Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen · L. Kürti, B. Czakó, Strategic Applications of Named...

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

Saarbrücken, den 15.01.2020

Ramona Jost, Eric Metzmacher

Seite 2 15.01.2020

> Inhalt

1. Einleitung

- Historischer Kontext - Allgemeine Nicholas Reaktion

2. Entdeckung und Entwicklung

3. Allgemeiner Mechanismus und Variationsbreite funktioneller Gruppen sowie der Nucleophile

4. Anwendung

5. Zusammenfassung

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

Seite

Metallorganik Vorlesung, U. Kazmaier

3 15.01.2020

> Historischer Kontext

1952

H. Gilman:

R2CuLi

„Gilman

Cuprate“

1956

H. C. Brown:

Hydro-

borierung

1964

E. O.

Fischer:

Carben

Komplexe

R. R.

Schrock, R.

H. Grubbs:

Metathese

Katalysa-

toren

1965

G. Wilkinson:

RhCl(PPh3)3

“Wilkinson

Katalysator”

Homogene

Hydrierung

1971

K. M.

Nicholas:

SN in

Propargyl-

position

“Nicholas

Reaktion”

1972

G. Knowles:

asymmetrische

katalytische

Hydrierung

R. F. Heck: Pd-

katalysierte

Kreuzkupplung

“Heck Reaktion”

1977

E.

Negishi:

Ni-kataly-

sierte

Kreuz-

kupplung

“Negishi

Kupp-

lung”

1979

A. Suzuki / N.

Miyaura: Pd-

katalysierte

Kreuzkupplung von

Vinylboranen “Su-

zuki Kupplung”

1989

T. S. R.

Noyori:

Enantiose-

lektive

Addition

von R2Zn

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

1917

W. Schlenk:

Li-Organyle

durch Trans-

metallierung

1930

K. Ziegler,

H. Gilman,

G. Wittig:

Li-Organyle

aus Li + RX

1849

E. Frank-

land:

Zinkor-

ganyle

aus Zn +

R-I

1900

P. A. F.

Barbier, V.

Grignard:

Barbier- und

Grignard-

Reaktion,

R-Met-X

1760

L. Cadet:

erste „metall-

organische“

Verbindung

„Kakodyloxid“

Me2As-O-

AsMe2

1827

W. C. Zeise:

erster Metall-

Alken-Komplex

[Pt(C2H2)Cl3]-Na+

1868

P. Schützen-

berger: erster

Carbonylkom

plex

[Pt(CO)Cl2]2

Seite 4 15.01.2020

> Allgemeine Nicholas Reaktion

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

L. Kürti, B. Czakó, Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevier Academic Press, Burlington, MA, San Diego, CA, London, UK, 2012

Seite 5 15.01.2020

> Inhalt

1. Allgemeines

2. Entdeckung und Entwicklung - erste Reaktion von Propargylalkoholen mit Co(CO)8 - Motivation für Untersuchungen an Propargylalko- holen - erste synthetische Entwicklungen und Erkenntnisse - mechanistische Studien und Aufklärung des Reaktionsverlaufs

3. Allgemeiner Mechanismus und Variationsbreite

funktioneller Gruppen sowie der Nucleophile

4. Anwendung

5. Zusammenfassung

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

Seite

K. M. Nicholas, R. Pettit, Tetrahedron Lett. 1971, 37, 3475-3478

6 15.01.2020

> Motivation

• Problem: lediglich Addition an C=C in Gegenwart von C≡C gewünscht

=> Versuch die C-C Dreifachbindung zu schützen

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

Seite

K. M. Nicholas, R. Pettit, Tetrahedron Lett. 1971, 37, 3475-3478

7 15.01.2020

> Erste Entwicklungen

• Abspaltung des Cobalts entweder oxidativ (z.B. mit CAN) oder reduktiv (z.B. Li/NH3 liq.) möglich

• Ziel der Schützung erreicht => genauere Untersuchung des Mechanismus und mögliche weitere Anwendungen

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

Seite

K. M. Nicholas, R. Pettit, J. Organometal. Chem. 1972, 44, C21-C24

8 15.01.2020

> Genauere Untersuchungen (I)

Ausgehend von:

Versuche unterschiedliche Alkin-Co-Komplexe zu synthetisieren, um Stabilität zu untersuchen

erwartetes Produkt, aber nicht gebildet

stattdessen gebildet

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

Seite

K. M. Nicholas, R. Pettit, J. Organometal. Chem. 1972, 44, C21-C24; K. M. Nicholas, R. F. Lockwood, Tetrahedron Lett. 1977, 48, 4163-4165; K. M. Nicholas, J. Org. Chem. 2015, 80, 6943–6950.

9 15.01.2020

> Genauere Untersuchungen (II)

=> Zuvor gewonnene Erkenntnis speziell nutzbar?

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

Ja!

Weitere Entwicklungen in den Folgejahren -> Review K. M. Nicholas

Seite 10 15.01.2020

> Inhalt

1. Allgemeines

2. Entdeckung und Entwicklung

3. Allgemeiner Mechanismus und Variationsbreite funktioneller Gruppen sowie der Nucleophile - mechanistisch über Carbeniumion-Stabilisierung durch Co-Komplexierung - Vielzahl an Nucleophilen (z.B. e--reiche Aromaten) und Abgangsgruppen nutzbar (z.B. Silylether) - Einschub: Kurzüberblick Pauson-Khand-Reaktion

4. Anwendung

5. Zusammenfassung

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

Seite

L. Kürti, B. Czakó, Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevier Academic Press, Burlington, MA, San Diego, CA, London, UK, 2012; O. Kuhn, D. Rau, H. Mayr, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 900-907; K.M. Nicholas, R. Pettit, J. Organomet. Chem. 1972, 44, C21-C24; R. E. Connor, K. M. Nicholas, J. Organomet. Chem.1977, 125, C45-C48

11 15.01.2020

> Mechanismus

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

Seite

L. Kürti, B. Czakó, Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevier Academic Press, Burlington, MA, San Diego, CA, London, UK, 2012

12 15.01.2020

> Kompatible funktionelle Gruppen

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Seite 13 15.01.2020

> Kompatible Nucleophile

L. Kürti, B. Czakó, Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevier Academic Press, Burlington, MA, San Diego, CA, London, UK, 2012

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

Seite 14 15.01.2020

> De-Komplexierung des Produktes

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

• Oxidative De-Komplexierung unter Erhalt der C-C-Dreifachbindung • Reduktive De-Komplexierung unter Bildung der C-C-Doppelbindung

CAN

Seite 15 15.01.2020

> Pauson-Khand Reaktion

Reaktion ist eine formale [2+2+1] Cycloaddition

S. T. Ingate, J. Marco-Contellers, Org. Prep. Proced. Int. 1998, 30, 121–143.

stöchiometrisch möglich

T. Sugihara, M. Yamada, H. Ban, M. Yamaguchi, C. Kaneko, Angew. Chemie 1997, 109, 2884–2886.

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

Seite 16 15.01.2020

> Pauson-Khand Reaktion

aber auch katalytisch

B. L. Pagenkopf, T. Livinghouse, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2285–2286.

T. Shibata, K. Takagi, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9852–9853.

Mittlerweile auch mit anderen Übergangsmetallen und asymmetrisch durchführbar

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

Seite 17 15.01.2020

> Inhalt

1. Allgemeines

2. Entdeckung und Entwicklung

3. Allgemeiner Mechanismus und Variationsbreite funktioneller Gruppen sowie der Nucleophile

4. Anwendung - beispielhafte Synthesen und interessan- te Reaktionsverläufe - häufig in Naturstoffsynthesen (z.B. Ciguatoxin) oder potenziell pharmazeu- tisch wirksamen Stoffen (z.B. Furan- Derivate als Strukturelement)

5. Zusammenfassung

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

Seite

T. F. Jamison, S. Shambayati, W. E. Crowe, S. L. Schreiber, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4353–4363

18 15.01.2020

> Synthese von (+)-Epoxydictymene

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

Seite Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen 19 15.01.2020

> Intramolekulare propargylische Reduktion (I)

R3 dr Ausbeute [%]

CH3 100:1 79 (89)

n-C5H11 100:1 82 (86)

Phenyl 100:1 84 (87)

iPr 30:1 72 (81)

tBu 1:1 70 (79)

D. D. Díaz, M. A. Ramírez, V. S. Martín, Chem. - A Eur. J. 2006, 12, 2593–2606.

Seite Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen 20 15.01.2020

D. D. Díaz, M. A. Ramírez, V. S. Martín, Chem. - A Eur. J. 2006, 12, 2593–2606.

> Intramolekulare propargylische Reduktion (II)

Seite

M. Isobe,A. Hamajima, Nat. Prod. Rep., 2010, 27, 1204-1226

21 15.01.2020

> Synthese von Ciguatoxin (I)

• Nicholas-Reaktion unter Cyclisierung • an drei verschiedenen Unterstrukturen innerhalb des gesamten

Ringsystems • Cyclisierung unter Lewis-Säure-Einfluss

Nicholas 1 Nicholas 2 Nicholas 3

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

Seite 22 15.01.2020

> Synthese von Ciguatoxin (II)

Nicholas 1

M. Isobe,A. Hamajima, Nat. Prod. Rep., 2010, 27, 1204-1226

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

Seite 23 15.01.2020

> Synthese von Ciguatoxin (III)

Nicholas 2 M. Isobe,A. Hamajima, Nat. Prod. Rep., 2010, 27, 1204-1226

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

Seite 24 15.01.2020

> Synthese von Ciguatoxin (IV)

Nicholas 3

M. Isobe, A. Hamajima, Nat. Prod. Rep., 2010, 27, 1204-1226

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

Seite

Christie, S. D. R.; Davoile, R. J.; Elsegood, M. R. J.; Fryatt, R.; Jones, R. C. F.; Pritthard, G. J. Chem. Commun. 2004, 2474-2475.

25 15.01.2020

> Synthese von Tetrahydrofuran-Derivaten

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

Seite 26 15.01.2020

> Inhalt

1. Allgemeines

2. Entdeckung und Entwicklung

3. Allgemeiner Mechanismus und Variationsbreite funktioneller Gruppen sowie der Nucleophile

4. Anwendung

5. Zusammenfassung

Die Nicholas Reaktion und ihre Anwendungen

Seite 27 15.01.2020

> Zusammenfassung

• Entdeckung und Entwicklung durch K. M. Nicholas in 1970er Jahren

• ermöglicht regioselektive Umsetzung der Propargylposition durch nucleophile Substitution SN

• vermeidet Nebenreaktion durch SN‘

• große Variationsbreite für sowohl Abgangsgruppe in Propargylstellung als auch einsetzbare Nucleophile

• mechanistisch erklärbar durch Stabilisierung des intermediären Carbeniumions durch Cobaltkomplex

• kombinierbar mit Pauson-Khand-Reaktion

• vielseitig in Naturstoffsynthese einsetzbar

• Cobaltkomplex einfach abspaltbar

• auch geeignet für empfindliche funktionelle Gruppen

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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Gibt es Fragen? © R. Jost, E. Metzmacher