimido[2.1 - a : 4 . 3 -a’]diisochinolin-dicarbonsaure-(8.9) -dimethylester (7) bei 60 MHz in

Deuterochloroform rnit Tetramethylsilan als innerem Standard

Im Einklang rnit der Aminal-Formel 7 steht die Spaltbarkeit im sauren Medium. Mit heil3er alkohol. Pikrinsaure liefert 7 3.4-Dihydro-isochinolinium-pikrat. Mit 5 TZ HC1 wurden 94 % Dihydroisochinolin erhalten. Nach Einwirkung methanolischer HCl fallte 2.4-Dinitro-phenylhydrazin zu 90 % Oxalessigsaure-dimethylester-[2.4-dini- tro-phenylhydrazon].

Die Einwirkung von Acetylchlorid oder HCI in Benzol uberfiihrte das 2 : 1-Addukt 7 teilweise in das 1 : 2-Addukt 5 neben Dihydroisochinolinium-Salz. Vermutlich bildet ein Saureangriff am nichtkonjugierten Stickstoff unter Offnung der Aminal- gruppe den einleitenden Schritt.

C . Azomethine des Benzaldehyds und Zimtaldehyds

Wahrend Benzalanilin mit 3 in siedendem Toluol nicht reagierte, vollzog sich die exotherme Reaktion von Benzyliden-methylamin bzw. Benzyliden-benzylamin rnit 2 Aquivalenten 3 in absol. Ather unter Bildung von 53 % bzw. 41 % der gelben 1 : 2-Addukte 10 und 11. Ein analoger Versuch rnit Benzyliden-[2-phenyl-athylamin] erbrachte 63 % 12.

1965 1.4-Dipolare Cycloadditionen, I 103

Mit Brom in siedendem Eisessig wurde 11 zu 73 % in 2-Phenyl-pyridin-tetracarbon- saure-(3.4.5.6)-tetramethylester (13) umgewandelt ; der Benzylrest wurde als Benzyl- bromid (60 %) abgesprengt. Die Esterhydrolyse und anschlierjende Decarboxylierung des Calciumsalzes fuhrten zu 2-Phenyl-pyridin (14), womit die Konstitution von 13 erhellt wurde. Analog erhielt man 51 % 13 bei der bromierenden Spaltung von 10.

Die Tetracarbonester 11 und 12 zeigten drei, 10 zwei Carbonylbanden im IR- Spektrum. Die Ahnlichkeit der UV-Spektren mit Maxima bei 386-392 mp. (Abbil- dung 2) unterstreicht die Gleichartigkeit des chromophoren 1.2-Dihydro-pyridin- Systems in 5 und 10-12.

40 35 30 2 5 . lo3 cm-’ 4.5 1 I I I I

I I I I I I \

200 250 300 350 400 m& 450

Abbildung 2. UV-Spektren der 1.2-Dihydro-pyridin-Derivate 5, 10, 16 und 17 mzm

in Athanol

Eine Isonierisierung von 10-12 zu 15 analog derjenigen von 1 : 2-Addukten aus Heteroaromaten und 3 tritt nicht ein. Im Gegensatz zu Benzyliden-anilin vereinigte

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sich Cinnamyliden-anilin mit zwei Molaquivalenten 3 zum gelben Addukt 16, das keine oder nur geringe Koppelung zwischen den1 Vinylwasserstoff des Styryl-Restes und dem tert. Proton der 2-Position aufweist. 16 wurde mit Palladium und Wasser- stoff in das ebenfalls gelbe Dihydroderivat 17 ubergefuhrt. Dessen NMR-Spektrum (Abbildung 3) weist den tert. Wasserstoff der 2-Stellung als symm. Triplett bei 5.01 T mit Koppelungskonstante 6.9 Hz auf ; die gleiche Koppelungskonstante tritt auch in der komplizierten Aufspaltung des Signals der benachbarten Methylengruppe (bei 7.9 T ) auf. Zwei der vier Carbonester-Methylgruppen zeigen ubrigens gleiche chemische Verschiebung (6.31 T ) ; die beiden anderen erscheinen bei 6.10 und 6.44 T.

d

2 3 4 5 6 7 8 9 10 T mmE4

Abbildung 3. Kernmagnetisches Resonanzspektrum des l-Phenyl-2-phenPthyl-1.2-dihydro- pyridin-tetracarbonsaure-(3.4.5.6)-tetramethylesters (17) bei 60 MHz in Deuterochloroform

mit Tetramethylsilan als innerem Standard

Damit scheidet die Formel 18, die ein Singulett fur das tert. Proton erwarten lafit, aus. Bei 5 und 10-12 befindet sich keine koppelnde Gruppe neben dem tert. Wasser-

stoff; im NMR treten erwartungsgemal3 Singuletts bei 4.12, 4.40, 4.41 bzw. 4.57 T (in Deuterochloroform) auf. Die im Vergleich zu 17 niedrigeren r-Werte zeugen vom Abschirmeffekt des 2-standigen Phenyls.

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DaR samtliche untersuchten Bisaddukte des Acetylendicarbonsaureesters an Azome- thine den gleiclren Bauplan besitzen, stellen die UV-Spektren sicher. Alle dargestellten 1.2-Dihydro-pyridine zeigen das gleiche langwellige Maximum (Abb. 2), unab- hangig davon, ob der Stickstoff eine Phenylgruppe oder einen gesattigten Rest tragt.

D. Ketimine

Befindet sich Wasserstoff am gesattigten P-C-Atom eines Imins, dann kommt es bei der Wechselwirkung rnit 3 nicht zur Bildung eines Bisaddukts, sondern der primare 1.4-Dip01 stabilisiert sich durch I.5-Protonenverschiebung zum Dienarnin, wie fur lsopropyliden-isopropylamin formuliert.

Die Umsetzung des Isopropyliden-isopropylamins mit 3 vollzog sich exotherm und ergab 70 % des 1 : 1-Addukts 19, das sich leicht mit verdunnter Saure zu Aceton und Oxalessigsaureester hydrolysieren IieB. Die Palladium-katalysierte Hydrierung lieferte N-[1.2-Bis-methoxycarbonyl-vinyl]-diisopropyla~in (20), identisch mit dem aus Diisopropylamin und 3 hervorgehenden Enamin. Die zweite Doppelbindung widersteht der Absattigung mit Wasserstoff. Saures methanolisches 2.4-Dinitro- phenylhydrazin iiberfuhrte 20 in Oxalessigsaure-diniethylester-[2.4-dinitro-phenyl- hydrazon].

20: R = R' = CH(CH& 24 21: R = CH3 22: R = R' = CyClOC&1, 23: R und R' = -(CH&-

R' = CsH5 25

Analog reagierte Acetophenon-anil mit 3. Der 1 -[N-Phenyl-N-( 1 -phenyl-vinyl)- amino]-athylendicarbonsaure-(l.2)-dimethylester (24) lie8 sich sauer zu Acetophenon und Oxalessigester hydrolysieren, als 2.4-Dinitro-phenylhydrazone isoliert. Cyclo- hexanonanil vereinigte sich init 3 zu 25 (Ausbeute 84%). Es ist noch unbekannt, ob 19, 24 und 25 Derivate des Maleinsaure- oder des Fumarsaureesters sind.

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Die Bildung der Dienamine aus den Ketiminen konnte man auch mit der NH-Addition des tautomeren Enamins an die C = C-Bindung des Acetylendicarbonesters interpretieren. Jedoch erscheint uns diese Auffassung weniger wahrscheinlich als der Ablauf iiber den 1.4- Dipol als gemeinsamer Zwischenstufe fur die 1 : 2-Addukte und die Dienamine.

Uber die Anlagevung von Aminen an die C = C-Bindung von 3 fanden wir in der Literatur nur gelegentliche Hinweise6.7) aber keine systematischen Studien. Die Addukte des Piperidins und Diathylamins wurden als Abkommlinge des Amino- maleinesters angesprochens), jedoch fehlen Konfigurationsbeweis und Ausbeutean- gaben.

Bei der Addition von Diisopropylamin, N-Methyl-anilin, Dicyclohexylamin und Piperidin an Acetylendicarbonester erhielten wir die Verbindungen 21 -23. Die Konstitution ergab sich aus der glatten Uberfuhrung in Oxalessigsaure-dimethylester- [2.4-dinitro-phenylhydrazon]. Die Entscheidung, ob es sich bei 20 -23 um Abkomm- linge des Maleinsaure- oder Fumarsaureesters handelt, steht noch aus 8).

Die UV-Absorption der Dienamine 19, 24 und 25 unterscheidet sich nur unwesent- lich von derjenigen der Enamine 20-23. Ein breites Maximum tritt bei 286-319 mp auf. Die zum Stickstoff cc-standige Carbonestergruppe verursacht eine IR-Carbonyl- bande bei 1736-1744cm-1, wahrend die Schwingung der mit dem Stickstoff kon- jugierten, P-standigen Estergruppe infolge Beteiligung der zwitterionischen Grenz- formel bei niedrigeren Wellenzahlen, namlich 1692 - 1705 cm-1, erscheint. Diese Zuordnung wird beim Addukt 26 aus Diisopropylamin und Propiolsaure-methylester bewiesen; hier tritt die Carbonylschwingung bei 1680 cm-1 auf. 26 ist trans-konfi- guriert, wie die Koppelungskonstante der vinylischen Protonen (J = 13.4 Hz) lehrt.

Eine kraftige IR-Bande zwischen 1565 und 1600cm-1 schreiben wir der C=C- Bindung in 19-26 zu. In Enaminen ohne Carbonylkonjugation wurde diese CC-Va- lenzschwingung bei 1620 - 1670 cm-1 gefunden 10).

Der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem Fonds der Chemischen Industrie danken wir fur die Forderung des Vorhabens ergebenst. Herrn H. Schulz und Frau M. Schwarz gebuhrt fur die Ausfiihrung der Mikroanalysen Dank.

6) S. Ruhemann und A . V. Cunnington, J. chem. SOC. [London] 75, 954 (1899). 7) 0. Diels und J . Reese, Liebigs Ann. Chem. 511, 168 (1934); 519, 147 (1935). 8) Im Addukt des Pyrazols an 3 9 ) liegt ein Derivat des Maleinsaureesters vor: H. Reimlinger

9 ) H. Reimlinger und J . F. M . Oth, Chem. Ber. 97, 331 (1964). 10) C. Opitz, H. Hellmann und H. W. Schubert, Liebigs Ann. Chem. 623, 112 (1959).

und C. H. Moussebois, Chem. Ber. 98, 1805 (1965).

1965 1.4-Dipolare Cycloadditionen, I 107

Beschreibung der Versuche 3.4-Dihydro-isochinolin

6.7- Dihydro -1 lbH- benzo[a]chinolizin - tetracarbonsaure - (1.2.3.4) - tetramethylester (5) . - 4.42 g (33.7 mMol) 3.4-Dihydro-isochinolin11) wurden in 10 ccm wasserfreiem Ather gelost und mit 4.80 g (33.7 mMol) Acetylendicarbonsuure-dimethylester (3) versetzt. Die Umsetzung vollzog sich unter spontanem Aufsieden. Nach 60 Min. hatten sich aus der roten Losung gelbe Nadeln abgeschieden, die nach Versetzen rnit Methanol abgesaugt wurden: 2.40 g (34 %) 5 rnit Schmp. 177- 180". Nach Umlosen aus Methanol Schmp. 179-180". Ein weiterer Versuch, bei dem die Komponenten im Molverhaltnis 1 : 2 eingesetzt wurden, erbrachte eine Ausbeute gleicher Grofienordnung. C21H21NOg (415.4) Ber. C 60.72 H 5.10 N 3.37 Gef. C 60.93 H 5.17 N 3.36

Mo1.-Gew. 421 (osmometr. in Benzol)

IR-Spektrum von5 (KBr): Estercarbony11684 und 1713 cm-1; die starke Bande bei 1602 cm-1 ist der Enamin-C= C-Bindung zuzuweisen und enthalt auch die Benzolschwingung. - NMR- Spektrum in Deuterochloroform mit Tetramethylsilan als innerem Standard: 2 Estermethyle bei 6.05 T, je eines bei 6.18 und 6.35 7; tert. Proton in 11 b-Stellung als Singulett bei 4.12 T; Methylengruppen in 6.7-Position als Multiplett bei 6.7-7.0 7.

Hydrierung des ,,labilen Isochinolin-Addukts"4,~) 6 : Sie wurde wiederholt und erbrachte die gelbe Dihydroverbindung 5, deren Schmelzpunkt (Lit.4) 180") und Mischschmelzpunkt mit obigem Praparat ubereinstimmten; auch die IR-Spektren waren identisch.

5.6.7.9a.14.15.16.16a-Octah,vdro-pyrimid0[2.1 -a:4.3-a']diisochinolin-dicarbonsaure-(S.9)- dimethylester (7). - In die geruhrte Losung von 13.1 g (100 mMol) 3.4-Dihydro-isochinolin in 50 ccm Acrylnitril lieBen wir 7.10 g (50 mMol) 3 in 30 ccm Acrylnitril in 90 Min. eintrop- fen (AuBenkuhlung mit Wasser von 12-14"). Nach 15 Stdn. bei Raumtemperatur wurde aus der blaRgelben Losung das Solvens bei 40" (Bad)/l2 Torr entfernt. Das hellrote 0 1 kristalli- sierte beim Digerieren mit Methanol: 12.9 g 7 (64%) farblose Blattchen, die nach Um- losen aus Methanol bei 135-140" (Zers.) schmolzen. Der Zers.-P. hing stark von KorngroRe und Erhitzungsgeschwindigkeit ab. IR-Spektrum (KBr) : C=O als Doppelbande bei 1702 und 1734 cm-1 (in CHCI3 1694 und 1734 cm-1); neben der Aromatenbande bei 1598 cm-1 scharfe C=C-Valenzschwingung bei 1583 cm-1; im CH-Wagging-Gebiet starkes Banden- triplett bei 744, 750 und 758 cm-1.

C24H24N204 (404.5) Ber. C 71.27 H 5.98 N 6.93 Gef. C 71.19 H 6.00 N 6.92 Mol.-Gew. 400 (osmometr. in Benzol)

Die Reaktion in Benzonitril, Benzaldehyd oder Tetrahydrofuran als Losungsmittel erbrachte 55, 50 bzw. 31 ,% 7. In Phenylacetylen ergaben Dihydroisochinolin und 3 im Molverhaltnis 2 : 1 ein Kristallgemisch, aus dem sich 15% 5 und 35% 7 abtrennen lieRen. Weder rnit Raney-Nickel in Athanol noch mit Platinoxyd in khylacetat lien sich 7 hydrieren.

S u r e Hydrolyse von 7: Beim 1 stdg. Ruckflunkochen von 2.00 g (4.95 mMol) 7 in 50 ccm 5 n HCI entwickelten sich, schon in den ersten 5 Min., 9 mMol Gas (vermutlich COz). Die

11) E. Schmirz, Chem. Ber. 91, 1133 (1958).

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Aufarbeitung lieferte 1.21 g (93 %) 3.4-Dihydro-isochinolin, nach dem IR-Spektrum rnit authent. Praparat identisch; Pikrinsaure fallte zu 97 % das bei 179- 181" schmelzende Pikrat in tiefgelben Nadeln.

Im AnschluD an die saure Spaltung rnit HCI in siedendem wasserfreiem Methanol fallte schwefelsaures 2.4-Dinitro-phenylhydrazin aus der erkalteten Losung momentan 90 % des gelben Oxalessigsaure-dimethylester-j2.4-dinitro-phenylhydrazons] vom Schmp. 1 58 - 1 59". Mischprobe ohne Depression.

Umwandlung von 7 in 5: 7 wurde nach 6stdg. Kochen mit iiberschiissigem 3 in absol. Ather zuriickerhalten. Man kochte 500 mg (1.24 mMol) 7 in 20 ccm Benzol rnit 1 .O ccm Acetyl- chlorid 10 Min. unter RiickfluD; dann wurde bei 25"/12 Torr eingeengt. Aus dem basischen Anteil isolierten wir 550 mg (I .53 mMol) 3.4-Dihydro-isochinolinium-pikrat. Umlosen des Neutralanteils aus Methanol fiihrte zu 100mg (38 %) gelber Nadeln vom Zen.-P. 180-182"; nach dem IR-Spektrum und der CH-Analyse mit 5 identisch. Auch mit etwas HC1 in Benzol lieD sich die Umwandlung von 7 in 5 erzielen.

N-Benz yliden-alkylamine

I-Methyl-2-phenyl-l.2-dihydro-pyridin-tetracarbonsaure-(3.4.5.6)-tetramethylester (10). - 4.00 g (33.5 mMol) Benzyliden-methylamin in 20 ccm absol. Ather reagierten rnit 9.55 g (67.1 mMol) 3 unter leichter Erwarmung. Nach 15 Stdn. bei Raumtemperatur hatte sich eine zweite fliissige Phase abgeschieden. Der Ather wurde entfernt. Aus Methanol kristallisierten 7.13 g (53 %) 10 in gelben, bei 165-167" schmelzenden Tafeln. CZoH21N08 (403.4) Ber. C 59.55 H 5.25 N 3.47 Gef. C 59.97 H 5.35 N 3.80

Mo1.-Gew. 410 (osmometr. in Benzol)

Das ZR-Spektrum (KBr) weist zwei gleichstarke Carbonylbanden auf ; vermutlich ist die bei 1693 cm-1 den 3- und 5-standigen, die bei 1742 cm-1 den 4- und 6-standigen Carbonester- gruppen zuzuschreiben. C - 0 bei 1248 cm-1, CH-Wagging des Phenylrestes bei 702 und 762 cm-1. - NMR-Spektrum (Deuterochloroform) : Singuletts der Estermethylgruppen bei 6.04, 6.09, 6.26 und 6.28 T; N-Methyl 6.89 z; tert. Proton in 2-Stellung als Singulett bei 4.40 z.

Aromatisierung mit Brom: 1.00 g (2.48 mMol) 10 wurden in 10 ccm siedendem Eisessig gelost und auf einmal rnit 0.50 g (3.13 mMol) Brom in 2 ccm Eisessig versetzt, wobei kraftige HBr-Entwicklung einsetzte. Nach 10 Min. Kochen lid3 man abkiihlen, entfernte iiberschiis- siges Brom und Eisessig i. Vak. und digerierte den oligen Riickstand rnit Ather. Es schieden sich die farblosen Wiirfel des 2-Phenyl-pyridin-tetracnrbonsaure-(3.4.5.6)-tetramethylesters (13) ab. Nach Umlosen aus Athano1 erhielt man 0.485 g (51 %) vom Schmp. 128-129". IR-Spektrum (KBr): C=O (breit) bei 1714 cm-1, C - 0 um 1250 cm-1. Ci9H17NOs (387.3) Ber. C 58.91 H 4.42 N 3.62 Gef. C 58.81 H 4.53 N 3.84

Mo1.-Gew. 391 (osmometr. in Benzol)

Decarboxylierung: 2.06 g (5.33 mMol) 13 wurden mit 3.00 g (52 mMol) KOH in 20 ccm 2-Methoxy-athanol 1.5 Stdn. gekocht; schon in der Hitze setzte die Abscheidung des Kalium- salzes ein, das nach Erkalten abgesaugt und rnit Alkobol und Ather gewaschen wurde (2.87 g). Die Mischung rnit 7 g Calciumhydroxyd wurde im Rohr aus Jenaer Glas bei schwacher Rotglut decarboxyliert. Das Destillat nahmen wir in 2 n NaOH/Xther auf; der basische

1965 1.4-Dipolare Cycloadditionen, I 109

Anteil erbrachte bei der Hochvakuum-Destillation 230 mg (29 %,) 2-Phenyl-pyridin (14). Das gelbe Pikrat (93 %) schmolz bei 167-168" und wurde durch Misch-Schmelzpunkt und IR-Spektrum rnit einem authent. Praparat identifiziert.

l-Benzyl-2-phenyl-l.2-dihydro-pyridin-tetracarbonsaure-(3.4.5.6)-tetrarrrethylester (11). - Die Losung von 19.9 g (102 mMol) Benzyliden-benzylamin in 50 ccm absol. k h e r erwarmte sich bei der Reaktion rnit 29.0 g (204 mMol) 3 zum gelinden Sieden. Nach 18stdg. Aufbe- wahren im Kiihlschrank saugte man 21.0 g gelbe Kristalle rnit Schmp. 127-130" ab; aus der Mutterlauge weitere 2.0 g (zusammen 47%). Umlosen aus Methanol gab bei 128-130" schmelzende Wiirfel. CzhH2sNOs (479.5) Ber. C 65.13 H 5.26 N 2.92 Gef. C 64.80 H 5.64.N 3.02

Mo1.-Gew. 489 (osmometr. in Benzol)

UV-Spektrum (Athanol): hmax = 388, 281, 233 und 206 mk (log E = 3.85, 4.12, 4.21, 4.40). - IR-Spektrum (KBr): C=O bei 1692, 1712 und 1743 cm-1; aromat. CH-Wagging bei 697 und 758 cm-1. - NMR-Spektrum (Deuterochloroform) : Phenyl als Singulett bei 2.54 T, tert. Proton in 2-Position als Singulett bei 4.41 T. Die beiden Benzylwasserstoffe erscheinen als symm. Quadruplett bei 5.24, 5.50, 5.58 und 5.84 5, Koppelungskonstante 15.5 Hz; in der eingeschrankten Rotationsfahigkeit liegt wohl die Ursache der Aufspaltung. Die Estermethylgruppen bilden scharfe Singuletts bei 6.07, 6.09, 6.26 und 6.38 T.

Aromatisierurzg: Wahrend Brom in kaltem Methylenchlorid nicht entfarbt wird, vollzog sich in siedendem Eisessig glatt die schon oben fur 10 beschriebene Spaltung. 6.46 g (13.5 mMol) 11 wurden rnit 4.00 g Brom (25 mMol) umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Umlosen aus Athanol 3.79 g (73 %) 13 vom Schmp. 128-129". Aus der ather. Mutterlauge gewannen wir durch Destillation bei 110' (Bad)/l2 Torr 1.38 g (60%) Benzylbromid. Dieses wurde als bei 188" schmelzendes S-Benzyl-isothiuronium-pikrat charakterisiert und durch Misch-Schmelz- punkt und IR-Vergleich mit einer authent. Probe identifiziert.

l-Phenathyl-2-phenyl-l.2-dihydro-pyridin-tetracarbonsaure-(3.4.5.6) -tetramethylester (12). - Nach 24stdg. Reaktion von 5.00 g (23.9 mMol) Benzyliden-[~-phenj~I-athylamin] rnit 6.80 g (47.8 mMol) 3 in 50 ccm absol. k h e r wurde vom Solvens befreit. Aus Methanol erhielt man 7.40 g (63 %) gelbe Drusen vom Schmp. 150-152". - UV-Spektrum (khanol): h,,, =

386, 283, 231 und 206 mp (log E = 3.82, 4.08, 4.18 und 4.40). - IR-Spektrum (KBr): C=O 1690, 1710 und 1741 cm-1. - NMR-Spektrum (Deuterochloroform): Phenyl 3 Signale um 2.65 T; Singulett bei 4.57 T fur 2-standiges Proton; je ein Methylester-Signal bei 6.05 und 6.10, deren zwei bei 6.30 T. Dem letzteren uberlagert sich bereits ein Methylen-Multiplett; das zweite tritt gegen 7.05 T auf.

C27H27NOs (493.5) Ber. C 65.71 H 5.52 N 2.84 Gef. C 65.83 H 5.60 N 3.34

Cinnam yliden-anilin

l-Phenyl-2-styryl-1.2-dihydro -pyridin-tetracarbonsaure -(3.4.5.6) - tetramethylester (16). - 2.848 (20.0mMol) 3 in 20ccm wasserfreiem Benzol wurden bei Raumtemperatur mit 2.07 g (10.0 mMol) Cinnamyliden-anilinl2) bis zur Losung des letzteren geriihrt. Nach 3 Tagen bei 20" engte man zur Halfte ein und leitete durch Cyclohexan-Zusatz die ICristallisation ein:

12) 0. Doebner und W. v . Miller, Ber. dtsch. chem. Ges. 16, 1664 (1883).

110 R. Huisgen und K. Herbig Bd. 688

2.60 g Rohprodukt mit Schmp. 161 - 165" gaben nach Umlosen aus Methanol 2.25 g (46 %) citronengelbe Polyeder vom Schmp. 170- 172". Die Substanz addiert Brom sehr leicht. C27H25NOx (491.5) Ber. C 65.98 H 5.13 N 2.85 Gef. C 66.18 H 5.39 N 3.03

Mo1.-Gew. 484 (osmometr. in CHCI3)

Schon Snyder, Cohen und Trapp13) isolierten 23 % eines bei 166-167" schmelzenden Bis- addukts von 3, ohne sich allerdings zur Konstitution zu auBern. In Ather als Solvens gelang- ten wir zu 38% des Addukts 16 mit Schmp. 170-172".

IR-Spektrum (KBr): C=O bei 1688, 1708 und 1740 cm-1, aromatische CH-Wagging bei 693 und 738 cm-1. - NMR-Spektrum (Deuterochloroform) : Phenylsignal bei 2.64 T; Singulett bei 3 . 3 0 ~ : 2-standiges tert. Proton. Dubletts bei 3.59 und 4.50 T: C,jHs-CH=CH-; die Koppelungskonstante von 5.5 Hz legt die cis-Konfiguration nahe, was weiterer Untersuchung bedarf. Signale bei 6.07, 6.24, 6.30 und 6.38 T: 4 C02CH3. Das in Aceton aufgenommene Spektrum 1aBt eine geringe Aufspaltung des Signals des tert. H in 2-Stellung - hier bei 3.71 T - erkennen, einer Koppelungskonstante von etwa 0.7 Hz entsprechend. Die gleiche Feinaufspaltung beobachtet man beim Dublett desjenigen Vinylprotons, das bei 4.93 T absorbiert .

Hydrierung von 16: 360 mg 16 nahmen in 25 ccm Eisessig rnit 10-proz. Palladiumkohle 1 Molaquiv. Wasserstof auf. Nach Entfernen des Katalysators brachten wir i. Vak. zur Trockne. Der Ruckstand kristallisierte aus 85-proz. Methanol: 332 mg (92 %) l-Phenyl-2- phenaihyl-l.2-dihydro-pyridin-te~racarbo~saure-tetramethylester (17) in gelben Nadeln, die nach Umlosen aus Methanol bei 123-124" schmelzen. ZR-Spektrum (KBr): C=O 1720 und 1744 cm-.l rnit Schulter bei 1701 cm-1.

C27H27NOx (493.5) Ber. C 65.71 H 5.52 N 2.84 Gef. C 65.49 H 5.72 N 2.97

Ketimine

N-[l-Meihyl-vinyl]-N-[l.2-bis-methoxycarbonyl-vinylj-isopropylamin (19). - 14.3 g (101 mMol) 3 in 15 ccm absol. Ather wurden innerhalb von 2.5 Stdn. in die Losung von 10.0 g (101 mMol) Isopropyliden-isopropylamin 14) in 50 ccm Ather eingeruhrt. Nach Abziehen des Athers destillierten bej 115-130" (Bad)/0.005 Torr 16.9 g (70%) 19 als blaorotes 01. UV-Spektrum (Athanol): hmax = 286 mp, log E = 4.25. - IR-Spektrum (Film): C=O 1695 und 1742 cm-1, C=C 1567 cm-1 (starkste Bande des Spektrums) rnit Schulter bei 1598 cm-1; Vinyl-CH2-Wagging bei 907 cm-1 mit Oberschwingung bei 1795 cm-1 (fehlen bei 20); die Bande bei 795 cm-1 ist vermutlich der Vinyl-CH-Wagging zuzuordnen. C12HlgN04 (241.3) Ber. C 59.73 H 7.94 N 5.81 Gef. C 59.62 H 7.98 N 5.96

Mo1.-Gew. 235 (kryoskop. in Benzol)

Saure Hydrolyse: 630 mg 19 losten sich in 26 ccm heiBer 3 n H2SO4. Es wurden 10 ccm abdestilliert. Im Destillat lieBen sich 440 mg (71 %) Aceton-[2.4-dinitro-phenylhydrazonl vom Schmp. 122- 123" fallen; der Misch-Schmelzpunkt rnit einer authent. Probe war ohne Depression. Zum Nachweis des zweiten Spaltstuckes wurden 260 mg 19 und 460 mg 2.4-Dini-

13) H. R . Snyder, H. Cohen und W. J. Trapp, J, Amer. chem. SOC. 61, 3560 (1939). 14) D. C. Norton, V. E. liaury, F. C. Davis, L. J . Mitchell und S. A. Ballard, J. org. Chemistry

19, 1054 (1954).

1965 1.4-Dipolare Cycloadditionen, I 111

tro-phenylhydrazin in wenig siedendem Methanol gelost und rnit einigen Tropfen H2S04 versetzt. Das Hydrazongemisch erbrachte nach 2maligem Umlosen aus Athanol 0.20 g (65 %) Oxulessigsaure-dimethylester-[2.4-dinitro-phenylhydrazon~ vom Schmp. 156- 158"; Identifizierung durch Misch-Schmelzpunkt.

Hydrierung: 0.680 g 19 absorbierten in Methanol rnit Palladiumkohle 1.10 Molaquivv. Wasserstofl. Die Hochvakuum-Destillation bei 100" (Bad)/0.001 Torr fiihrte zu 62 % N-11.2- Bis-methoxycarbonyl-vinyl]-diisopropylamin (20) ; farblose Nadeln vom Schmp. 118 - 120" (aus Cyclohexan). - UV-Spektrum (Athanol): Amax = 287 mp, log E = 4.37. - IR-Spektrum (KBr): C=O 1693 und 1742 cm-1, C=C 1580 cm-1, Vinyl-CH-Wagging 794 cni-1.

CI2H21N04 (243.3) Ber. C 59.24 H 8.70 N 5.76 Gef. C 59.48 H 8.90 N 5.78

N-[I-Phenyl-vinyll-N-[i.2-bis-mefhoxycurbonyl-vinylJ-anilin (24). - 10.0 g (51.2 mMol) Acetophenonanil wurden in 50 ccm absol. Ather mit 7.28 g (51.2 mMol) 3 48 Stdn. bei 20" umgesetzt. Bei 160- 180" (Bad)/0.001 Torr destillierten - nicht unzersetzt - 7.52 g (44%) eines zahen roten 01s; bei jeder erneuten Destillation zersetzten sich jeweils ca. 10 %. IR-Spektrum (CC14): C=O 1728 und 1744 cm-1, C=C 1600und 1617 cm-1 (beidestark); aro- mat. CH-Wagging 693 cm-1.

C20H19N04 (337.4) Ber. N 4.15 Gef. N 4.50 Mo1.-Gew. 345 (kryoskop. in Benzol)

Mit schwefelsaurem 2.4-Dinitro-phenylhydrazin lieferten 192 mg 24 ein Hydrazongemisch. Sied. Athanol lieB 143 mg (84 %) rotes Acetophenon-[2.4-dinitro-phenylhydrazon] vom Schmp. 235-237" ungelost; Identifizierung durch Misch-Schmelzpunkt und IR-Vergleich. Aus der athanol. Losung isolierte man 101 mg des gelben Oxalessigsaure-dirnethylester-[2.4-dinitro- phenylhydrazons] voni Schmp. 159".

N-[Cyclohexeu-(I) -yll-N-[I.2-bis-methoxycarbonyl-vinyl]-anilin (25). - Zu 2.84 g (20.0mMol) 3 in 15 ccm Ather tropfte man innerhalb von 2 Stdn. 3.46 g (20.0 mMol) Cyclohexanon-anil in 15 ccm Ather. Nach 15 Stdn. bei Raumtemperatur wurde die rote Losung durch Hochvakuum- Destillation aufgearbeitet: 5.33 g zahes, rotes 0 1 ohne Kristallisationsneigung. - UV-Spektrum (Athanol): A,,,= 319 mp (log E = 3.89). - IR-Spektrum (CC4): C-0 1705 und 1736 cm-1; C=C 1574, 1597 und 1610 cm-1; aromatische CH-Wagging bei 692cm-1. - NMR-Spektrum (CCL,): Multiplett um 4.37, Vinylproton des 6-gliedrigen Ringes; Singulett bei 5.08 T:

C=CH-C02CH3; Signale bei 6.25 und 6.43 T: je zwei Methylgruppen; Multiplett zwischen 6 und 7 7: allylstandiges Methylen (Cyclohexen-Position 6).

C18H21N04 (315.4) Ber. C 68.55 H 6.71 N 4.44 Gef. C 68.30 H 6.80 N 4.95

Sekundare Amine und Acetylendicarbonsaureester

N-[l.2-Bis-methoxycarbonyl-vinyll-diisopropylamin (20). - Aquimolare Mengen Diiso- propylumin und 3 wurden in absol. Ather umgesetzt. Nach 15 Stdn. lieBen sich 82% farbloses 20 bei 100" (Bad)/0.001 Torr sublimieren; Schmp. 118- 120". Misch-Schmelzpunkt und IR-Spektrum erwiesen die Identitat rnit dem Hydrierungsprodukt von 19 (s. oben). 20 nahm rnit Palladiumkohle keinen Wasserstoff auf. - NMR-Spektrum (Deuterochloroform) : Singulett bei 5 . 2 7 ~ : C=CH-C02CH3, Estermetbyl bei 6.11 und 6.41 T. Von dem zu erwartenden Septett des tert. H am gesattigten Kohlenstoff sind 5 Signale mit Zentrum bei 6.35 T zu sehen. Das erwartete Methyl-Dublett der Isopropylreste findet sich bei 8.72 -c rnit J = 6.8 Hz.

112 R. Huisgen und K. Herbig Bd. 688

N-Methyl-N-[1.2-bis-methoxycarbonyl-vinyll-anilin (21). - Bei der Zugabe von 28.0 mMol 3 zur Losung von 28.0mMol N-Methyl-anilin in 20 ccm absol. Ather wurde keine Erwlrmung beobachtet. Nach 18 Stdn. erbrachte die Hochvakuum-Destillation der olivgriinen Losung bei 130-170" (Bad)/O.O02 Torr 5.40 g Produkt. Umlosen aus Petrolather gab 4.70 g (67 %) farblose SpieDevomSchmp. 80-82". - ZR-Spektrum (KBr): C=O 1696 und 1738 cm-1, C=C 1565 cm-1 (breit und stark); aromatische CH-Wagging bei 700 und 759 cm-1, Vinyl-CH- Wagging 797 cm-1. - UV-Spektrum (khanol): hmax = 289 m p (log E = 4.29); schwaches Max. bei 238 mF (log E = 3.70). C13H15N04 (249.3) Ber. C 62.64 H 6.07 N 5.62 Gef. C 62.36 H 5.95 N 6.08

Mol.-Gew. 252 (osmometr. in Benzol)

Die Umsetzung mit schwefelsaurem 2.4-Dinitro-phenylhydrazin in heiDem Methanol erbrachte 95 "/, Oxalessigsaure-dimethylester-[2.4-dinitro-phenylhydraz~n].

N-11.2- Bis-methoxycarbonyl-vinyl]-dicyclohexylamin (22). - Unter Eiskiihlung trugen wir langsam 27.6 mMol 3 in die Losung von 5.00 g (27.6 mMol) Dicyclohexylamin in 20 ccm k h e r ein. Nach 15 Stdn. bei 20" wurde vom Solvens befreit. Das hellrote 0 1 kristallisierte beim Iangeren Aufbewahren und wurde aus Hexan umgelost: 4.60 g (52%) farblose Kristalle vom Schmp. 92-95". - UV-Maximum (Athanol): A,,, = 290 mp (log E = 4.39), Schulter bei 241 mp (log E = 3.48). - ZR-Spektrum (KBr): C=O 1692 und 1740 cm-1, starke und breite C=C-Bande urn 1565 cm-1; starke Vinyl-CH-Wagging bei 797 cm-1. Auch 22 lieR sich mit saurem 2.4-Dinitro-phenylhydrazin spalten.

C18H29N04 (323.4) Ber. C 66.84 H 9.04 N 4.33 Gef. C 66.72 H 8.92 N 4.24

N-[1.2-Bis-methoxycarbonyl-vinylJ-piperidin (23). - Das wie 22 erhaltene Piperidin-Addukt ging bei 125- 140" (Bad)/O.Ol Torr iiber (Ausbeute 92%) und kristallisierte aus Petrolather in farblosen, bei 88 -90" schmelzenden Nadeln. Das Piperidin-Addukt des Diathylesters der Acetylendicarbonsaure wurde als 0 1 beschriebens). - UV-Spektrum (Athanol): A,,, = 286mp (log E = 4.35). - IR-Spektrum (KBr): C=O 1695 und 1743 cm-1, starke C=C bei 1568 cm-1, Vinyl-CH-Waggingschwingung 796 cm-1. Saure Spaltung wie oben.

CllH17N04 (227.3) Ber. C 58.13 H 7.54 N 6.16 Gef. C 58.69 H 7.69 N 6.16

trans-P-Diisopropylamino-acrylsaure-methylester (26). - Je 41.5 mMol Diisopropylarnin und Methyl-propiolat brachten wir in 20 ccm Ather zur Reaktion. Nach 2 Tagen wurden bei 95-100" (Bad)/0.001 Torr 6.92 g (90%) erhalten; farblose Blattchen vom Schmp. 50-51" (aus Hexan). C10H19N02 (185.3) Ber. C 64.83 H 10.34 N 7.56 Gef. C 65.31 H 10.34 N 7.59

Mo1.-Gew. 188 (kryoskop. in Campher)

UV-Spektrum (Athanol): lm,, (log E) = 283 mp (4.48) und 212 my (3.1 I). - ZR-Spek- trum (KBr): C=O 1680 cm-1, C=C 1596 cm-1 (stark und breit). - NMR-Spektrum (Deu- terochloroform): Mit 2.42 und 5.33 T sind die chemischen Verschiebungen der Dubletts der Vinylprotonen ungewohnlich verschieden; die extreme Elektronenverteilung im p-Amino- acrylester-System diirfte dafiir verantwortlich sein. Die Koppelungskonstante J = 13.4 Hz zeigt die trans-Stellung an. Das Estermethyl bei 6.35 T fallt teilweise mit dem symm. Septett des tert. Wasserstoffs bei 6.32 T zusammen. Die Koppelungskonstante J = 6.8 Hz findet sich im Dublett der C-gebundenen Methylgruppen bei 8.78 T wieder.

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