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1
Antibiotikaresistenz und Surveillance
Ingo Klare, Wolfgang WitteRobert Koch-Institut, Bereich Wernigerode
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
2
Einführung von Antibiotika und Resistenzentwicklung: Gegenüber der zunehmenden Resistenz gibt es nur wenige AB-Neuentwicklungen!
1936 Sulfonamide
1940 -Lactame
1949 Chloramphenikol
1950 Aminoglykoside
1952 Makrolide
1958 Glykopeptide
1962 Rifamycin
1986 Oxazolidinone
1962 Streptogramine
1962 Chinolone
Tigezyklin
Fluorochinolone
Daptomycin
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2005
1949 Tetrazykline
-Laktame, S. aureus, Enterobacteriaceae
Tetrazyklin-Efflux, Chloramphenikol, Aminoglykosid-modifiziertes Enzym, MRSA
Resistenzmutation: Fluorchinolone;
Glykopeptidresistenz b. Enterokokken; ESBL
Resistenzmutationen:Linezolid in E. faecium und
S. aureus;übertragbare Fluorchinolonres.
Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode
3
Angriffsorte von Antibiotika in der Bakterienzelle
Transkription, m-RNA Polymerase[Rifampicin]
Ribosomen,Protein-Synthese
AminoglykosideTetrazyklineMakrolideLinkosamidineStreptogramineOxazolidinone
DNA: DNA Replikation[Fluorochinolone]
Zellwandsynthese-LaktameGlykopeptide
CPM[Polymyxin]
Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode
4
Molekulare Strategien des Resistentwerdens von Bakterien
– Veränderung des Wirkortes– durch Mutation (z. B. DNA-Gyrase und Chinolonresistenz)– durch Modifikation (z. B. Methylierung der 23S rRNA und
Makrolidresistenz)
– Verhinderung der Aufnahme des Chemotherapeutikums in die Bakterienzelle (z. B. Nicht-Expression eines Porins und Carbapenem-Resistenz)
– Heraustransport des Antibiotikums aus der Bakterienzelle– spezifische Effluxmechanismen (z. B. für Tetracycline)– ABC-porter (z. B. für Streptogramin-A-Substanzen)
– enzymatische Detoxifizierung (z. B. -Laktamase)
– Realisierung eines alternativen, gegen Chemotherapeutika-Einwirkung unempfindlichen Stoffwechselnebenweges (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim)
Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode
5
Die Resistenzgleichung
„Resistenzgene“ + Selektionsdruck
= Resistenzproblem
Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode
6
Klonale Ausbreitung resistenter Sämme (z. B. MRSA, PEN-resistente S. pneumoniae)
Verbreitung eines bestimmten R-Plasmidszwischen verschiedenen Stämmen
Horizontale Ausbreitung vonResistenzgenen 1
2
3
a a
a b
Integration der Resistenzgenein verschiedene Plasmide, weitere horizontale Ausbreitung
Ko-Evolution verschiedener Resistenzgene (Genclusters)
Resistenz-Gene
Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode
7
Genetische Ereignisse
Mutationen, z. B. zur Veränderung des Targets
Übertragung von Resistenzgenen
Selektionsdruck durch:- Antibiotika im Boden (Antibiotikaproduzenten)- in Human- und Veterinärmedizin: Antibiotikaeinsatz
homologer Transfer
heterologer Transfer
Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode
8
Schleimhäute des UrogenitaltraktesS. aureus, E. coli
Vestibulum nasi, OropharynxS. aureus
Haut: Koagulase-negative Staphylokokken
Gastrointestinaltrakt,„Darmflora“E. coli, K. pneumoniae,Enterococcus spp.
Selektionsdruck- erfasst nicht nur die „Ziel-Bakterien“(Infektionserreger), sondern immer auch die Besiedlungsflora !
Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode
9
Infektionen und Wechsel in den BehandlungsregimenInfektionen und Wechsel in den Behandlungsregimen
Harnwegs- Sulfonamide (1940 - 1970) Trimethoprim/Sulfonamid infektionen (1970 - 1987/88) Fluorochinolone (seit 1987/88)
Galleninfekt. Ampicillin (1961 - 1978) Cephalosporine der 2. und 3.
Generation (seit 1978)
Shigellosen Tetracycline (1955) Trimethoprim/Sulfonamid (falls Therapie (1970 - 1987/88) Fluorochinolone (seit 1987/88)nötig)
Salmonellosen Ampicillin (1961 - 1987/88) Fluorchinolone (seit (falls Therapie 1987/88)nötig)
Gonorrhoe Penicillin (1942 - 1975) Spectinomycin / Cephalosporine der 2. und 3. Generation (seit 1975)
Staph.-Infekt. Penicillin (1942 - 1963) Isoxazolylpenicilline und
Cephalosporine der 1. Generation (1963 - 1990)
Glycopeptide (seit 1990)
Harnwegs- Sulfonamide (1940 - 1970) Trimethoprim/Sulfonamid infektionen (1970 - 1987/88) Fluorochinolone (seit 1987/88)
Galleninfekt. Ampicillin (1961 - 1978) Cephalosporine der 2. und 3.
Generation (seit 1978)
Shigellosen Tetracycline (1955) Trimethoprim/Sulfonamid (falls Therapie (1970 - 1987/88) Fluorochinolone (seit 1987/88)nötig)
Salmonellosen Ampicillin (1961 - 1987/88) Fluorchinolone (seit (falls Therapie 1987/88)nötig)
Gonorrhoe Penicillin (1942 - 1975) Spectinomycin / Cephalosporine der 2. und 3. Generation (seit 1975)
Staph.-Infekt. Penicillin (1942 - 1963) Isoxazolylpenicilline und
Cephalosporine der 1. Generation (1963 - 1990)
Glycopeptide (seit 1990)Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode
10Prof. Dr. W. WitteProf. Dr. W. Witte
Antibiotikaresistenz-Surveillance-Systeme
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
11
Antibiotikaresistenz-Surveillance in Deutschland (1)
1996 KISS (www.nrz-hygiene.de)
1998 EARSS (www.rivm.nl/earss/)
KISS Krankenhaus-Infektions-Surveillance-System des NRZ für die Surveillancenosokomialer Infektionen (viele Module, z. B. ITS-KISS, NEO-KISS, …)
EARSS European Antimicrobial Resistance Surveillance SystemEuropäisches Resistenz-Surveillance Netzwerk (> 30 Länder beteiligt)
Labor-gestütztes System, nur Daten invasiver klinische Isolate werden erfasst
Erfassung von Surveillance-Daten bestimmter Risikobereiche im Krankenhaus
Pfeifer, Y., Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
12
Antibiotikaresistenz-Surveillance in Deutschland (2)
1998 Paul-Ehrlich Gesellschaft für Chemotherapie e.V. /GERMAP
Resistenzdaten aus 30 Laboratorien in D, A, CH alle drei Jahre (PEG) /GERMAP - AB-Res.-Atlas: AB-Resistenzen + AB-Verbrauch; 2008, (2010)
auf deutschen Intensivstationen (mehr als 47 ITS deutschlandweit beteiligt)
2000 SARI (www.antibiotika-sari.de)Surveillance der Antibiotikaanwendung und bakteriellen Resistenzen
Resistenzdaten aus Laborsystemen von 240 Krankenhäusern und 3500 Arztpraxen
2008 ARS (https://ars.rki.de/)Antibiotika-Resistenz Surveillance in Deutschland, analysiert kontinuierlich die
Pfeifer, Y., Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
13Prof. Dr. W. WitteProf. Dr. W. Witte
Beispiele für Resistenz-Surveillance
MRSA
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
14
Dynamik der epidemischen MRSA-Typen in deutschen Krankenhäusern
(spa t051) PEN, OXA, GEN, ERY, CLI, OTE, SXT, RIF, CIP
(spa t001) PEN, OXA, (GEN), ERY, CLI, (OTE)
(spa t004, t026, t038) PEN, OXA, CIP, (GEN, ERY, CLI)
(spa t022, t032) PEN, OXA, ERY, CLI, CIP)
(spa t002, t003) PEN, OXA, ERY, CLI, CIP
(%)
0
20
40
60
80
100
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
ST247 (ND)
ST228 (SD)
ST45 (B)
ST22 (Ba)
ST5/ST225 (K)
Layer, F., RKI, Bereich Wernigerode
15EARS Annual Report 2008: MRSA
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
16
EARS Annual Report 2008: MRSA
Zum Vergleich:PEG (MRSA)2001: 20.7%2004: 22.6%2007: 20.3%
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
17Prof. Dr. W. WitteProf. Dr. W. Witte
Analyse und Bewertung der Resistenzentwicklung 2006 – 2009 Resistenzhäufigkeiten gegen weitere Antibiotika bei HA-MRSA
(NRZ Staphylokokken, RKI, Bereich Wernigerode)
Layer, F., RKI, Bereich Wernigerode
Antibiotikum 2006 (%) 2007 (%) 2008 (%) 2009 (%)
Oxacillin 100,0 100,0 100,0 100,0
Ciprofloxacin 93,8 95,8 91,0 90,0
Moxifloxacin - 94,4 89,6 87,0
Erythromycin 72,5 75,0 80,7 67,0
Clindamycin 65,4 72,0 73,4 60,0
Gentamycin 13,3 9,8 10,5 9,5
Tetrazyclin 7,4 6,8 7,3 8,0
Rifampicin 2,5 1,1 0,4 1,6
Cotrimoxazol 3,1 2 10,8 5,3
Fusidinsäure 6,4 3,8 2,0 5,2
Fosfomycin 3,3 0,6 1,1 0,2
Linezolid 0,04 0,1 0,1 0,1
Tigezyklin - - 0 0
Daptomycin - - 0,6 1,3
Mupirocin 2,6 3,3 5,3 4,0
Vancomycin 0 0 0 0
Teicoplanin 0 0 0 0
18Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
ESBL, CarbapenemasenE. coli
K. pneumoniaeP. aeruginosa
19
Mechanismen der Beta-Lactam-Resistenz
Beta-Lactam hydrolysis
Figure: sitemaker.umich.edu/.../files/resistance.gif
3.1.
2.loss of OMP
20
Einteilung der -Lactamasen nach Ambler
Serin--Lactamasen Metallo--Lactamasen
ESBL
ESBL
TEMSHVCTX-M
OXAAmpC
A C D
MOXCMY
Enterobacteriaceae
CeftazidimCefotaximCefpodoxin
CeftazidimCefotaximCefpodoxim
Cefoxitin
●●●
●
●
●
Oxacillin
BCarbapenemasen
VIMIMP
●
●
Resistenzen
P. aeruginosa; Enterobacteriaceae
Imipenem
TEM-1●SHV-1●
Pfeifer, Y., RKI, Bereich Wernigerode
21
Aminobenzyl-Penicilline; Cephalosporine 1./2. Gen.z. B. Ampicillin, Mezlocillin, CefotiamResistenz durch die Breitspektrum β-Lactamasen TEM-1 und SHV-1
Resistenz durch Extended-Spectrum Beta-Lactamasen
TEM-Typ-ESBL
SHV-Typ-ESBL
CTX-M-Typ-ESBL
n > 170 Typen
n > 111 Typen
n > 91 Typen
Klasse A Beta-Lactamasen
1960
1970
1980
„klassische“ESBL-Typen
z. B. Cefotaxim, Ceftazidim, Cefpodoxim“neuere” Cephalosporine 3. Gen.
Pfeifer, Y., RKI, Bereich Wernigerode
22
Hydrolyse von 3. Gen.‐Cephalosporinen C T X ‐M 6 Gruppen mit hoher genetischer Diversität ubiquitäre Verbreitung multiple mobile Ausbreitungstrategien
Die β‐Lactamasen der CTX‐M‐Gruppe
efo a i
group 1
group 2
group 9
group 64
group 25group 8
Nucleotide substitutions (x100)0
20.1
5101520
(n=33)
(n=1)
(n=14)
(n=4)
(n=3)
(n=25) 149
1315
Canton & Coque, 2006
Pfeifer, Y., RKI, Bereich Wernigerode
23
E. coli
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
24EARS Annual Report 2008: E. coli, 3G-CEPHs
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
25
EARS Annual Report 2008: E. coli, 3G-CEPHs
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
26
EARS Ann. Report 2008:E. coli, Multiresistance to 3G-CEPHs + FQU + AG
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
27
E. coli und K. pneumoniae mit ESBL
0
2
4
6
8
10
12
14
E. coli K. pneumoniae
ESB
L R
ate
in %
2001
2004
2007
-Phänotyp
GERMAP 2008, PEG (Paul-Ehrlich-Gesellschaft e. V.)
3.Gen.-Cephalosporin-Res.: Enterobacteriaceae
155836.0%939Halbj. 1, 2008140127.8%109Halbj. 2, 2008221627.6%168Halbj. 1, 2009233238.3%193Halbj. 2, 2009n%nTotalRAlle Stationen
11518.5%98Halbj. 1, 2008120812.3%149Halbj. 2, 2008162111.4%185Halbj. 1, 2009168813.4%227Halbj. 2, 2009
n%nTotalRITS
135132.4%324Halbj. 1, 2008140432.9%405Halbj. 2, 2008135092.9%396Halbj. 1, 2009141703.6%511Halbj. 2, 2009n%nTotalRambulant
https://ars.rki.de
SARI – Surveillance der Antibiotikaanwendung und bakteriellen Resistenzen auf deutschen
Intensivstationen (www.antibiotika-sari.de)
Anstieg Cetotaxim-resistenter E. colivon 1% auf 11% im Zeitraum 2000-2007
Pfeifer, Y., RKI, Bereich Wernigerode
28
K. pneumoniae
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
29EARS Annual Report 2008: K. pneumoniae, 3G-CEPHsKlare, I., RKI, Bereich Wernigerode
30
EARS Annual Report 2008: K. pneumoniae, 3G-CEPHs
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
31
EARSS Annual Report 2008: K. pneum., Multiresistance to3G-CEPHs + FQU + AG
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
32EARS Annual Report 2008: K. pneumoniae, CARBAPENEMSKlare, I., RKI, Bereich Wernigerode
33
Resistenz gegen Carbapeneme bei multires. Klebsiella pneumoniae
Das noch sehr seltene Auftreten (in Deutschland unter 1% der Isolate)muss sehr ernst genommen werden; diese Klebsiellen sind resistent gegenfast alle verfügbaren Antibiotika, die damit verbundenen Infektionen enden oft tödlich !
Darstellung aus EARSS (2008)
KPC-2 in K. pneumoniae1998 USA2004 China 2005 Kolumbien2005 Frankreich2005 Israel2008 Griechenland2008 Deutschland
Einer der molekularepidemiologischenHintergünde: weltweite Ausbreitungdes Gens für die CarbapenemaseKPC-2 (hydrolysiert alle ß-Laktamantibiotika)
Wendt, C., Univ. Heidelberg; Pfeifer, Y., RKI, Bereich Wernigerode
34
Enterobacteriaceae Häufigkeit der Cephalosporinresistenz in den letzten
zehn Jahren in Deutschland bei Enterobacteriaceae deutlich angestiegen
ESBL-Gruppe CTX-M ist am häufigsten weltweit in Enterobacteriaceae verbreitet
<1 % Carbapenemresistenz in Deutschland (aber langsam ansteigend)
Carbapenemase-Bildner sehr selten (wenn ja, dann waren die Patienten zuvor im Ausland hospitalisiert)
Pfeifer, Y., RKI, Bereich Wernigerode
35
P. aeruginosa
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
36EARS Annual Report 2008: P. aeruginosa, CARBAPENEMSKlare, I., RKI, Bereich Wernigerode
37
EARS Ann. Report 2008:P. aeruginosaCARBAPENEMS
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
38
Gene für Metallo--Laktamasen (Carbapenem-Resistenz !) in Bakterien aus Bodenproben aus einem unbewohntem Arreal in Alaska
(Allen et al., ISM-Journal, 2009;3: 243-251)
Umweltisolate
Pfeifer,Y., RKI, Bereich Wernigerode
39
VRE
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
40EARS Annual Report 2008: E. faecium, VANKlare, I., RKI, Bereich Wernigerode
41
EARSS Annual Report 2008:E. faecium, VAN
Zum Vergleich PEG-Studien:E. faecium (VAN / TPL - Res.)2001: 2,7% / 1,8%2004: 13,5% / n. t.2007: 10,8% / 6,4%
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
42
Vancomycinresistenz in klinischen Isolaten von E. faecalis und E. faecium in Mitteleuropa (D, A, CH)
- Ergebnisse der PEG -
0,0
10,8
0,1
13,5
0,8
2,7
0,2
5,1
3,8
0,00,3
0,0
2,0
4,0
6,0
8,0
10,0
12,0
14,0
16,0
E.faecalis
E.faecium *
E.faecalis
E.faecium
E.faecalis
E.faecium
E.faecalis
E.faecium
E.faecalis
E.faecium
E.faecalis
E.faecium
VAN
(n = 798) (n = 760) (n = 78) (n = 757) (n = 78) (n = 590) (n =110) (n = 599) (n = 195) (n= 488) (n= 250)
1990 1995 1998 2001 2004 2007
Res
iste
nzra
ten
in %
( R
= M
HK
, 16
mg/
l)R
esis
tenz
rate
n in
%
( R =
MH
K,
16 m
g/l)
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
* 1990 wurden E. faecalis und E. faecium gemeinsam als E. faecalis geführt
43
2
4
23
7
4
2
4 4
2
4
1314 14
25
2223
18
24
28
25
20
25
20
1
43
4
6
1 1
3 3
1 1
5
13
11
89
6
121111
108
12
7
0
5
10
15
20
25
30
I II I II I II I II I II I II I II I II I II I II I II I II
Vancomycin
Teicoplanin
12,1
4559
551
2008
11,5
4135
474
12,3
4012
492
2007
11,8
4634
545
13,714,78,79,76,89,15,74,53,82,63,43,73,33,13,24,22,43,12,72,6
Anteil E. faecium innerhalb aller je Halbjahr getesteten Enterokokken (%)
52024230525442204934423639294493353755633870438139644299426133453878385138683285Enterokokken-Isolate je Halbjahr (n)
7116214524093393852272031351421301581291321351389512110485E. faecium-Isolate je Halbjahr (n)
2009200620052004200320022001200019991998Jahr (mit Halb-jahren I + II)
VAN / TPL - Resistenzhäufigkeiten (%) in E. faecium und Anteil (%) von E. faecium innerhalb aller Enterokokken-Isolate aus südwestdeutschen Krankenhäusern 1998 - 2009
(Daten aus Labor Dr. Limbach, Heidelberg)
Mitte 2003
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
44
Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode
Steigende Häufigkeiten vanB-positiver E.-faecium-Isolate auch in den Stamm-Einsendezahlen an das RKI Wernigerode feststellbar
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