„Alles wächst!“ (Patho-) Physiologie des Wachstumshormons · Akromegalie (bei GH-Überschuss...

„Alles wächst!“

(Patho-) Physiologie

des Wachstumshormons

Horst Pagel

Institut für Physiologie

Universität zu Lübeck

pagel@physio.uni-luebeck.de

Inhalt

1. Top-Down-Modell der Endokrinologie

2. Bildung und Funktion von Wachstumshormon (Regelkreis)

3. Wachstumshormon-Überschuss bzw. -Mangel

4. Doping mit Wachstumshormon

5. Nachweis von Wachstumshormon

6. „Alternativen“ zum Wachstumshormon

Inhalt

1. Top-Down-Modell der Endokrinologie

2. Bildung und Funktion von Wachstumshormon (Regelkreis)

3. Wachstumshormon-Überschuss bzw. -Mangel

4. Doping mit Wachstumshormon

5. Nachweis von Wachstumshormon

6. „Alternativen“ zum Wachstumshormon

Top-Down-Modell der Endokrinologie

Hypothalamus

Hypophyse

very short loop

short loop

long loop

-

-

-

Rückenmark

Nachhirn(Medulla oblongata)

Kleinhirn(Zerebellum)

Brückenhirn(Pons)

Endhirn(Telenzephalon)

Mittelhirn(Mesenzephalon)

Zwischenhirn(Dienzephalon)

Liberine

(Releasing Hormones)

Statine

(Inhibiting Hormones)

periphere Hormondrüse

glandotrope Hormone

glanduläre Hormone / effektorische Hormone

hypophyseotropeHormone

(tropos gr. - Richtung)

Top-Down-Modell der Endokrinologie

Kommandozentrale des Endokriniums:

Hypothalamus

Adjutant des Hypothalamus:

Hypophyse

hier:

Adenohypophyse

(Hypophysenvorderlappen [HVL])

Neurohypophyse

(Hypophysenhinterlappen [HHL])

[Adiuretin, Oxytocin]

Hypophyse ─ die Superdrüse

GH

0,5 g Lebenskonzentrat

Wachstumshormon

(Growth Hormone [GH], Somatotropin, somatotropes Hormon [STH])

GHRHGHIH

GH

GHRHGHIH

GH

Somatomedinev. a. Leber

Zielzellen

Hypo-thalamus

Hypo-physe

Somatomedine = Insulin-like Growth FactorsSomatomedin C = Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1)

Inhalt

1. Top-Down-Modell der Endokrinologie

2. Bildung und Funktion von Wachstumshormon (Regelkreis)

3. Wachstumshormon-Überschuss bzw. -Mangel

4. Doping mit Wachstumshormon

5. Nachweis von Wachstumshormon

6. „Alternativen“ zum Wachstumshormon

Bildung und Funktion von Wachstumshormon (Regelkreis)

Hypophyse

GH

Hypothalamus

GHRH

+

Leber

IGF-1

+

Lipolyse, Glukosefreisetzung a. d. Leber

direkt

anabole Effekte- Knorpelbildung ↑- Skelettwachstum ↑- allg. Wachstum ↑Proteinsynthese ↑

-

-

körperl. Belastung, Stress, NREM-Schlaf, AS (Arginin), Glukagon(Hypoglykämie)

+

-

GHIH -

GH

IGF-1

GH

nach Schänzer, DSH Köln, 2004

Das am Längenwachstum beteiligte Hormonsystem - Synopsis

Wachstumshormon - das Molekül

„nacktes“ Protein

(191 AS, kein KH-Anteil)

MG ~21,5 kD

2 S-S-Brücken

HWZ: 15 - 25 min

2 µm

EM-Bild einer somato-tropen Zelle des HVL (häufigste Zelle [40%], 5-10 mg GH pro HVL)

SS

NH3COOH

3-D-Struktur von hGH

ausgeprägte Spezies-Spezifität (nur hGH wirkt beim Menschen)

gentechnisches GH seit 1988 im Handel

Wachstumshormon - die Funktion

ss

NH3COOH

Bindungsdomäne 1 & 2

HGH hat zwei Bindungsdomänen; jede bindet an einen (untereinander identischen) Rezeptor.

Hepatozyt

IGF-I

Nach Dimerisierung der beiden Rezeptoren kommt es zur intra-zellulären Signaltransduktion.

nach Strasburger et al., 2004

Zirkadiane Rhythmik der GH-Sekretion

Tageszeit

STH

(ng/

ml)

0

5

10

15

20

25

800 1200 1600 2000 2400 400 800

Wachstumshormon-Effekte im Einzelnen:

Wachstum & Stoffwechsel:Wachstum von Knochen & Eingeweiden ↑

Proteinsynthese (v.a. Kollagen) ↑

Glukoneogenese ↑

Glukoseverbrauch ↓ Glykolyse ↓ (Blutzuckerspiegel ↑)

Lipolyse (Energiebereitstellung) ↑

Zellproliferation ↑

- Knorpelzellen (Knochenwachstum)

- Erythropoiese

- T-Lymphozyten / Makrophagen (Immunabwehr)

Steigerung

Hemmung

Wachstumshormon-Effekte im Einzelnen:

Herz: positive Inotropie; d.h., GH steigert die Schlagkraft des Herzens

⇒ GH-Überschuss arterielle HypertonieDruckbelastung des HerzensHerzhypertrophie

⇒ GH-Mangel Kardiomyopathie

Knochen: verstärkte Mineralisierung (Einlagerung von Knochenmineralien)

⇒ GH IGF-1 / IGF-21,25-(OH)2-Vit.D3 ↑enterale Ca++-Resorption ↑

Niere: Na+-Resorption

⇒ GH aktiviert RAA-System (ACE ↑)Aldosteron ↑ / renale Na+-Resorption ↑Hypertonie

GHLeber

IGF-I

Hypophyse

Hypothalamus

Muskel

Niere

Knorpel &Bindegewebe

Knochen

Herz

Glukose-metabolismus

Immun-system

Fettgewebenach Strasburger et al., 2004

Inhalt

1. Top-Down-Modell der Endokrinologie

2. Bildung und Funktion von Wachstumshormon (Regelkreis)

3. Wachstumshormon-Überschuss bzw. -Mangel

4. Doping mit Wachstumshormon

5. Nachweis von Wachstumshormon

6. „Alternativen“ zum Wachstumshormon

Wachstumshormon-Überschuss

„Der Riese von Alton“:

Robert Wadlow, geb. 1928 in Alton/Illinois

- Geburt: normale Größe; kurz daraufaber GH-produzierenderHypophysen-Tumor

- 1 Jahr: 1,12 m; 28 kg

- 9 Jahre: 1,85 m; 81 kg

- 13 J.: 2,20 m; 120 kg (Bild)

- 22 J.: 2,72 m; 215 kg (Tod d. Infekt)

(größter Mensch, dessen Wachstum dokumentiert wurde)

proportionaler Riesenwuchs (Gigantismus; bei GH-Überschuss im Kindesalter)

Wachstumshormon-Überschuss

„Der Beißer“:

Richard Kiel, geb. 1939 in Detroit/Michigan

- Größe ~2,20 m

- Gewicht ~150 kg

- Schuhgröße ~56

- Karriere • Verkäufer von Grabstätten

• Türsteher an der Disko

• Schauspieler

(hartnäckigster Bösewicht aller James-Bond-Filme: Der Spion, der mich liebte [1977], Moonraker - streng geheim [1979])

proportionaler Riesenwuchs (Gigantismus; bei GH-Überschuss im Kindesalter)

Wachstumshormon-Überschuss

Alexander Sizonenko, Ukrainer

(neben seiner normal großen Frau Swetlana [1,74 m])

Größe: 2,45 m (wg. Hypophysen-Tumor)

Beruf: ehem. Basketballspieler derNationalmannschaft derUdSSR (1976-1985)

(größter Mensch zur Zeit lebender Mensch [??])

Schuhgröße 64

proportionaler Riesenwuchs (Gigantismus; bei GH-Überschuss im Kindesalter)

Wachstumshormon-Überschuss

vom 15. Dez 2006

Bao Xishun, Mongole

Größe: 2,36 m (wg. Hypophysen-Tumor)

Beruf: ehem. Soldat der chinesischenArmee

(größter Mensch laut Guinness Buch der Rekorde [??])

proportionaler Riesenwuchs (Gigantismus; bei GH-Überschuss im Kindesalter)

Wachstumshormon-Überschuss

Pharao Echnaton, 14. Jahrh. v. Chr. röm. Soldatenkaiser Maximus Thrax, 3. Jahrh. n. Chr.

Akromegalie (bei GH-Überschuss im Erwachsenenalter)

Symptome bei einem Wachstumshormon-Überschuss

Diabetes mellitusBluthochdruckSehstörungenDepressionen

Zunahme der KörperbehaarungPotenzstörungen

KribbelnErkrankungen der Schilddrüse

Schwäche, LeistungsabfallVergrößerung der Zahnabstände

SchlafstörungenSprachstörungen, Makroglossie

RegelstörungenKopfschmerzen

Gelenkbeschwerdenvermehrtes Schwitzen

Vergröberung der GesichtszügeVergrößerung der Akren

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

nach: U. Plöckinger, Habil.-Schr., Berlin, 2001

Akromegalie-Behandlung

Operation

Bestrahlung Behandlung mit Somatostatin-Analoga (z.B. Somatostatin®, Hexal)

problematisch, da Somatostatinmultiple Funktionen ausübt

Medikament

GH

IGF-1

GH

IGF-1

GH

IGF-1

Medikamentnormal

Akromegalie-Behandlung

Operation

Behandlung mit dem GH-Rezeptor-antagonistenPegvisomant(Somavert®, Pfizer)

gentechnisch verändertes GH; bindet an den GH-Rezeptor, entfaltet jedoch keine Wirkung

GH

IGF-1

GH

IGF-1

Medikament

GH

IGF-1

GH

IGF-1

GH

IGF-1

Medikamentnormal

Bestrahlung

Wachstumshormon-Mangel Minderwuchs (Mikrosomie):

Kleinwuchs ⇒ <150 cm , <140 cm

Zwergwuchs ⇒ <120 cm

46jährige Patientin

Körpergröße 1,28 m

kindliche Erscheinung

(fehlende Brustentwicklung,fehlende Schambehaarung)

Ursache: meist Tumor der Hypophyse

(Vorkommen ~ 1 : 12.000)

proportionaler Minderwuchs (bei GH-Mangel im Kindesalter)

Wachstumshormon-„Mangel“

Pygmäen

(Sammelbegriff für kleinwüchsige Gemeinschaften in Zentralafrika)

Körpergröße ~1,50 m

Ursache: Wachstum bis zur Pubertät normal,dann IGF-1-Mangel

(GH-Spiegel normal)

proportionaler Minderwuchs (bei IGF-1-Mangel)

Wachstumshormon-„Mangel“

Mäuse

GH-Spiegel:

IGF-Spiegel:

GH-Therapie:

⇒ GH-Rezeptor-Defekt

(Laron-Syndrom, „Laron-Zwerge“)

(Zoi Laron - *1927, israel.-amerik. Pädiater)

GH

IGF-1

GH

IGF-1

normal (oder erhöht)

erniedrigt

unwirksam

proportionaler Minderwuchs (bei GHR-Defekt im Kindesalter)

Wachstumshormon-Mangel

einem (!!!)

GH-Mangel bei Erwachsenen: gibt es nicht !!!!!!

Wachstumshormon-Präparate

Anwendungen: - Kdr. mit Kleinwuchs unterschiedlichster Genese- Erw. mit ausgeprägtem WH-Mangel(aber: „Therapie nach Schluss der Epiphysenfugen abbrechen!“)

Gegenanzeigen: - Verdacht auf Tumoraktivität- Niereninsuffizienz, Nierentransplantation- Schwangerschaft, Stillzeit

Anw.-Beschränkung: - Diabetes mellitus - Patienten mit abgeschlossener Tumorbehandlung

Nebenwirk.: - Gynäkomastie- Sympt. einer vermehrten Wasserretention (Ödeme, Hypertonie, etc.)- Parästhesien (Missempfindungen, Hautkribbeln)- Karpaltunnel-Syndrom- Muskel- und Gelenkschmerzen- Aggravation e. Hypothyreose (WH steigert die Konversion von T4 in T3)- Hyperglykämie / Insulinresistenz (Metabolisches Syndrom)- intrakranielle Hypertension (rezidiv. Kopfschmerzen, Sehstörungen,

Schlaflosigkeit, Übelkeit, Erbrechen)- arterielle Hypertonie- Bildung von Antikörpern- Epiphysenlösung (bes. der Hüftgelenke), Skoliose- etc.

Dosis: ~0,05 mg/[kg KG ⋅ d]

Preis / Kosten: ~55 €/mg ≈ 4.000 €/Monat (b. e. 50-kg-Kind)

Wachstumshormon-Substitution ??

Alter0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

mitt

lere

GH

-Kon

zent

ratio

n

Alter0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

mitt

lere

IGF-

1-K

onze

ntra

tion

(nach: Corpas et al., Endocr Rev 14, 20, 1993)

- GH-Peak im frühen Erwachsenenalter

- danach Rückgang („Somatopause“)

(Ursache für typische Altersveränderungen ???)

[Fettansatz, Fettumverteilung, Rückbildung derMuskulatur, Abnahme der kardiopulmonalenLeistungsfähigkeit, reduzierte Knochendichte,geschwächte Immunabwehr, etc.]

⇒ GH-Substitution im Alter ???

(GH in der Anti-Aging-Medizin)

aus: Strasburger et al., Dt. Ärztebl. 99, A-3177, 2002

Wachstumshormon-Präparate

1952 bis 1991:

Leichenwachstumshormon (extrahiert aus den Hypophysen Verstorbener; ⇒Einrichtung von „Hypophysen-Bänken“)

Übertragungsmöglichkeit der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung [Fradkin et al., J Am Med Ass 265, 880,1991], Einsatz wurde daher untersagt

seit 1988:1. GENOTROPIN® (aus E.coli K-12) Pfizer, Karlsruhe2. HUMATROPE® (aus E.coli K-12) Lilly, Gießen3. NORDITROPIN® (aus E.coli MC-1061) Novo Nordisk, Mainz4. NUTROPIN® (aus E.coli K-12) Ipsen Pharma, Ettlingen5. SAIZEN® (aus Mauszelllinie C 127) Serono, Unterschleißheim6. ZOMACTON® (aus E.coli A-4255/A-4600) Ferring, Kiel

Biosimilars seit 2006:7. OMNITROPE® (= Genotropin / Pfizer) Sandoz, Ismaning-. VALTROPIN® (= Humatrope / Lilly) Biopartners, Schweiz

seit 2007:1. INCRELEX (= IGF-1) Ipsen Pharma, Ettlingen

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Wachstumsfaktoren aus China

Jintropin (rHGH; 2,80 €/I.E.)

[Preis dt. Anbieter: ~19 €/I.E.]

GeneScience PharmaceuticalsChangchun, China

(www.jintropineurope.com)

Igtropin (rIGF-1)

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Wachstumsfaktoren aus China

(aus: www.jintropin.de)

Verschiedene Informationen über das Jintropin Wachstumshormon:…JINTROPIN: … Es wird im Set geliefert,enthalten sind 10 Flaschen,jede ist 10iu,macht dan100iu ... …MISCHEN: Beim Mischen solte man das Wasser langsam an der Flaschen Wand runter lasen, wenn das Wasser drin ist, solte man die Flasche langsam drehen, nicht schütteln, sonst gehen die Zehlen kaput. …JINTROPIN ist eine langzeit Inwestition die nicht halbwegs ausgeführt werden darf wenn man resultate sehen will. …JINTROPIN NEBENWIRKUNGEN:- Hypoglycemia (veringerung des Insolin Spiegels; essen sie einfach mehr C-Hydrate) - Aromeglia- WH darm (genetisch bedinkt und auch dann bei hohen dosen von WH) - Carpel Tunnel Syndrome - Anfängliche schlußfolgerungen…

Gentechnische Herstellung von WachstumshormonDNA-Isolierung aus

Zellkulturen, Spaltung m.

Restriktionsenzymen

Isolierung der gewünschten

DNA

Mensch

Konstruktion e. akt. Plasmids

Einbringung in Plasmid-freie E.coli

Vermehrung der Bakterien,

Abtrennung des gewünschten

Proteins

E. coli m. Chromosom & Plasmid

Gewinnung d. Plasmid-DNA

Spaltung d. Plasmids m. Restrikions-

enzymen

Tests auf Wirksamkeit, Giftigkeit und

Nebenwirkungen

+

„large scale production“, Abtrennung, Reinigung

Endprodukt (Wachstumshormon)

Inhalt

1. Top-Down-Modell der Endokrinologie

2. Bildung und Funktion von Wachstumshormon (Regelkreis)

3. Wachstumshormon-Überschuss bzw. -Mangel

4. Doping mit Wachstumshormon

5. Nachweis von Wachstumshormon

6. „Alternativen“ zum Wachstumshormon

vorwärts 06/2007, 32-34Rudolf Scharping

(genannt „Brömmel-Rudi“)

seit 2005 BDR-Präsident

Doping mit Wachstumshormon

Doping ist die Verwendung von Substanzen aus den verbotenen Wirkstoffgruppen und die Anwendung verbotener Methoden.

(Kurzfassung der Dopingregel der WADA bzw. des IOC)

I. Verbotene Wirkstoffgruppen und MethodenS1. AnabolikaS2. Hormone und AnalogaS3. β2-AgonistenS4. Substanzen mit anti-estrogener WirkungS5. DiuretikaM1. Verbesserung des O2-TransportsM2. Chem. und physikal. ManipulationenM3. Gendoping

II. Verbotene Wirkstoffgruppen und Methoden während des Wettkampfes(zusätzlich zu S1-S5 und M1-M3)

S6. StimulantienS7. NarkotikaS8. CannabinoideS9. Glukokortikoide

III. Verbotene Wirkstoffgruppen in spezifischen SportartenP1. AlkoholP2. β-Blocker

IV. Spezifizierte Substanzen… vollständige Liste unter: www.dopinginfo.de

hGH, IGF-1 & 2

Warum Doping ??

nationales Prestige

soziale Stellung

finanzielle Verlockungen

individueller Ehrgeiz

„Rund 0,5% der Proben der letzten Jahre waren positiv.“

Dirk Clasingehem. stv. Vors. NADA

Haken: Auch elementarste Kenntnisse über Dosis, Wirkungen und Nebenwirkungen von Pharmaka fehlen i.d.R. völlig - sowohl beim Athleten wie auch beim Betreuer.

Risiko-Nutzen-Abwägungen können daher nicht vorgenommen werden.

Besonders pikant: Nachahmungseffekte auf den Breitensport !!!

Warum Doping mit Wachstumshormon ??

dosisabhängige Zunahme der Muskelmasse und Abnahme der Fettmasse

nach Strasburger et al., 2004

Warum Doping mit Wachstumshormon ??

Zunahme des Muskelquerschnitts

Erhöhung der Muskelkraft

verzögerte Erschöpfung

verkürzte Regeneration

verstärkter Fettabbau (speziell abdominelles Fett)

„Das Potential von Epobeträgt 8, das von GH 3, und das von Testo 4 km/h.“

Alessandro Donati in der ZEIT Nr. 27/2005

Warum Doping mit Wachstumshormon ??1. Monat: verbesserte Vitalität

besserer und gesünderer Schlafoptimistischere Lebenseinstellungverbesserte HautfunktionAnstieg der Energiereserven

2. Monat: vergrößerter Muskeltonusverbesserte Sexualfunktionverbessertes Nagelwachstumverbesserter Hauttonusbessere VerdauungKraftanstiegGewichtsverlust

3. Monat: verbesserte mentale FunktionVergrößerung der MuskelnLibidoanstieggrößere Körperelastizität

4. Monat: weiterer Gewichtsverlustdickere Hautverbesserte Hautelastizitätverbessertes Erscheinungsbild der Haare

5. Monat: reduzierte Zellulitisverbesserte Augenfunktionbessere emotionale Stabilitätverbesserte Immunfunktionverminderte Schmerzempfindlichkeitverbesserte Wettkampf-ToleranzReduktion von LDL und Triglyceridenverbesserte Herzfrequenz

nach:www.jintropin.net/customer-service.htm

Umfang von Doping mit Wachstumshormon

~30% der hGH-Produktion gelangt auf den Schwarzmarkt

~5% aller High-School-Studenten nehmen hGH (Umfrage 1992)

Dt. Straßenmeisterschaft 1996: Jörg Paffrath („Doktor Päffi“, 29. der dt. Rangliste) ist positiv

Schwimm-Weltmeisterschaft 1998 in Perth: 1.575 Ampullen hGH bei der chinesischen Mannschaft gefunden

Olympiade 2000 in Sydney: bei 61 der 528 ital. Teilnehmern war der GH-Wert bis zu 5fach erhöht; beim Team aus Usbekistan hGHgefunden

Giro d´Italia 2001: hGH bei Hotelrazzia in San Remo gefunden; Masseur vom Team Mercatone Uno festgenommen

Tour de France 2002: Ehefrau des Tour-Dritten Raimondas Rumsas(Litauen, Team Lampre) mit hGH im Gepäck erwischt (R. selbst beim Giro 2003 des Epo-Dopings überführt)

etc., …

Damit wollte Editha Rumsas nach eigenen Angaben die Schwiegermutter behandeln:

1 Packung MAG 2 (Magnesium) 12 Einheiten Ozothine15 Einheiten Optalidon2 Einheiten Eurythrox 50 3 Einheiten No Spa Forte 6 Einheiten und 1 Ampulle Alphalipon2 Tabletten Stilnox4 Einheiten Oltramp30 Einheiten Bentelan (Korticoid) 30 Einheiten/Ampullen Voltaren3 Einheiten Praxilen1 Tablette Cafiaspirina (Koffein-/Aspirinpräparat) 2 Packungen Immunoferon1 Packung Androderm (Testosteron) 2 Packungen Trofalgon1 Fläschchen Geref (Wachstumshormon-Induktor) 1 Ampulle mit sterilem Wasser 1 Flasche Haes-Steril

2 Fläschchen Norditropin (Wachstumshormon) 1 Fläschchen TAD 600 1 Injektion Actrapid Novolet (Insulin) 3 Fläschchen Actovegin1 Packung Spascupreel1 Packung Albumine 20% 3 Packungen Testis Compositum (Hormonextrakt) 1 Packung Ubichinon Compositum (Coenzym Q10) 2 Packungen Thyreoida Compositum (Hormonextrakt) 3 Ampullen Ketonal2 Ampullen Koffein 1 Ampulle Celestone (entzündungshemmend) 1 Ampulle Benexol B12 5000 (Vitamin) 3 Fläschchen Kenacort retard (Korticoide) 1 Toco 500 (Vitamin E) 1 Flasche Chlorure de sodium 0,9 (NaCl 0,9%)15 Einheiten Durvitan (Koffein) 10 Ampullen Pentohexal 300

Quelle: L´Équipe vom 23.09.02

Fund eines Radsport-Trainers im August 2007:

hGH oder IGF-1

(Herkunft: China; 2 US$ pro I.E.)

Frage: „Wisst ihr denn, was wirklich drin ist?“

Antwort: „Das Zeug hat gezündet wie Dynamit. Das muss echter Stoff sein.“

Analyse (hGH-ELISA bzw. IGF-RIA):

Probe 1 (hGH) Soll: 10 IU/ml = 10.000 IU/l = 3,3g/l Ist: < 0,1 µg/l

Probe 2 (hGH) Soll: 10 IU/ml = 10.000 IU/l = 3,3 g/l Ist: < 0,1 µg/l

Probe 3 (IGF-1) Soll: 100 µg/l = 100.000 µg/l Ist: 362,4 µg/l

1 23

Die Nummer Tippen Sie einfach rein und das System sagt Ihnen ob ihr Set eine Fälschung ist.

Analyse („LAL-Test“):

Probe 1 (hGH) Endotoxin-(LPS)-Konzentration: 0,06 EU/ml

Probe 2 (hGH) Endotoxin-(LPS)-Konzentration: 0,13 EU/ml

Probe 3 (IGF-1) Endotoxin-(LPS)-Konzentration: 0,21 EU/ml

(Referenzwert für „Endotoxin-freies“ Wasser: 0,054 EU/ml)

1 23

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Wachstumsfaktoren aus China

Rocky Balboa (USA 2006) Rambo III (USA 1988)

Sylvester Stallone (*1946)16. Februar 2007

48 Durchstechflaschen Jintropin® im Gepäck

(+ 4 Ampullen Testosteron)

Nebenwirkungen von hGH

Anwendungen: - Kdr. mit Kleinwuchs unterschiedlichster Genese- Erw. mit ausgeprägtem WH-Mangel(aber: „Therapie nach Schluss der Epiphysenfugen abbrechen!“)

Gegenanzeigen: - Verdacht auf Tumoraktivität- Niereninsuffizienz, Nierentransplantation- Schwangerschaft, Stillzeit

Anw.-Beschränkung: - Diabetes mellitus - Patienten mit abgeschlossener Tumorbehandlung

Nebenwirk.: - Gynäkomastie- Sympt. einer vermehrten Wasserretention (Ödeme, Hypertonie, etc.)- Parästhesien (Missempfindungen, Hautkribbeln)- Karpaltunnel-Syndrom- Muskel- und Gelenkschmerzen- Aggravation e. Hypothyreose (WH steigert die Konversion von T4 in T3)- Hyperglykämie / Insulinresistenz (Metabolisches Syndrom)- intrakranielle Hypertension (rezidiv. Kopfschmerzen, Sehstörungen,

Schlaflosigkeit, Übelkeit, Erbrechen)- arterielle Hypertonie- Bildung von Antikörpern- Epiphysenlösung (bes. der Hüftgelenke), Skoliose- etc.

Dosis: ~0,05 mg/[kg KG ⋅ d]

Preis / Kosten: ~55 €/mg ≈ 4.000 €/Monat (b. e. 50-kg-Kind)

Insulin-antagonistische WirkungAnti-Apoptose

Anti-Apoptose

Anti-ApoptoseNa+/H2O-Resorption

Nebenwirkungen von hGH

Gynäkomastie:

Topform dank hGH !!???

„das Unternehmen Gesundheit“

Nebenwirkungen von hGH: TodDopingplan:über das gesamte Jahr:

Ephedrin, AN 1, Captagon, Aspirin, Valium, Clenbuterol

10-6 Wochen vor dem Wettkampf täglich:

2 Injektionen Testoviron1 Injektion Parabolan30 Tabletten Halotestin30 Tabletten Metandion16 IE HGH20 IE Insulin

5-2 Wochen vor dem Wettkampf täglich:

3 Injektionen Masteron2 Injektionen Parabolan30 Tabletten Halotestin50 Tabletten Stromba2 Injektionen Stromba24 IE HGH

2 Wochen bis zum Wettkampf täglich

2 Injektionen Masteron2 Injektionen Stromba40 Tabletten Haloestin80 Tabletten Stromba24 IE HGHInsulinAldactone und Lasix

18 IE wäre die HGH-Maximaldosis(bei 120 kg KG).

Andreas Münzer (* 1965, † 1996)

Nebenwirkungen von hGH

Akromegalie: Topform dank hGH !!???

Neben dem Wachstum der Akren: Wachstum innerer Organe(Zunge, Eingeweide, Herz)

Inhalt

1. Top-Down-Modell der Endokrinologie

2. Bildung und Funktion von Wachstumshormon (Regelkreis)

3. Wachstumshormon-Überschuss bzw. -Mangel

4. Doping mit Wachstumshormon

5. Nachweis von Wachstumshormon

6. „Alternativen“ zum Wachstumshormon

Methode I zum Nachweis von hGH-Doping:

Bei den Schwimmweltmeisterschaften in Perth 1998 wurde SuperstarYuan Yuan und ihr Trainer bei der Einreise mit Wachstumshormon erwischt.

nach Strasburger et al., 2004

Methode I zum Nachweis von hGH-Doping:

Ausriss aus den vom 30. August 2006

Methode II zum Nachweis von hGH-Doping: Kontrollen

Anti-Doping-Gipfel in Paris am 22./23. Oktober 2007:

„… So soll die Zahl der Dopingkontrollen im Trainingdeutlich erhöht werden – von 1.000 im Jahr 2007 auf7.000 in der kommenden Saison…“

(aus: www.faz.net vom 23. Oktober 2007)

Ihre Meinung zählt:

„Ist Doping ein Profi-Syndrom oder sollte auch beiHobby-Veranstaltungen kontrolliert werden?“

Ja, auch bei Jedermann-Rennensollte kontrolliert werden. 70 %

Nein, man kann die Hysterie auch übertreiben. 30 %

(aus: TOUR vom Oktober 2007)

Methode II zum Nachweis von hGH-Doping: Kontrollen

Andrej Kascheschkin (Kasachstan / Team Astana):

„Unangekündigte Trainingskontrollen verstoßen gegen die Menschenrechte.“

Ausriss aus den vom 03. November 2007

Methode II zum Nachweis von hGH-Doping: ELISA

Prinzip des Sandwich-ELISA (enzyme linked immuno sorbent assay)

E

E

E

Inkubation2. Antikörper

E

E

E

S

S

S

S

S

InkubationSubstrat

InkubationPlasma

Auswaschen

Vergleich zur Empfindlichkeit eines ELISAs:

In 1.000 Tonnen Weizen lässt sich ein einzelnes Roggenkorn nachweisen!!

Methode II zum Nachweis von hGH-Doping: ELISA (Methode Strasburger)

ausschlieausschließßlich lich 22 22 kDkD hGHhGH

22 22 kDkD hGH hGH sowie sowie verschiedenen verschiedenen IsoformenIsoformen((DimereDimere, , BruchstBruchstüücke)cke)

nach Strasburger et al., 2004

natürliches hGH rekombinantes hGH

Methode II zum Nachweis von hGH-Doping: ELISA (Methode Strasburger)

22 kDGH

Messprinzip:

22 kDGH

20 kDGH

20 kDGH

physiologische Situation

Doping

Lancet 353, 895, 1999

weitere Methoden zum Nachweis von hGH-Doping:

Problem der Methode „Strasburger“: Zeitfenster ~36 h

} Erstellen von Referenzwerten für Procollagen III, Osteocalcin, IGF-I, IGFBP-2, IGFBP-3, ALS, etc.

Methode „Sönksen“

Methode „Kreischa“

IOC

Unterstützung der Weiterentwicklung der Methode „Sönksen“ ohne Begründung vom IOC abgebrochen.

Frage: Stören zu gute Tests den olympischen Frieden?

Inhalt

1. Top-Down-Modell der Endokrinologie

2. Bildung und Funktion von Wachstumshormon (Regelkreis)

3. Wachstumshormon-Überschuss bzw. -Mangel

4. Doping mit Wachstumshormon

5. Nachweis von Wachstumshormon

6. „Alternativen“ zum Wachstumshormon

„Alternativen“ zu rhGH

1-GH-Tropin-7 (=GHRH)

(NUTRIPRO 24 LTD.,West Yorkshire, Great Britain)

€ 78,90 (reicht für 30 Tage)

Das Hardcore Produkt schlechthin. … Das aus Hypothalamus-Extrakt und Pituitary Glandgewonnene 1-GH-Tropin-7 sorgt in Kombination mit der Aminosäurematrix Aminotropin für ein extrem gesteigertes Muskelwachstum. …

JETZT ZUSCHLAGEN! Nur kurze Zeit verfügbar!

„Alternativen“ zu hGH

GH Max (Global Nutrition Inc., New Brunswick, NJ)

€ 30,90 (reicht für 30 Tage)

Muskelaufbau-Aminosäuren-Präparat zur Freisetzung von Wachstumshormonen. … Ideal auch als Antiaging- und Potenzsteigerungsmittel. Mit hochdosierten Aminos L-Arginin und L-Ornithin ...

FDA Warning Letter vom 28.02.03

„Alternativen“ zu hGH

G S S F L S P E HQRVQQRKESK

KP P A K L Q P R

O=C-(CH2)6-CH3O

GhrelinKojima et al., Nature 402, 656, 1999

Peptid; 28 AS; 3,5 kD

Magen (Plazenta, Hoden, Niere, Darm, Pankreas, Schilddrüse, Hypothalamus, Hypophyse)

„Hungerhormon“ (Gsp. zum Leptin)

Zeitgeber (!??)

GH-Sekretion

„Alternativen“ zu hGH: Ghrelin

Ghrelin

aus: Broglio et al., ClinEndocrinol 57, 265, 2002

1.0µg/kg i.v.

1.0µg/kg i.v.

0.1µg/kg i.v.

0.1µg/kg i.v.

„Alternativen“ zu hGH: Gen-Doping

Mensch

Virus als „DNA-Fähre“

DNA-Isolierung aus Zellkulturen, Spaltung m.

Restriktionsenzymen

Isolierung der gewünschten DNA(Myosin Typ I f. Randonneure,

Myosin Typ II für Sprinter,IGF-1, Epo, etc.)

Einbringung der DNA in das Virus Injektion in den

Muskel

Gen-Doping ist möglich!

Belgian Blue Cattle

5 Mon. alter Junge(Schuelte et al., NEJM 350, 2682, 2004)

Myostatin-Knockout(Produkt des „Schwarzenegger-Gens“)

…und die Goldmedaille im 1000-km-Zeitfahren geht an das GenlaborAthletic King !

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit !

Für Informationen und Bildmaterial danke ich:

Prof. Dr. Christian StrasburgerCharité Berlin