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Angeborene Störungen im Lipoproteinstoffwechsel
ZusammenfassungViele Störungen des Fettstoffwechsels können
auf Varianten von Rezeptoren, Apolipoprotei-
nen, Enzymen, Transferfaktoren und zellulären
Cholesterintransportern zurückgeführt werden.
Klinisch besonders bedeutsam sind die autosomal
dominante familiäre Hypercholesterinämie (FH)
und die familiäre kombinierte Hyperlipoprotein-
ämie (FKHL). Die FH hat eine Prävalenz von 1:250.
Sie ist meist auf Mutationen des LDL-Rezeptors,
seltener auf Mutationen der proprotein convertase
subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), des signal trans-
ducing adaptor family member 1 (STAP1) oder
des Apolipoprotein (Apo) B zurückzuführen. Sie
führt zu frühzeitiger Atherosklerose. Eine sichere
Diagnose kann sicher nur mit molekulargeneti-
schen Verfahren gestellt werden. Der Nachweis
von Mutationen an LDLR, APOB oder PCSK9 ist
unabhängig vom LDL-C ein Indikator für extrem
hohes kardiovaskuläres Risiko. Frühe Diagno-
1b) Xanthom auf dem rechten Handrücken, proximal vom Zeigefinger.
1a) Xanthelasma am Ende des linken Oberlids.
Abbildung 1 (oben) Das Bildnis der Mona Lisa, gemalt von Leonardo da Vinci, weist auf krankhafte Hautveränderungen auf. Die Patientin verstarb im Alter von 37 Jahren, die Todesursache ist nicht bekannt. Quelle: Leonardo da Vinci, WikiImages License
3
se und wirksame Behandlungsansätze machen
es heute möglich, die Prognose der Betroffenen
deutlich zu verbessern.
Die FKHL ist ebenfalls recht häufig (1:100) und
kommt bei bis zu 10 Prozent der Patienten mit
frühem Myokardinfarkt vor. Sie entsteht polygen
durch variable Kombinationen von häufigen gene-
tischen Varianten mit Wirkungen auf Triglyzeride
und LDL-Cholesterin. Weitere wichtige monogene
Hyperlipoproteinämien (HLP) betreffen den Abbau
der Chylomikronen (familiäre Chylomikronämie)
und den Abbau der remnants triglyzeridreicher
Lipoproteine (Typ III Hyperlipoproteinämie). Im
Stoffwechsel der HDL sind viele erbliche Störun-
gen bekannt, die deren Biosynthese, Reifung und
Umbau beinträchtigen. Die atherogene Wirkung
dieser Defekte ist unterschiedlich.
Die molekulare Diagnostik bei Fettstoffwechsel-
störungen schafft Sicherheit, Klarheit und solide
Grundlagen für die Auswahl therapeutischer Op-
tionen einschließlich innovativer, wirksamer, aber
leider auch kostspieliger PCSK9-Antikörper. In
der Praxis werden aktuell Sequenzierungsmetho-
den der zweiten Generation (second generation
sequencing, next generation sequencing) ange-
wendet, um die für Fettstoffwechselstörungen
relevanten Gene simultan zu sequenzieren. Diese
Vorgehensweise erlaubt nicht nur die Differenti-
aldiagnose von HLP, sondern kann weitere be-
handlungsrelevante Informationen (genetisches
Atheroskleroserisiko, Prädisposition zur Statinun-
verträglichkeit) liefern. So wie die biochemische
Aufarbeitung der FH den Beweis für die kausale
Bedeutung der LDL bei der Entwicklung von Athe-
rosklerose zeigte (1), wird die Integration moleku-
larer Methoden in ihre Diagnostik paradigmatisch
für die Implementierung personalisierter Ansätze
in der Herz- und Gefäßmedizin sein (2).
EinleitungDie angeborenen Störungen des Lipoproteinstoff-
wechsels, allen voran die autosomal dominante
familiäre Hypercholesterinämie (FH), liefern direkte
Beweise für die ursächliche Beteiligung erhöhter
Cholesterinkonzentrationen an der Entstehung
der Atherosklerose und deren Folgen. Ihre Erfor-
schung hat darüber hinaus wichtige Einsichten in
die Biochemie des Lipoproteinstoffwechsels er-
bracht. In der Praxis ist es wichtig, die primären,
also genetisch bedingten Fettstoffwechselstörun-
gen von der heterogenen Gruppe von Störungen
zu trennen, bei denen es durch Wechselwirkung
Abbildung 2. Systematik genetisch bedingter Erhöhungen des LDL-C.Die Familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine Störung im Abbau der LDL als Folge von Mutationen in den Genen für den LDL-Re-zeptor (LDLR), Apoliproprotein B (APOB) und proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). Die sehr seltene autosomal rezessive FH ist auf Mutationen im Gen des LDL-Rezeptor Adapter Proteins (LRAP) zurückzuführen (32). Gelingt bei klinischem Verdacht auf FH und nach Ausschluss einer sekundären Erhöhung des LDL-C der Nachweis einer Mutation in diesen Genen nicht, handelt es sich mit hoher Wahrscheinlichkeit um eine polygene Hypercholesterinämie (15, 16). Sie kommt durch Zusammentreffen (im Labor leicht ana-lysierbarer) genetischer Polymorphismen mit Einfluss auf das LDL-C zustande. Die familiäre, kombinierte Hyperlipoproteinämie ist eben-falls recht häufig (1:100) und kommt bei bis zu 10 Prozent der Pa-tienten mit frühem Myokardinfarkt vor. In den betroffenen Familien trifft man unterschiedliche Lipoproteinphänotypen an; LDL-C und/oder Triglyzeride sind erhöht. Sie ist polygen vererbt und entsteht durch variable Kombinationen von SNPs mit Wirkungen auf Triglyze-ride und LDL-C (16). Abkürzungen: SNP, single nucleotide polymor-phism; CELSR2, Cadherin EGF LAG Seven-Pass G-Type Receptor 2, APOB, Apolipoprotein B; ABCG5/8, ATP-binding cassette, sub-family G member 5/8; LDLR, low density lipoprotein receptor; APOE, apolipoprotein E.
LDL-C erhöht, frühzeitige Koronarkrankheit, familiäre Prädisposition
Mutationen LDLR, APOB,
PCSK9
Mutationen LRAP
SNP Score LDL-C (CELSR2, APOB, ABCG5/8, LDLR,
APOE…) 2. bis 4. Quartile
SNP ScoreTriglyzeride
Autosomal dominante FH
Autosomal rezessive FH
Polygene Hyper-cholesterinämie
Familiäre kombinierte
Hypercholes-terinämie
4
wenig penetranter genetischer Prädispositionen
mit Lebensstilfaktoren oder als Folge definierter
Grunderkrankungen (sekundäre Hyperlipoprote-
inämien) zu Abweichungen im Fettstoffwechsel
kommt.
Die Fortschritte in der molekularen Diagnostik
haben die Erkennung primärer Hyperlipoprote-
inämien (HLP) wesentlich erleichtert. Durch kon-
sequente Behandlung ist es meist möglich, die
früher schicksalhafte Bedrohung der betroffenen
Patienten durch Herzinfarkte abzuwenden und die
Prognose zu normalisieren. Ausgeprägte, primä-
re HLP erfordern im Einzelfall allerdings spezielle
Führung der Patienten und zumeist die gleichzei-
tige Anwendung mehrerer Behandlungsprinzipien.
In dieser Übersicht wollen wir den aktuellen Stand
der Kenntnisse zur Pathogenese, Diagnostik und
Therapie der primären HLP in praxisrelevanter
Weise zusammenfassen. Die weit häufigeren se-
kundären HLP, wie sie zum Beispiel Fehlernäh-
rung, das metabolische Syndrom oder den Dia-
betes mellitus begleiten, werden nur kursorisch
behandelt, auch wenn diese sowohl epidemiolo-
gisch als für den individuell Betroffenen von hoher
prognostischer Relevanz sind. Auch die biologi-
schen Auswirkungen einzelner Mutationen können
wir der Übersichtlichkeit halber nicht behandeln.
1. Diagnostisches Vorgehen
Isolierte Störungen des Fettstoffwechsels machen
sich kaum durch klinische Symptome bemerkbar.
Für viele Patienten ist der Herzinfarkt die erste kli-
nische Manifestation. Diagnostik und Differential-
diagnostik der HLP erfolgen daher vor allem mit
Hilfe von Laboruntersuchungen. Die Basisdiag-
nostik besteht aus der Messung von Cholesterin,
Triglyzeriden, HDL-Cholesterin (HDL-C) und LDL-
Cholesterin (LDL-C). In Einzelfällen, zum Beispiel
bei familiärer Vorbelastung, kann die Messung von
Lipoprotein (a) oder Apo B einbezogen werden.
Die alleinige Bestimmung des Gesamtcholesterins
ist von geringem Wert. Die Basisdiagnostik ist in-
diziert bei gesunden Frauen über 50 Jahren und
bei Männern über 40 Jahren, bei Kindern, wenn
in der Familie vorzeitige Atherosklerose oder Fett-
stoffwechselstörungen vorkommen und jederzeit
bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren
(Diabetes mellitus, chronische Niereninsuffizienz)
oder Erkrankungen (3, 4). Das LDL-C wird heu-
te entweder aus Gesamtcholesterin, Triglyzeriden
und HDL-C nach Friedewald (5) errechnet oder
„direkt“ bestimmt. Die Berechnung nach Friede-
wald darf nicht angewendet werden, wenn die Tri-
glyzeride höher als 400 mg/dl (4.6 mmol/l) sind,
wenn eine Typ III HLP nach Fredrickson vorliegt
oder wenn sich in der Probe Chylomikronen befin-
den (postprandiale Proben oder primäre Formen
der Chylomikronämie). Die „direkten“ Bestimmun-
gen des LDL-C sind in ihrer Aussagekraft der Frie-
dewald-Formel kaum überlegen, auch sie können
durch hohe Triglyzeride verfälscht werden.
Eine Chylomikronämie kann man einfach nach-
weisen, indem man Serum über Nacht in den
Kühlschrank stellt. Chylomikronen rahmen dann
als milchige Schicht auf, während der Unterstand
bei alleiniger Chylomikronämie klar wird. An eine
Typ III HLP sollte man bei frühzeitigem Auftreten
von Symptomen der Atherosklerose und Cho-
lesterin- und Triglyzeridkonzentrationen zwischen
300 mg/dl (7.8 bzw. 3.5 mmol/) und 500 (13.0
bzw. 5.9 mmol/l) denken. In solchen Fällen führt
die Lipoproteinelektrophorese weiter. Die Eintei-
lung der HLP in sechs Typen (nach Fredrickson)
wurde in den letzten Jahren zumeist durch eine
Einteilung in isolierte Erhöhung des LDL-C, Hyper-
triglyzeridämie und kombinierte HLP (gleichzeitige
Erhöhung des LDL-C und der Triglyzeride) ersetzt.
Grund hierfür ist, dass sich differentialtherapeu-
tische Überlegungen in der Praxis schnell in der
Frage erschöpfen, ob LDL-C, Triglyzeride oder
beide abgesenkt werden sollen.
Für die therapeutische Entscheidung, die Füh-
rung des Patienten und mit Blick auf die mögliche
Identifizierung von betroffenen Angehörigen ist es
nützlich, primäre und sekundäre HLP zu unter-
scheiden. Sekundäre HLP sind weit häufiger als
primäre HLP. Sie treten auf als Folge von Adiposi-
tas, Fehlernährung, Diabetes mellitus, exzessivem
Alkoholkonsum, nephrotischem Syndrom, chroni-
5
schem Nierenversagen, Hypothyreose und unter
der Einnahme einer Vielzahl von Medikamenten
(orale Kontrazeptiva, Betablocker, Diuretika, Glu-
kokortikoide, Retinoide). Typische Befunde fasst
Tabelle 1 zusammen. Weiterführende Untersu-
chungen zum Nachweis oder Ausschluss einer
Tabelle 3 – Genetische Diagnostik bei Verdacht auf angeboreneFettstoffwechselstörungen
Erkrankung Gene Häufigkeit
Störungen im Stoffwechsel des Cholesterins und der LDL
• Autosomal dominante familiäre Hypercholesterinämie (FH)
LDLR, APOB, PCSK9, STAP1
1:250
• Autosomal rezessive Hyperchole-sterinämie (ARH)
LDLRAP1 selten
• Polygene Hypercholesterinämie 12 Polymor-phismen in Ge-nen mit Effekt auf LDL-C
etwa 1:150
• Familiäre kombinierte HLP 12 Polymor-phismen in den Genen mit Effekt auf LDL-C, 11 Polymorphis-men in Genen mit Effekt auf Triglyzeride
etwa 1:100
• Abetalipoproteinämie MTP selten
• Hypobetalipoproteinämie, dominant PCSK9, APOE, ANGPTL3, APOB, NPC1L1
selten
• Hypobetalipoproteinämie, rezessiv SAR1B selten
• Familiäre Phytosterolämie ABCG5, ABCG8, NPC1L1
selten
• Cerebrotendinöse Xanthomatose CYP27A selten
• Desmosterolose DHCR224 selten
• Cholesterinester-Speicherkrankheit, Wolmansche Erkrankung
LAL selten
• Erhöhtes Lipoprotein (a) (> 20 mg/dl)
LPA 1:5 bis 1:10
Störungen vorwiegend im Stoffwechsel der Remnants trigly-zeridreicher Lipoproteine
• Typ III Hyperlipoproteinämie APOE, 11 Polymorphis-men in Genen mit Effekt auf Triglyzeride
1:2000
• Mangel an hepatischer Lipase LIPC, 11 Polymorphis-men in Genen mit Effekt auf Triglyzeride
selten
sekundären HLP enthält Tabelle 2. Von besonde-
rer Bedeutung ist die Suche nach einem Diabetes
mellitus, denn fast jeder zweite Patient mit mani-
festem Typ 2 Diabetes mellitus ist nicht als solcher
erkannt (6). Bei sekundären HLP ist zunächst zu
versuchen, die auslösende Ursache zu behan-
deln. Persistiert die sekundäre HLP (was häufig
auch bei Diabetikern der Fall ist), so ist sie wie eine
primäre Form zu behandeln.
An primäre und damit angeborene Störungen des
Fettstoffwechsels ist vor allem dann zu denken,
wenn es sich um junge Patienten handelt, die
Konzentrationen des LDL-C über 190 mg/dl (4.9
mmol/l) und/oder der Triglyzeride über 200 mg/dl
(2.3 mmol/l) liegen, eine sekundäre HLP ausge-
schlossen werden kann oder wenn sich bei den
Angehörigen des Patienten ebenfalls erhöhte Li-
pidkonzentrationen oder frühzeitige Herzinfarkte
finden. Für eine primäre HLP sprechen auch das
Auftreten charakteristischer Hauterscheinungen
wie Xanthelasmen (wenig spezifisch), Arcus lipo-
ides, Xanthome und abdominelle Beschwerden
(Pankreasaffektionen bei Chylomikronämie).
Störungen vorwiegend im Stoffwechsel der triglyzeridreichen Lipoproteine
• Familiäre Chylomikronämie LPL, APOC2, APOA5, LMF1, GPIHBP1
1: 1.000.000
• Polygene Hypertriglyzeridämie 11 Polymor-phismen in Genen mit Effekt auf Triglyzeride
1:50
• Lipodystrophien 21 Kandidaten-gene
selten
Störungen vorwiegend im Stoffwechsel der HDL
• Apo A1-Mangel APOA1 selten
• Apolipoprotein A1-assoziierteAmyloidose
APOA1 selten
• Tangier disease ABCA1 selten
• LCAT-Mangel LCAT selten
• CETP-Mangel CETP selten
• Polygene Hypoalphalipoproteinämie 21 Kandidaten-gene
• Niemann-Picksche Erkrankung(Typen A und B)
SMPD1 selten
• Niemann-Picksche Erkrankung(Typ C)
NPC1, NPC2 selten
Risikoabschätzung, Pharmakogenetik
• Genetisches Herzinfarktrisiko 11 Polymor-phismen in Risikogenen
• SAMS, Myopathien 14 Kandidaten-gene
6
entspricht einer 12- bis 13-fachen Steigerung
des Risikos (19, 20) und einer Verringerung der
Lebenserwartung um etwa 15 Jahre. Wie bei an-
deren Erkrankungen mit dominantem Erbgang ist
die Hälfte der Verwandten ersten Grades ebenfalls
betroffen. Patienten mit hoFH haben in der Regel
ein LDL-C zwischen 600 und 1000 mg/dl (15.5
und 25.9 mmol/l). Die koronare Herzkrankheit
manifestiert sich häufig schon im ersten Lebens-
jahrzehnt, vereinzelt können Herzinfarkte bereits
im zweiten Lebensjahr auftreten, etwa die Hälfte
der Homozygoten erleidet vor Erreichen des 40.
Lebensjahres einen tödlichen Herzinfarkt.
Die Diagnostik erfolgt anhand der Klinik, der Labor-
befunde und mit der molekulargenetischen Analy-
se. Eine FH ist wahrscheinlich, wenn das LDL-C
über 190 mg/dl (4.9 mmol/l) ist, Xanthome vorlie-
gen (Abbildung 1) und die Hälfte der Verwandten
ersten Grades ebenfalls erhöhtes LDL-C hat. Die
Indikation für eine genetische Untersuchung kann
mit dem in Tabelle 4 dargestellten Punkteschema
des Dutch Lipid Clinic Network (21, 22) gestellt
werden (www.fh-score.eu). Wenigstens ab einem
Punktwert von 6 ist eine molekulargenetische
Untersuchung sinnvoll. Der Nachweis der verant-
wortlichen genetischen Varianten gelingt dann in
mehr als 70 Prozent der Fälle (23). Ist die Mutati-
on in einer Familie bekannt, so ist die Suche nach
2. Störungen im Stoffwechsel desCholesterins und der LDL
2.1. Autosomal dominante familiäre
Hypercholesteri nämie
Etwa jeder 250ste Mensch in Deutschland lei-
det an einer autosomal dominanten familiären
Hypercholesterinämie (FH) (7). Sie ist unter den
häufigsten, wenn nicht die häufigste genetische
Erkrankung in der allgemeinärztlichen Praxis. Die
FH geht mit einer Erhöhung der LDL im Blut und
rasch fortschreitender Atherosklerose einher, auch
dann wenn keine weiteren kardiovaskulären Risi-
kofaktoren vorliegen. Symptomatisch wird sie oft
erst mit Auftreten eines akuten Myokardinfarkts.
Die FH ist definiert als eine Störung im Abbau der
LDL als Folge funktionell relevanter Mutationen in
den Genen für den LDL-Rezeptor (LDLR) (8, 9).
Apo B-100 (APOB) (10, 11) und proprotein con-
vertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) (12). Bei
93 Prozent der Betroffenen liegen Mutationen im
Gen des LDLR, bei fünf Prozent Mutationen der
rezeptorbinden Domäne des Apo B-100, bei zwei
Prozent gain of function Mutationen von PCSK9
(13-17). PCSK9 ist eine Protease, die am zellulä-
ren Abbau von LDL-Rezeptoren beteiligt ist. Wenn
sie aufgrund genetischer Veränderungen eine er-
höhte Aktivität aufweist (gain of
function Mutationen), werden
mehr LDL-Rezeptoren als nor-
malerweise abgebaut, und das
LDL-C steigt ebenfalls an. Neu-
erdings werden Mutationen des
STAP1 als Ursache einer FH
diskutiert (Tabelle 3) (18).
Zwischen 5 und 10 Prozent aller
Koronarkranken unter 55 Jah-
ren sind von der heterozygoten
FH (heFH) betroffen. Das LDL-C
ist mit 200 bis 350 mg/dl (5.2
bis 9.1 mmol/l) etwa doppelt
so hoch wie bei Gesunden. Bei
Männern mit heFH beträgt das
kumulative Risiko für eine ma-
nifeste koronare Herzkrankheit
90 Prozent bis zum 60. Lebens-
jahr, bei Frauen 40 Prozent. Das
Grunderkrankung LDL Triglyzeride HDLEndokrinologie und Stoffwechsel
Hypothyreose ↑↑ ↔, ↑ ↔Diabetes mellitus ↔ ↑↑ ↓Akromegalie ↔ ↑ ↑Wachstumshormonmangel ↑ ↔ ↓Hypercortisolismus ↑ ↑ ↔Adipositas ↔ ↑ ↓Nierenerkrankungen
Nephrotisches Syndrom ↑↑ ↑ ↔Niereninsuffizienz ↔, ↑ ↑↑ ↔, ↓Nierentransplantation ↑↑ ↑ ↔Lebererkrankungen
Cholestase ↑ ↑ ↓Hepatitis ↔, ↑ ↑ ↓Leberzirrhose ↓ ↓ ↓Sonstige Erkrankungen
Alkoholismus ↔ ↑ ↑Anorexie ↑ ↔ ↔, ↓↔ normal, ↑ erhöht, ↓ vermindert
Tabelle 1 – Sekundäre Hyperlipoproteinämien
7
weiteren Betroffenen leicht.
Nur aufgrund der Lipidbefunde wird die Diagnose
FH in der allgemeinen Bevölkerung zu häufig ge-
stellt. Etwa ein Zehntel aller Patienten mit isolierter
Erhöhung des LDL-C hat tatsächlich eine FH. Dif-
ferentialdiagnosen sind die polygene Hypercho-
lesterinämie, die seltene autosomal rezessive Hy-
percholesterinämie, die familiäre kombinierte HLP
(FKHL) (Abbildung 2) und sekundäre Hypercho-
lesterinämien (Hypothyreose). Innerhalb der be-
troffenen Familien wird die Diagnose FH zu selten
gestellt, da andere genetische und Umwelteinflüs-
se den molekularen Defekt partiell kompensieren
können und dann „normale“ Cholesterinkonzent-
rationen gefunden werden (unvollständige Penet-
Auszuschließende Grunderkrankung
Geeignete (Labor-)Untersu-chungen
Hypothyreose TSH (ggf. zusätzlich T3, T4)
Diabetes mellitus Glukose (nüchtern, Tagesprofil, oraler Glukosetoleranztest, evtl. HbA1c)
Nephrotisches
Syndrom
Eiweiß im Urin, Eiweiß im Serum, Elektrophorese
Niereninsuffizienz Kreatinin, Harnstoff
Cholestase γ-GT, Bilirubin, alkalische Phosphatase
Hepatitis ALAT, ASAT (evtl. Hepatitis-Serologie)
Leberzirrhose ALAT, ASAT, Pseudocholinesterase, Eiweiß im Serum, Elektrophorese, Trom-boplastinzeit nach Quick
Chron. Alkoholabusus Anamnese, γ-GT, kohlenhydratdefizi-entes Transferrin
Anorexie Anamnese, Gewicht
Tabelle 2 – Weiterführende Diagnostik zum Ausschluss von Grund-erkrankungen, die zu einer sekundären Dyslipoproteinämie führen können. Bei entsprechenden Hinweisen auch an Akromegalie, Wachstumshormon-Defizienz, Hyperkortisolismus, akute Porphy-rie usw. denken.
ranz). In solchen Fällen hat der Nachweis bekann-
ter Mutationen eine besondere Bedeutung.
Die klinische Bedeutung des Mutationsnachwei-
ses belegt eine Studie von Khera und Kollegen
(17): Von 20485 untersuchten Personen ohne
koronare Herzerkrankung hatten 1386 (6.7 Pro-
zent) ein LDL-C über 190 mg/dl (4.9 mmol/l). 24
dieser Personen waren Träger von Mutationen in
den Genen LDLR, APOB oder PCSK9. Im Ver-
gleich zu Personen mit LDL-C unter 130 mg/dl
ohne Mutation hatten Personen mit LDL-C über
190 mg/dl (Mittelwert 203 mg/dl) ein sechsfach
erhöhtes Risiko für KHK. Bei LDL-C über 190 mg/
dl (Mittelwert 205 mg/dl) und nachgewiesener FH-
Mutation war hingegen das Risiko 22-fach erhöht.
Damit zeigte eine FH-Mutation bei erhöhtem, aber
praktisch gleichem LDL-C ein 3.7-faches Risiko
an. Auch bei Konzentrationen des LDL-C unter
190 mg/dl erhöhte das Vorliegen pathogener Mu-
tationen das Risiko etwa zweifach (Abbildung 3).
In jedem Fall ist der Nachweis einer sicher pa-
thogenen Mutation in den Genen LDLR, APOB
oder PCSK9 ein auch vom LDL-C unabhängi-
ger, kardiovaskulärer Risikofaktor (17, 24). Ein
LDL-C unter 190 mg/dl schließt eine FH nicht
aus (17).
Weitere Gründe für die molekulare Diagnostik bei
FH sind (7):
• Die spezifische Diagnose verbessert die The-
rapietreue. In Holland erhöhte das genetische
Kaskadenscreening den Anteil von Patienten
mit FH, die Statine erhielten, in einem Jahr von
38 auf 93 Prozent (25).
• Nach Identifizierung des genetischen Defekts in
einer Familie können Mutationsträger unter den
Angehörigen identifiziert werden. Dieses sog.
Kaskadenscreening gilt als kosteneffizient
(26), vor allem dann, wenn die krankheitsver-
ursachende Mutation in der Familie bekannt ist
(15, 27). Kinder mit FH haben oft noch niedriges
LDL-C, so dass die Diagnose ohne genetische
Untersuchung übersehen wird. Demgegenüber
erlaubt die Diagnose der Erkrankung im Kindes-
und Jugendalter eine rechtzeitige Therapie.
• Bei Patienten mit gesichterter FH wird das glo-
bale kardiovaskuläre Risiko mit Algorithmen
Abbildung 3 – Koronarrisiko und Nachweis von Mutationen des LDL-Rezeptors
8
lipidämisch sind. Der Abbau der LDL ist bei den
Patienten verlangsamt. Die Erkrankung wird durch
Mutationen des LDL-Rezeptor Adapter Proteins
LDLRAP1 verursacht, das an der Internalisierung
der LDL-Rezeptoren mitwirkt (32).
2.3. Polygene Hypercholesterinämie
Nicht bei allen Patienten, die aufgrund der klini-
schen Kriterien eine mögliche oder wahrscheinli-
che FH haben, lassen sich Mutationen der typi-
schen Gene für FH nachweisen (33-36).
Gelingt der Nachweis von Mutationen in den
Genen LDLR, APOB oder PCSK9 bei Patienten
mit den klinischen Merkmalen einer FH nicht,
handelt es sich nicht um autosomal dominante
FH, sondern in 90 Prozent der Fälle um eine
polygene eine Hypercholesterinämie (15, 16,
27).
Sie entsteht durch Zusammenwirken von Mutati-
onen oder Polymorphismen (Allelfrequenzen über
ein Prozent), die für sich alleine genommen das
LDL-C nur wenig erhöhen (15, 16, 37).
Unklar bleibt zurzeit, ob die polygene Hypercho-
lesterinämie klinisch ähnlich wie eine FH zu bewer-
ten ist oder eher wie weitere (sekundäre) Formen
der Hypercholesterinämie (Abnahme der Funktion
von LDL-R mit zunehmendem Alter, alimentär, Hy-
pothyreose, nephrotisches Syndrom).
2.4. Familiäre kombinierte Hyperlipoprotein-
ämie (FKHL)
Die familiäre kombinierte Hypercholesterinämie
(FKHL) ist mit einer Prävalenz von 1:100 die häu-
figste Form der primären HLP und damit eine der
häufigsten Ursachen der KHK. Rund 10 Prozent
der Patienten mit Myokardinfarkt haben eine
FKHL. Bei der FKHL kommen in ein und dersel-
ben Familie unterschiedliche Lipoproteinphänoty-
pen (IIa, IIb und IV) vor; LDL-C und/oder Trigly-
zeride sind erhöht. Betroffene Individuen können
eine oder beide Auffälligkeiten aufweisen; das
Lipidprofil kann intra-individuell stark schwanken.
Xanthome machen die Diagnose unwahrschein-
lich. Die Pathogenese ist komplex, vielleicht spielt
eine erhöhte Produktion von VLDL eine Rolle.
Diese kann zur Hypertriglyzeridämie mit erhöhten
(Framingham, ESC-HeartSCORE) deutlich un-
terschätzt. Deshalb werden in den Leitlinien der
European Society of Cardiology (ESC) und der
European Atherosclerosis Society (EAS) (3, 4)
asymptomatische Personen mit isoliert „erhöh-
tem Cholesterin größer als 8 mmol/l (310 mg/
dl) (zum Beispiel bei FH)“ auch ohne weitere
Risikofaktoren als Patienten mit hohem Risiko
eingestuft.
• Es gibt keine internationale Übereinkunft über
die Therapieziele bei FH. Der rezenteste ein-
schlägige Konsens, die Richtlinien der Euro-
pean Society of Cardiology und der European
Atherosclerosis Society (4, 28) empfehlen einen
Zielwert für LDL-C von 100 mg/dl (2.6 mmol/l),
bei KHK oder Vorliegen weiterer Risikofakto-
ren sogar von 70 mg/dl (1.8 mmol/l, Klasse
IIa, Evidenzgrad C). Durch Änderungen des
Lebensstils und konventionelle Medikamente
kann das LDL-C bei FH oft nicht ausreichend
gesenkt werden. Seit 2015 sind in Deutsch-
land therapeutische monoklonale Antikörper
gegen PCSK9 verfügbar (29). Nachdem diese
Behandlung kostspielig ist, sollte sie Patienten
mit besonders hohem kardiovaskulärem Risiko
vorbehalten bleiben. Aufgrund der Anlage III der
Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) sind Alirocumab
und Evolocumab unter anderem bei Patienten
„mit gesicherter familiärer heterozygoter Hy-
percholesterinämie unter Berücksichtigung
des Gesamtrisikos familiärer Belastung“ erstat-
tungsfähig (30, 31). Die Dokumentation einer
FH mit genetischen Methoden eignet sich zur
objektiven Feststellung eines hohen Gesamtri-
sikos familiärer Belastung und kann damit die
Indikation für eine Behandlung mit PCSK9-
Antikörpern absichern.
2.2. Autosomal rezessive
Hypercholesterinämie (ARH)
Die bisher bekannten Patienten mit autosomal
rezessiver Hypercholesterinämie bieten klinisch
das Bild einer homozygoten FH mit ausgepräg-
ter Erhöhung des LDL-C, tendinösen Xanthomen,
Arcus lipoides und vorzeitiger Atherosklerose,
wobei Eltern und Großeltern gewöhnlich normo-
9
VLDL-Konzentrationen führen, bei Patienten mit
effizienterer Lipolyse hingegen eine erhöhte LDL-
Konzentrationen im Vordergrund. Häufig bestehen
gleichzeitig Adipositas, Hyperurikämie, gestörte
Glukosetoleranz und Hypertonie.
Innerhalb der LDL beobachtet man oft eine Ver-
schiebung in der Verteilung der Subfraktionen zu
Gunsten kleiner, dichter LDL (atherogenic lipopro-
tein phenotype, ALP) (38).
Familienmitglieder mit Hypertriglyzeridämie haben
vermutlich ein genauso hohes Risiko für KHK wie
die Familienmitglieder mit Hypercholesterinämie.
Die geschilderte Lipidkonstellation wird am ehes-
ten polygen vererbt, indem Mutationen oder Poly-
morphismen, die LDL-C und Triglyzeride erhöhen
zusammen kommen (39-42) (Abbildung 2).
Zwar kann die FKHL durch Diät und körperliche
Bewegung häufig günstig beeinflusst werden,
dennoch ist eine medikamentöse Therapie (in ers-
ter Linie mit Statinen) in der Regel erforderlich.
Kriterium PunkteFamilienananamnese
• Verwandter ersten Grades mit frühzeitigen kardiovaskulären Ereignissenoder LDL-C > 95. Perzentile
1
• Verwandter ersten Grades mit Xanthomen oder Arcus lipoides oder Kinderunter 18 Jahren mit LDL-C > 95. Perzentile
2
Anamnese
• frühzeitige KHK 2
• frühzeitige zerebrovaskuläre Erkrankung, periphere arterielle Verschluss-krankheit
1
Körperliche Untersuchung
• Sehnenxanthome 6
• Arcus lipoides (< 45 Jahre) 4
LDL - C
• > 328 mg/dl (8.5 mmol/l) 8
• 250 – 328 mg/dl (6.5 – 8.5 mmol/l) 5
• 193 – 259 mg/dl (5.0 – 6.0 mmol/l) 3
• 155 –193 mg/dl (4.0 – 6.0 mmol/l) 1
Genetik
• Mutationsnachweis 8
8 und mehr Punkte: Diagnose sehr wahrscheinlich; 6 und 7 Punkte: Diagnose wahrschein-lich; 3 bis 5 Punkte: Diagnose möglich. Für die Berechnung des Scores werden die maxi-malen Punktzahlen aus jeder der Kategorien Familienanamnese, Anamnese, Körperliche Untersuchung, LDL-C und Genetik zusammengezählt.
Die Berechnung des Scores kann online vorgenommen werden, siehe auch http://www.fhscore.eu
2.5. Abetalipoproteinämie, Hypobetalipo-
proteinämie und Anderson‘sche Erkrankung
Die Abetalipoproteinämie ist eine autosomal rezes-
sive Erkrankung, bei der VLDL und LDL praktisch
vollständig fehlen. Betroffene leiden oft bereits als
Kinder an Fett-Malabsorption und Akanthozytose.
Weitere klinische Manifestationen sind spinoze-
rebelläre Ataxie, periphere Neuropathie, Retini-
tis pigmentosa und Myopathie. Die Symptome
sind Folge der Malabsorption und des gestörten
Transports fettlöslicher Vitamine. In einigen Fami-
lien wurden Defekte des Gens für das mikroso-
male Triglycerid-Transferprotein (MTP) als Ursache
identifiziert. Das MTP wirkt an der Komplexierung
von Apo B mit Triglyzeriden mit und hat damit
eine entscheidende Rolle bei der Assemblierung
von Chylomikronen und VLDL. Im Gegensatz zur
Abetalipoproteinämie wird die Hypobetalipopro-
teinämie (43) autosomal kodominant übertragen.
LDL-C und Apo B sind bei heterozygoten Allel-
trägern auf etwa ein Viertel vermindert; sie haben
Tabelle 4 – Punktescore für die Diagnose der familiären Hypercholesterinämie.
10
im Blut (u. a. Sitosterol und Campesterol), deren
Konzentrationen etwa 50-fach erhöht sind. Cho-
lesterin ist im Mittel nicht so stark erhöht, jedoch
hat etwa die Hälfte der Patienten auch eine Hy-
percholesterolämie. Bei Kindern sind ausgeprägte
Hypercholesterolämien bekannt.
Seit der Entdeckung der Erkrankung im Jahr 1974
wurden etwa 100 Fälle berichtet. Bei Amischen
und Mennoniten kommt gehäuft vor (48). Ursäch-
lich sind Mutationen im ABCG5- oder ABCG8-
Gen, die zwei Komponenten eines Steroltrans-
porters kodieren und vor allem im Darm und in
der Leber exprimiert werden (49). Aufgabe des
ABCG5/G8-Kotransporters ist es, bereits resor-
bierte, aber unveresterte Sterole (und das sind vor
allem pflanzliche Sterole) aus der Dünndarmzelle
in das Darmlumen zurück zu transportieren. Weil
ABCG5/G8 auch Sterole in die Galle befördert, ist
die Ausscheidung von Pflanzensterolen bei Pati-
enten mit Phytosterolämie vermindert. Bei betrof-
fenen Patienten können atherosklerotische Läsio-
nen zu frühzeitigen koronaren Herzerkrankungen
führen. Ob Phytosterole eine höhere atherogene
Potenz als Cholesterin aufweisen, ist aber noch
offen.
Die Basistherapie bei Sitosterolämie besteht in ei-
ner an Pflanzensterolen armen Kost. Gallensäure-
bindende Harze wie beispielsweise Cholestyramin
oder Colestipol senken die Phytosterole. Statine
sind therapeutisch nicht wirksam, während der
Sterolresorptionshemmer Ezetimibe Pflanzenste-
role besonders gut senkt. Eine weitere therapeu-
tische Option stellt der partielle ileale Bypass dar.
2.7. Cerebrotendinöse Xanthomatose
Die Patienten haben moderat erhöhtes LDL-C
und im Allgemeinen tendinöse Xanthome, Verant-
wortlich sind Defekte im Gen CYP27A1 (Sterol 27
Hydroxylase) (50). Cholestanol ist stark erhöht, die
Bildung der Gallensäure Gallensäure Chenodes-
oxycholat starkt vermindert. Es entwickeln sich
neurologische Ausfallserscheinungen bis hin zu
schweren Ataxien in der dritten oder vierten De-
kade. Die Behandlung erfolgte mit Chenodesoxy-
cholsäure (51) und Statinen.
niedrige Cholesterinkonzentrationen, aber oft we-
nig Symptome (Bauchschmerzen, Akanthozyto-
se, Neuropathie). Steatosis hepatis ist häufig, aber
nicht obligat. Im homozygoten Allelzustand ist die
Erkrankung klinisch nicht von der Abetalipoprote-
inämie zu unterscheiden. In vielen Fällen ist eine
Mutation des Gens für Apo B die Ursache, die zur
Synthese einer verkürzten Form des Proteins mit
verminderter Bindungsfähigkeit für Lipide führt.
Wahrscheinlich sind die Patienten vor Herz- und
Kreislauferkrankungen geschützt. Loss of function
Mutationen des Gens PCSK9 können Ursache
einer kodominant vererbten Hypobetalipoprotein-
ämie sein (12, 44). Sowohl in der heterozygoten
als auch homozygoten Form sind die Betroffenen
asymptomatisch (45). Zwei verwandte Probanden
mit kombinierter Hypolipidämie waren zusam-
mengesetzt heterozygot für Mutationen des ANG-
PTL3 (angiopoietin-like 3 protein, ein Inhibitor der
Lipoprotein-Lipase und der endothelialien Lipase)
(46). Bei der rezessiven Hypobetalipoproteinämie
(chylomicron retention disease, Anderson‘s di-
sease) kommt es zur Fettmalabsorption infolge
verminderter Freisetzung von Chylomikronen aus
der intestinalen Mukosa; die Produktion der LDL
in der Leber ist nicht gestört. Verantwortlich für die
Erkrankung sind Defekte der SAR1B (Secretion
Associated Ras Related GTPase 1B, beteiligt am
Transport von Proteinen aus dem endoplasmati-
schen Retikulum in den Golgi-Apparat) (47). Dif-
ferentialdiagnostisch sollte bei niedrigem LDL-C
außerdem bedacht werden: Homozygotie für Apo
E2, vegetarische Ernährung, hohe Dosen von Sta-
tinen, Malabsorption, manifeste Hyperthyreose,
Therapie mit PCSK9-Hemmern. Die Behandlung
der Hypo- und Abetalipoproteinämien besteht in
fettreduzierter Ernährung und Substitution fettlös-
licher Vitamine.
2.6. Familiäre Phytosterolämie
Die Phytosterolämie ist eine autosomal-rezessive
Erkrankung (48, 49). Sie kann klinisch mit der FH
verwechselt werden, denn sie geht ebenfalls mit
dem Auftreten von Xanthomen einher. Die Diagno-
se erfolgt durch Bestimmung der Pflanzensterole
11
2.8. Desmosterolose
Die Patienten haben aufgrund von Defekten im
DHCR24 (24-Dehydrocholesterol-Reduktase)-
Gen sehr hohe Plasmaspiegel von Desmosterol.
Sie können bereits in der Kindheit erhebliche neu-
rologische Funktionsstörungen entwickeln. Die
Therapie erfolgt mit einem Statin, um die Desmo-
sterol-Produktion zu verringern (52, 53).
2.9. Mangel an lysosamaler saurer Lipase
Bei einem genetisch bedingten Mangel an lysoso-
maler saurer Lipase (lysosomal acid lipase, LIPA)
kommt es zur Speicherung von Cholesterinestern
und Triglyzeriden in vielen Organen (54, 55). Die
Erkrankung wird autosomal rezessiv vererbt; die
Prävalenzrate wird auf 1 zu 1.000.000 geschätzt.
Klinisch gibt es zwei Verlaufsformen: die infanti-
le, auch als Wolman-Krankheit bezeichnete, und
die adulte Form, die Cholesterinester-Speicher-
krankheit. Die Wolman-Krankheit ist durch Malab-
sorption, Gedeihstörungen, Hepatomegalie und
Kalzifizierungen der Nebenniere (Nebennierenin-
suffizienz) charakterisiert. Unbehandelt überleben
Kinder mit der Wolman-Krankheit kaum das ers-
te Lebensjahr. Bei der adulten Verlaufsform findet
man eine Hepatomegalie, erhöhte Leberenzyme,
hohes LDL-C, hohe Triglyzeride und niedriges
HDL-C. Charakteristische Komplikationen sind
Atherosklerose (koronare Herzkrankheit, Schlag-
anfall) und Erkrankungen der Leber (Leberinsuf-
fizienz, Ikterus, Steatose, Fibrose, Leberzirrhose,
Ösophagusvarizen, Hypersplenismus mit Anämie
und Thrombozytopenie). Die Lebenserwartung
hängt von der Schwere des Enzymdefekts ab. Die
Diagnose wird durch Messung der Enzymaktivität
in Zellen des peripheren Blutes, Fibroblasten und/
oder den Nachweis von Mutationen im LAL-Gen
gestellt. Die klassische Behandlung der Wolman-
Erkrankung schließt diätetische Maßnahmen und
parenterale Ernährung, Kortikosteroid- und Mine-
ralkortikoid-Ersatz und die Transplantation häma-
topoetischer Stammzellen ein. Die Behandlung
der Cholesterinester-Speicherkrankheit zielt auf
den Ausgleich allfälliger Mangelzustände, die Ab-
senkung von LDL-C und Triglyzeriden mit Statinen
oder Austauscherharzen und die Beherrschung
der hepatologischen Komplikationen ab. Eine
Langzeit-Enzymersatztherapie (Sebelipase-alpha)
für Patienten aller Altersstufen mit Mangel an lyso-
somaler saurer Lipase ist verfügbar.
2.10. Erhöhtes Lipoprotein (a)
Lipoprotein(a) (Lp(a)) ist ein Komplex aus LDL und
Apo(a) (56). Es kommen mehr als 30 Isoformen
des Apo(a) vor, die sich aufgrund ihrer Molekülgrö-
ße unterscheiden. Die Konzentration des Lp(a) ist
weitgehend genetisch determiniert und schwankt
von Person zu Person innerhalb weiter Grenzen:
Je größer das Apo(a), umso geringer die Plas-
makonzentration. Die Funktion des Lp(a) ist nicht
bekannt. Meta-Analysen zeigen, dass Lp(a) ein
potenter und unabhängiger Risikofaktor für koro-
nare Herzkrankheit ist, wobei der Zusammenhang
bei noch asymptomatischen Personen stärker zu
sein scheint als bei bereits bestehender korona-
rer Herzkrankheit. Genetische Untersuchungen
sprechen für eine kausale Rolle des Lp(a) bei der
Entstehung der Atherosklerose. Die Bestimmung
Lp(a) ist vor allem bei Personen mit „intermediä-
rem“ kardiovaskulärem Risiko aufgrund gängiger
Prognosemodelle (SCORE, Framingham) oder bei
Patienten mit frühzeitiger koronarer Herzkrankheit
und bei deren Angehörigen indiziert (3, 4, 56, 57).
Lp(a) ist ein negatives Akutphase-Protein, die Be-
stimmung unmittelbar nach einem Infarktereignis
kann daher „falsch negativ“ ausfallen. Eine medi-
kamentöse Senkung des Lp(a) ist schwierig; Anti-
körper gegen PCSK9 senken das Lp(a) um etwa
30 Prozent. Bei entsprechender Klinik (schwere,
progrediente Koronarkrankheit und ansonsten gut
eingestellte Lipide) kann die Elimination des Lp(a)
mittels LDL-Apherese erwogen werden. In jedem
Fall aber sollte ein hohes Lp(a) (> 20 mg/dl) dazu
führen, die Therapieziele für „konventionelle“ Risi-
kofaktoren (LDL-C, Blutdruck) individuell strenger
zu definieren.
12
Bei mehr als 90 Prozent aller Patienten ist der Apo
E-Phäno- bzw. Genotyp 2/2. Andere Phäno- oder
Genotypen schließen eine Typ III HLP aber nicht
aus. In solchen Fällen findet man oft dominant ver-
erbte Formen der Typ III HLP (58). Die Häufigkeit
des Apo E-Phänotyps 2/2 ist etwa 1:100; höchs-
tens jeder zwanzigste Apo E2/2-Homozygote ent-
wickelt aber eine Typ III HLP, so dass die Typ III
HLP in der Bevölkerung mit einer Frequenz von
etwa 1:2000 angetroffen wird. Nur ein Teil der ho-
mozygoten Träger des Apo E2 erkrankt tatsäch-
lich. Man nimmt daher an, dass die Manifestation
durch zusätzliche, krankheitsauslösende Faktoren
exogener (Alter, Adipositas, Insulinresistenz, Hy-
pothyreose) und genetischer (polygene Faktoren,
die die Triglyzeride erhöhen, siehe Abschnitt 4.2.)
Natur befördert wird. Patienten mit rezessiver Typ
III HLP sprechen meist recht auf lipidmodifizierte
Diät und ggf. Gewichtsreduktion an. Bei der Be-
handlung ist es wichtig, prädisponierende Faktoren
wie Diabetes mellitus, Hypothyreose oder Adipo-
sitas zu beseitigen. Die Pharmakotherapie erfolgt
in erster Linie mit Fibraten. HMG-CoA-Redukta-
sehemmer können versucht werden, aber auch
zu paradoxen Anstiegen der Triglyzeride führen.
3.2. Mangel an hepatischer Lipase
Es sind nur wenige Fälle von familiärem Mangel an
hepatischer Lipase (LIPC) bekannt. Cholesterin und
TG sind erhöht. Eruptive und palmare Xanthome
können vorkommen. Weil die Umwandlung der IDL
(Lipoproteine intermediärer Dichte) in LDL gestört
ist, hat das Lipoproteinmuster Ähnlichkeit mit dem
bei Typ III HLP: Die VLDL haben beta-Mobilität, das
Verhältnis von VLDL-Cholesterin zu Plasma-TG ist
aber normal. LDL und HDL sind beim LIPC-Mangel
um ein Mehrfaches mit TG angereichert.
3. Störungen vorwiegend imStoffwechsel der Remnants triglyzeridreicher Lipoproteine
3.1. Typ III Hyperlipoproteinämie
Die rezessiv vererbte Typ III HLP ist selten, wird
aber noch seltener als solche erkannt. Klinisches
Charakteristikum sind Xanthome der Handlinien,
wie sie bei praktisch keiner anderen Form der
HLP vorkommen. Bei der familiären Typ III HLP
akkumulieren die remnants der triglyzeridreichen
Lipoproteine im Plasma (Folge einer verminderten
Bindung des Apo E2 an hepatische Lipoprotein-
rezeptoren). Sie stammen aus dem inkompletten
Abbau der Chylomikronen und der VLDL. Cho-
lesterin und Triglyzeride sind auf Konzentrationen
zwischen 300 und 600 mg/dl (3.4 und 6.8 mmol/l)
erhöht. Das LDL-C ist typischerweise niedrig, da
die Umwandlung von VLDL zu LDL vermindert
und der LDL-Rezeptor stimuliert ist. Die Störung
manifestiert sich meist erst nach dem 20. Lebens-
jahr. Man findet Hautveränderungen wie Hand-
linienxanthome, tuberöse oder tuberoeruptive
Xanthome. Patienten mit Typ III HLP haben ein
deutlich erhöhtes Atheroskleroserisiko. Im eigenen
Krankengut hatten etwa zwei Drittel der Patienten
zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ausgedehnte
atherosklerotische Veränderungen (58), nicht nur
in Form einer koronaren Herzkrankheit, sondern
auch als periphere arterielle Verschlusskrankheit
oder zerebrovaskuläre Insuffizienz.
Typische Laborbefunde: Cholesterin und Trigly-
zeride erhöht, breite beta-Bande in der Lipopro-
teinelektrophorese, Verhältnis von Cholesterin zu
Triglyzeriden in den VLDL über 0.45 nach Ultra-
zentrifugation, Verhältnis von VLDL-Cholesterin zu
Plasmatriglyzeriden über 0.3.
13
4. Störungen vorwiegend imStoffwechsel der triglyzerid- reichen Lipoproteine
4.1. Familiäre Chylomikronämie
Die Chylomikronämie ist eine seltene, überwie-
gend autosomal-rezessiv vererbte Störung im
Abbau der triglyceridreichen Lipoproteine. Im
Nüchternplasma der Patienten findet man Chylo-
mikronen, die Triglyzeride sind erhöht (Typ I HLP).
Die Konzentration der VLDL ist normal oder leicht
erhöht. Meist wird die Diagnose im Kindesalter
aufgrund rezidivierender Pankreatitiden, eruptiver
Xanthome (Abbildung 4), Hepatosplenomegalie
und einer Lipaemia retinalis gestellt.
Ursachen sind Mutationen der Lipoprotein-Lipase
(LPL), des APOC2 (Kofaktor der LPL) (59), des
GPIHBP1 (Glycosylphosphatidylinositol-anchored
high density lipoprotein-binding protein 1) (60), des
APOA5 (Kofaktor der LPL) und des LMF1 (Lipase
maturation factor 1) . Bei heterozygoten Trägern
eines defekten Apo C2 ist dessen Konzentration
im Plasma zwar vermindert, die Triglyzeride sind
aber meist normal. GPIHBP1 wird ausschließlich
in Endothelzellen der Kapillaren exprimiert. Es bin-
det LPL und wirkt an deren Transport aus Mus-
kel- bzw. Fettzellen zur luminalen Seite des Endo-
thels mit. Heterozygote Träger von Mutationen der
LPL haben verminderte Enzymaktivitäten, leicht
erhöhte Triglyzeride und kleinere, dichtere LDL.
Lipaseaktivitäten können im Blut 10 und 20 min
nach Injektion von Heparin (100 U pro kg Körper-
gewicht) bestimmt werden. Aufgrund des hohen
methodischen Aufwands der Bestimmungsme-
thode wird heute aber die Diagnose der familiären
Chylomikronämie molekulargenetisch gestellt.
Die Therapie ist diätetisch; man setzt Triglyzeride
mit mittelkettigen Fettsäuren (MCT, medium chain
triglycerides) ein, die nicht in die Chylomikronen
inkorporiert werden. Bei akutem Chylomikronä-
miesyndrom: absolute Nahrungskarenz, hypoka-
lorische Infusionstherapie, Ausschalten der Aus-
Abbildung 4 – Eruptive Xanthome bei familiärer ChylomikronämieQuelle: Univ. Prof. Dr. med. Winfried März, Mannheim
löser (Alkohol, Östrogene, Thiazide, i.v. Diabetes
mellitus, Hypothyreose). 5000 IE Heparin pro 12 h.
Plasmaaustausch. Bei Apo C2-Defizienz führt die
Transfusion von normalem Plasma (enthält ausrei-
chend Apo C2) zum prompten Abfall der Trigly-
zeride. Eine Gentherapie zur Substitution der LPL
(Alipogene tiparvovec) ist in Europa zugelassen.
4.2. Polygene Hypertriglyzeridämie
Weit häufiger als die monogene, rezessiv vererb-
te familiäre Hyperchylomikronämie, entwickeln
sich Hypertriglyzeridämien im Erwachsenenalter
als Folge von genetischen Polymorphismen und
seltenen Varianten an Genen mit Wirkung auf den
Triglyzeridstoffwechsel (61). Meist liegt ein Typ IV
nach Fredrickson, selten ein Typ V vor. Die Tri-
glyzeridkonzentration liegt gewöhnlich zwischen
200 und 500 mg/dl (2.3 mmol/l und 5.7 mmol/l).
LDL-C und HDL-C sind niedrig. Die individuelle
Ausprägung der Stoffwechselstörung wird durch
Faktoren wie Geschlecht, Alter, Ernährung, Adipo-
sitas, Insulinresistenz, Steatosis hepatis, Alkohol,
Nierenfunktion, Glukosestoffwechsel und Einnah-
me von Hormonen (Östrogene erhöhen die Trigly-
zeride) moduliert.
Genetische Ursache der polygenen Hypertriglyze-
ridämie ist das Zusammentreffen mehrerer gene-
tischer Polymorphismen (und seltener Varianten)
von Genen des Triglyzeridstoffwechsels, darunter
14
APOA5, LPL, APOB, GCKR (Glucokinase Regu-
lator) und MLXIPL (MLX Interacting Protein-Like)
(39-42). Differentialdiagnostisch ist bei Männern
an die Pseudo-Hypertriglyzeridämie als Folge ei-
nes Glycerinkinasemangels zu denken. Dabei
kommt es zu einer ausgeprägten Erhöhung des
freien Glycerins. Da die Triglyzeride im Labor über
deren Glycerinanteil bestimmt werden, wird eine
Hypertriglyceridämie vorgetäuscht. Der Glycerin-
kinasemangel kann in komplexer Form zusam-
men mit anderen Anomalien (X-chromosomale
Deletionen, bei denen angeborene adrenale Hy-
poplasie, Duchenne‘sche Muskeldystrophie und
Glycerinkinasemangel in wechselnden Kombina-
tionen vorkommen) bereits im Kindesalter mani-
fest werden. In isolierter, meist asymptomatischer
Form wird er in der Regel erst im Erwachse-
nenalter (adulte Form) bei Routinelaboruntersu-
chungen diagnostiziert. Von der familiär kombi-
nierten HLP (FKHL) wird die Störung dadurch
abgegrenzt, dass in den betroffenen Familien
die HLP-Typen IIa und IIb nach Fredrickson nicht
vorkommen. Das Atheroskleroserisiko ist erhöht.
Behandlung: Diätetisch, Alkoholrestriktion, Ver-
zicht auf Östrogene. Als Medikamente kommen
Omega-3-Fettsäuren oder Fibrate in Betracht.
Bei Pseudo-Hypertriglyzeridämie sollte die sonst
empfohlene Kohlenhydratrestriktion unterbleiben.
4.3. Lipodystrophie – Syndrome
Die genetisch heterogenen Lipodystrophien ge-
hören zwar nicht zu den Fettstoffwechselstörun-
gen im engeren Sinn, sie können aber mit aus-
geprägten Erhöhungen der Triglyzeride bis hin zur
Chylomikronämie und Entwicklung einer Pankea-
titis einher gehen und klinisch ein metabolisches
Syndrom vortäuschen. Ihr gemeinsames Merkmal
ist ein Mangel an Fettgewebe, der generalisiert
oder partiell auftritt und genetisch bedingt oder
erworben sein kann. Wesentliche Krankheitsbilder
sind die kongenitale generalisierte Lipodystrophie
(Berardinelli-Seip), die familiäre partielle Lipodys-
trophie, die erworbene generalisierte Lipodys-
trophie (Lawrence) und die erworbene partielle
Lipodystrophie (Barraquer-Simons). Lipodystro-
phie-Syndrome sind häufig mit hormonellen und
metabolischen Störungen und Komorbiditäten
assoziiert, die vom Subtyp, Ausmaß des Fettab-
baus, Alter und Geschlecht abhängen (62). Die
Leptinkonzentration kann niedrig sein, norma-
le Konzentrationen schließen aber eine Erkran-
kung nicht aus. Die Unterscheidung von einem
entgleisten Diabetes mellitus kann im Einzelfall
schwierig sein. Die genetische Diagnostik und
Differenzierung bedient sich der simultanen Se-
quenzierung der 21 bekannten Kandidatengene.
Komplikationen der Lipodystrophien sind un-
ter anderem ektopische Lipidspeicherung in der
Leber, Muskulatur und anderen Organen, Insu-
linresistenz und Diabetes mellitus, Hypertriglyce-
ridämie, polyzystischen Ovarien, und nichtalko-
holische Fettlebererkrankung. Hauptursachen der
Sterblichkeit sind Herzerkrankungen (Kardiomyo-
pathien, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Arrhyth-
mien), Leberversagen, gastrointestinale Blutun-
gen, hepatozelluläres Karzinom, Nierenversagen,
akute Pankreatitis und Sepsis. Eine Behandlung
mit Metreleptin ist angezeigt bei Patienten gene-
ralisierter Lipodystrophie und kommt für Patienten
mit partieller Lipodystrophie in Frage, wenn die
Leptinkonzentration niedrig ist.
5. Dyslipoproteinämien mit niedri-ger Konzentration der HDL
Eine isolierte Verminderung der HDL kommt vor,
ist aber selten. Niedriges HDL-C findet man oft
gemeinsam mit hohen Triglyzeriden, auch bei
primären HLP wie der familiären Chylomikronä-
mie, der familiären Hypertriglyzeridämie oder der
FKHL. Es gilt heute als fraglich, ob eine niedrige
Konzentration der HDL ursächlich an der Entste-
hung von Atherosklerose beteiligt ist. Niedriges
HDL-C ist aber Marker für ein erhöhtes kardio-
vaskuläres Risiko und das Vorliegen direkt pro-
atherogener Lipoproteine (hohe Triglyzeride und
die Akkumulation kleiner, dichter LDL). Die immer
noch verbreitete Berechnung von Quotienten,
zum Beispiel aus LDL- und HDL-C, ist nicht sinn-
voll, weil bei gleichzeitig hohen Konzentrationen
von LDL-C und HDL-C falsche Entwarnung gege-
ben wird (63). Die monogenetischen, rezessiven
15
HDL-Mangelerkrankungen sind selten. Klinische
Symptome des autosomal rezessiven, komplet-
ten Lecithin: Cholesterin Acyltransferase (LCAT)-
Mangels sind Hornhauttrübung, Anämie und Pro-
teinurie. Die HDL sind „unreif“ und bestehen aus
diskoidalen Partikeln. Bei der klassischen LCAT-
Defizienz sind auch die LDL stark in ihrer Zusam-
mensetzung verändert. Das Atheroskleroserisiko
von Mutationsträgern ist nicht oder allenfalls ge-
ringfügig erhöht (64), womöglich weil auch freies
Cholesterin von HDL direkt in die Leber befördert
werden kann (65). Bei einigen Patienten wird der
Verlauf der Erkrankung von der sich entwickeln-
den Niereninsuffizienz bestimmt. Diagnostisch
verwertbar ist ein abnorm niedriges Verhältnis
von Cholesterinestern zu freiem Cholesterin. Als
Fischaugenkrankheit bezeichnet man eine partiel-
le LCAT-Defizienz. Sie geht mit Hornhauttrübun-
gen einher. HDL-C ist auf etwa 10 Prozent der
Norm vermindert, das Verhältnis von Cholesteri-
nestern zu freiem Cholesterin ist leicht vermindert.
Im Plasma von Patienten mit Fischaugenkrankeit
findet man eine „paradoxe“ LCAT-Reaktion (ver-
minderte LCAT-Aktivität nur in Assays mit exoge-
nen Lipoproteinsubstraten). Die autosomal rezes-
sive Tangier-Erkrankung ist klinisch durch große,
gelb gefärbte Tonsillen, Hepatosplenomegalie,
periphere Neuropathie und fast nicht nachweisba-
res HDL-C gekennzeichnet. Der Abtransport von
Cholesterin aus Zellen ist als Folge von Mutatio-
nen im Gen des ABCA1 (ATP-binding cassette A1)
Transporters gestört (66, 67); es sind etwa 100
Mutationen bekannt. Sie führen in der homozygo-
ten (oder zusammengesetzt heterozygoten) Form
zur Tangier-Krankheit. Patienten mit Tangier-
Krankheit haben oft auch ein niedriges LDL-C,
was den atherogenen Effekt des niedrigen HDL-
C abschwächen könnte [Schaefer, 2010 #9441].
Homozygote Nonsense-Mutationen im APOA1
Gen wurden als Ursache von HDL-Mangel bei Pa-
tienten mit ausgeprägter Xanthomatose und früh-
zeitiger Atherosklerose gefunden. Heterozygote
Mutationen in den Genen für APOA1, ABCA1
oder LCAT können zu niedrigem HDL-C führen.
Ob sie auch das Atherosklerose-Risiko erhöhten,
ist unklar (68). Einige Mutationen im APOA1 wur-
den mit erhöhtem Herzinfarktrisiko assoziiert (69),
eine andere – ApoA-I(Milano) – dagegen mit ei-
nem erniedrigten Risiko. Bestimmte Mutationen
im APOA1-Gen verursachen zudem eine familiäre
Amyloidose. Interessanterweise erhöhen ABCA1
Mutationen das Risiko für die Alzheimer-Krankheit.
Die meisten Patienten mit einem Mangel an Cho-
lesterinester-Transferpotein (CETP) wurden bisher
in Japan beobachtet. Sie haben sehr hohe Kon-
zentrationen an HDL-C. Die Hemmung des CETP
wurde und wird daher zurzeit noch als Ansatz zur
pharmakologischen Anhebung der HDL erprobt.
Es ist unklar, ob die unter CETP-Hemmung ver-
mehrten HDL eine normale Funktion aufweisen.
Drei Hemmstoffe des CETP senkten in klinischen
Studien die Rate kardiovaskulärer Ereignisse nicht,
ein Hemmstoff (Anacetrapib) wird noch untersucht.
Wir haben bei niedrigen Konzentrationen des CETP
im Blut trotz hohen HDL-C sogar eine leicht er-
höhte kardiovaskuläre Mortalität beobachtet (70).
Erst neuerdings wurden Mutationen des SR-BI
(P279S, P376L) beschrieben, die mit deutlich er-
höhtem HDL-C und erhöhtem kardiovaskulären
Risiko einhergehen (71-73). Die Mutationen beein-
trächtigen die selektive Aufnahme von Cholesteri-
nestern in Hepatozyten. Übereinstimmend damit
führt in Mäusen die Überexpression von SR-B1
zur Steigerung des reversen Cholesterintrans-
ports, trotz Absenkung des HDL-C (74). Mangel
an SR-BI hebt dagegen das HDL-C an, wirkt aber
auch atherogen (75). Ein hohes HDL-C schützt
daher nicht in jedem Fall vor Atherosklerose.
Weitere Störungen des HDL-Stoffwechsels findet
man bei der Niemann-Pick-Krankheit. Beim Typ C
(geistige Retardierung, neurologische Symptome)
ist der Transport von Cholesterin zur Plasmamem-
bran aufgrund von Mutationen der Gene für die
Proteine NPC1 und NPC2 gestört. Sowohl Sub-
typ A als auch B werden durch Mutationen der
Sphingomyelin-Phosphodiesterase-1 (SMPD-1)
verursacht; sie unterscheiden sich nur klinisch.
16
6. Statin-assoziierte Muskelbe-schwerden (SAMS)
Muskelsymptome sind die klinisch bedeutsamste
Nebenwirkung der Therapie mit HMG-CoA-Re-
duktasehemmern und führen oft dazu, dass die
Behandlung abgesetzt wird (76-78). Die Häufigkeit
von SAMS ist schwer abzuschätzen. In randomi-
sierten klinischen Studien liegen die Häufigkeiten
von Muskelbeschwerden in den Placebo- und
Verumgruppen eng beieinander; in Registerstudi-
en werden die Inzidenzraten mit 10 bis 30 Prozent
der Behandelten angegeben.
Genomweite Analysen haben eine enge Asso-
ziation zwischen Polymorphismen im Gen für
SLCO1B1 (solute carrier organischen Anion-
Transporter 1B1) und der Häufigkeit von SAMS
unter Simvastatin-Behandlung festgestellt (79).
SLCO1B1 ist ein hepatischer Transporter, der
unter anderem für die Aufnahme von Statinen in
Leberzellen verantwortlich ist. Ein Polymporpis-
mus des SLCO1B1 (c.521T> C, p.V174A) geht
mit erhöhten Statinkonzentrationen im Blut einher
(80). Heterozygote Träger der Genvariante haben
ein 4,5-fach, homozygote ein 17-fach erhöhtes
Risiko für eine Myopathie unter Simvastatin. Die
Wirkung des SLCO1B1 Polymorphismus auf die
Plasmakonzentrationen von Statinen sinkt in der
folgenden Reihenfolge: Simvastatin > Atorvas-
tatin > Pravastatin > Rosuvastatin > Fluvastatin
(81, 82). Andere genetische Polymorphismen mit
möglichen Auswirkungen sind bekannt (83-91).
Die Einnahme von Statinen kann dazu führen,
dass vorbestehende, milde Myopathien sympto-
matisch werden. Eine verzögerte Remission von
SAMS nach Absetzen des Statins kann dabei hin-
weisend sein. Meist ist die Kreatinkinase erhöht
und die Patienten hatten auch vor Ansetzen der
Statine erhöhte Werte. Mögliche Grunderkran-
kungen sind unter anderem Gykogenphosphory-
lase-Mangel. Carnitin-Palmitoyl-Transferase (CPT
II)-Mangel, Myoadenylate-Desaminase-Mangel,
maligne Hyperthermie) (76-78).
7. Paneldiagnostik mit Sequenzi-erungsmethoden der zweitenGeneration
Seit vielen Jahren erfolgte die molekulargeneti-
sche Diagnostik von Fettstoffwechselstörungen
mit der Sequenzierungsmethode nach Sanger.
Da die Kapazität dieser Methode auch mit mo-
dernen Geräten begrenzt ist, mussten anhand der
klinischen Situation und der Lipidkonstellation im
Plasma diejenigen Gene für die Sequenzierung
ausgewählt werden, die in denen am ehesten
Mutationen vermutet wurden. Waren die Befun-
de negativ, wurden weitere Gene in die Suche
eingeschlossen. Sequenzierungsmethoden der
zweiten Generation (second generation sequen-
cing, next generation sequencing) erlauben es
nun, ohne wesentliche Mehrkosten, simultan die
für Fettstoffwechselstörungen relevanten Gene zu
sequenzieren (92, 93). Da nicht selten Defektva-
rianten in verschiedenen Genen in Kombination
die Ausprägung des klinischen Phänotyps be-
stimmen, genetische Polymorphismen den Effekt
schwerwiegender Mutationen modulieren und
andererseits Mutationen an denselben Genen un-
terschiedliche Phänotypen verursachen, liefert die
simultane Analyse aller klinisch relevanten Genen
breitere Information. Aus diesem Grund empfeh-
len wir, bei Verdacht auf genetische Fettstoffwech-
selstörungen die Analyse der in Tabelle 3 enthalte-
nen Genorte und Polymorphismen.
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AbbildungenAbbildung1, 1a und 1b „Das Bildnis der Mona Lisa“, Leonardo da Vinci, WikiImages License
Abbildung 2 Systematik der angeborenen Erhöhung des LDL-C
Abbildung 3 Koronarrisiko und Nachweis von Mutationen des LDL-Rezeptors
Abbildung 4 Eruptive Xanthome bei familiärer Chylomikronämie Quelle: Univ. Prof. Dr. med. Winfried März, Mannheim
Dr. med. Tanja B. Grammer
Mannheimer Institut für Public Health, Sozial- und Präventivmedizin, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Ludol f -Krehl-Straße 7–11, D - 68167 Mannheim
Dr. med. Günther Silbernagel
Abteilung AngiologieMedizinische KlinikMedizinische Universität Graz, Auenbruggerplatz 15, A-8036 Graz
Univ. Prof. Dr. med. Winfried März
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