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Disclaimer für Vorlesungen/Präsentationen

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Diuretika und Aldosteron-Antagonisten

Allgemeine Pharmakologie

Diuretika

• Substanzen, die den Harnfluß steigern

• Prinzip: Hemmung der Rückresorption von Na+ in der Niere

• Diuretika greifen an der Niere an (stellen aber die physiologische Nierenfunktion nicht wieder her!)

• Die einzelnen Diuretika-Gruppen unterscheiden sich durch ihren Angriffspunkt an verschiedenen Tubulus-Abschnitten

Hauptindikationen von DiuretikaAkute und chronische Ödeme

akutes kardiales Lungenödem

Stauungsödem bei Herzinsuffizienzund Rekompensation durch Diuretika

Hypertonie

Herzinsuffizienz

Nebenindikationen von Diuretika

Forcierte Diurese bei Vergiftungen

Glaukom/ Hydrocephalus internus(Carboanhydratase-Hemmer)

Angriffsorte von Diuretika

Ödeme, Hypertonie, Herzinsuffizienz

Na+/Cl-CarrierNa+/K+/2Cl-

Carrier

Na+-KanäleAldosteron-Rezeptor

Carboanhydrase

Na+, K+, H2O100% aminosäure,

Glucose

H2O

H2O

90% NaHCO3-

Na+Na+

Na+

Nacl

Na+

Na+

Aldosterone

ADH

Aldosterone

0,5%

1. Proximaler Tubulus

0,5%

Ödeme, Hypertonie, Herzinsuffizienz

Na+/Cl-Carrier

Na+/K+/2Cl-Carrier

Na+-KanäleAldosteron-Rezeptor

Carboanhydrase

Carboanhydrase-Hemmer

S Acetazolamid, Brinzolamid (strukturell zur Gruppe der Sulfonamide)

(Dorzolamid, nur lokal wirksam: Glaukomtherapie)

W Hemmung der Carboanhydrase

Mechanismen der Na+-Rückresorption im proximale Tubulus und Wirkungsweise der Carboanhydrase- Hemmstoffe

3

2

3

2

Mechanismen der Na+-Rückresorption im proximale Tubulus und Wirkungsweise der Carboanhydrase- Hemmstoffe

Mechanismen der Na+-Rückresorption im proximale Tubulus und Wirkungsweise der Carboanhydrase- Hemmstoffe

Mechanismen der Na+-Rückresorption im proximale Tubulus und Wirkungsweise der Carboanhydrase- Hemmstoffe

Natriuretische Wirkung der CA-Hemmer als Diuretika in Monotherapie ist gering (5%), da sie weiter distal wieder kompensiert wird

Mechanismen der Na+-Rückresorption im proximale Tubulus und Wirkungsweise der Carboanhydrase- Hemmstoffe

Carboanhydrase-Hemmer

S Acetazolamid, Brinzolamid (Dorzolamid (-Tropfen), nur lokal wirksam: Glaukomtherapie)

W Hemmung der Carboanhydrase

K Wirkungseintritt Acetazolamid nach ca. 6h

UAW metabolische AzidoseHypokaliämie indirekt (vermehrten Kaliumverlust, da aufgrund von Gegenreg. im dist. Tubulus Na + gegen K + ausgetauscht und die Na + -Resorption somit in diesem Abschnitt gesteigert wird)

KI Allergie gegen Sulfonamide

Auch Kaliumverluste als Nebenwirkung der Diuretika sollen zu einer hyperglykämischen Stoffwechsellage beitragen, da ein Kaliummangel die Sekretion von Insulin behindert. Diese Effekte werden vor allem bei höheren Dosierungen beobachtet

Carboanhydrase-Hemmer

S Acetazolamid, Brinzolamid (Dorzolamid (-Tropfen), nur lokal wirksam: Glaukomtherapie)

W Hemmung der Carboanhydrase

K Wirkungseintritt Acetazolamid nach ca. 6h

UAW metabolische AzidoseHypokaliämie indirekt (vermehrten Kaliumverlust, da aufgrund von Gegenreg. im dist. Tubulus Na + gegen K + ausgetauscht und die Na + -Resorption somit in diesem Abschnitt gesteigert wird)

KI Allergie gegen Sulfonamide

I - Glaukomtherapie/ Hydrocephalus(Kammerwasserproduktion↓ bzw. Gehirnwasserproduktion↓)

- Alkalisierung des Harns (bei Salicylat- oder Barbiturat-Vergiftungen)

- Prophylaxe der Höhenkrankheit(resp. Alkalose durch ↑Atmung in der Höhe)

2. Henle-Schleife

0,5%

Ödeme, Hypertonie, Herzinsuffizienz

Na+/Cl-Carrier

Na+/K+/2Cl-Carrier

Na+-KanäleAldosteron-Rezeptor

Carboanhydrase

SchleifendiuretikaS Furosemid, Piretanid, TorasemidW Hemmung des Na+/K+/2Cl- Kotransporters in der Henle SchleifeK extrem starke und rasche Wirkung,

Wirkdauer Furosemid 4-8 h, Torasemid länger

Mechanismen der Na+-Rückresorption im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife und Wirkungsweise der Schleifendiuretika

Mechanismen der Na+-Rückresorption im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife und Wirkungsweise der Schleifendiuretika

Na+ reicher Urin induziert vermehrten Kaliumverlust, da aufgrund von Na+/K+ ATPase im dist. Tubulus: Na + wird gegen K + = Hypokaliämie

Mechanismen der Na+-Rückresorption im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife und Wirkungsweise der Schleifendiuretika

Lumenpositives transepitheliales Potenzial:Kationen parazelluläre Rückresorption

- Starke natriuretische Wirkung der Schleifendiuretika (25%),die sehr rasch kompensiert wird: „Natriuretische Bremse“ oder Postdiuretische Na+ Retention Anstieg Sympathykotonus; Aktivierung des RAAS; ↓ Blutdruck; reduzierte Natriurese.(ACE-Hemmer bei der Therapie einer Hypertonie >sinnvolle Begleitmedikation

- natriuretische Wirkung auch für die antihypertensive Wirkung verantwortlichMacula densa

Renin-Angiotensin-system

Signale: - cAMP↑ = Reninfreisetzung- Ca2+ ↑ = stimulierend aber nicht in die JG-Zellen:„Kalzium Paradoxon der Reninfreisetzung“

Schleifendiuretika

S Furosemid, Piretanid, Torasemid

W Hemmung des Na+/K+/2Cl- Kotransporters in der Henle Schleife

K extrem starke und rasche Wirkung, Wirkdauer Furosemid 4-8 h, Torasemid länger

UAW Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, HypocalcämieHypovolämie: Hämatokrit und Thromboserisiko ↑

Gichtanfälle (kompetitive Hemmung der Harnsäure-Ausscheidung)Ototoxizität (keine Kombination mit Aminoglykosid-Antibiotika!)Hyperglykämie, Fettstoffwechselstörungen

Schleifendiuretika

S Furosemid, Piretanid, Torasemid

W Hemmung des Na+/K+/2Cl- Kotransporters in der Henle Schleife

K extrem starke und rasche Wirkung, Wirkdauer Furosemid 4-8 h, Torasemid länger

UAW Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, HypocalcämieHypovolämie: Hämatokrit und Thromboserisiko ↑

Gichtanfälle (kompetitive Hemmung der Harnsäure-Ausscheidung)Ototoxizität (keine Kombination mit Aminoglykosid-Antibiotika!)Hyperglykämie, Fettstoffwechselstörungen

KI Hypovolämie, HypokaliämieAllergie gegen Sulfonamide

Schleifendiuretika

S Furosemid, Piretanid, Torasemid

W Hemmung des Na+/K+/2Cl- Kotransporters in der Henle Schleife

K extrem starke und rasche Wirkung, Wirkdauer Furosemid 4-8 h, Torasemid länger

UAW Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, HypocalcämieHypovolämie: Hämatokrit und Thromboserisiko ↑

Gichtanfälle (kompetitive Hemmung der Harnsäure-Ausscheidung)Ototoxizität (keine Kombination mit Aminoglykosid-Antibiotika!)Hyperglykämie, Fettstoffwechselstörungen

KI Hypovolämie, HypokaliämieAllergie gegen Sulfonamide

(akut: Furosemid i.v.)

I kardiale, renale, hepatische Ödeme (Torasemid (+ Thiazide))

Oligurie bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Furosemid)

kardiales Lungenödem (Furosemid i.v.)

forcierte Diurese bei Vergiftungen

chronische Herzinsuffizienz

arterielle Hypertonie

Schleifendiuretika sind „high ceiling“ Diuretika:

UAWs nehmen mit steigender

Dosis zu!

• Anstieg der renale K+- und H+-Auscheidung durch Aktivierung des RAAS• Schleifendiuretika hemmen den Na+/K+/2Cl- Carrier auch in Macula densa-Zellen

(Fühler der tubuläre NaCl-Konz. was zur Renin-Freisetzung führt)

⇒tubulo-glomeruläre Rückkopplung wird blockiert und die GFR bleibt unverändert.

Weitere Wirkungen

3. Distaler Tubulus

0,5%

Ödeme, Hypertonie, Herzinsuffizienz

Na+/Cl-Carrier

Na+/K+/2Cl-Carrier

Na+-KanäleAldosteron-Rezeptor

Carboanhydrase

Mechanismen der Na+-Rückresorption im frühdistalen Tubulusund Wirkungsweise der Thiazide

- Schwache natriuretische Wirkung der Thiazide (5%),Na+

K+ und H+ Ausscheidung im spätdistalen Tubulus

Mechanismen der Ca2+ Ausscheidung im frühdistalen Tubulus und Wirkungsweise der Thiazide

Die Behandlung mit Thiaziddiuretika hat neben der erhöhten Natriumausscheidung auch eine verminderte Calciumausscheidung zur Folge.

Deshalb können sie in der Behandlung von Nierensteineninfolge von erhöhter Calciumkonzentration im Urin (Hypercalciurie) eingesetzt werden.

Thiazid

-

+

Ca2+

Ca2+ aktivierte Kv-Kanäle - in der glatten Gefäßmuskulatur: Relaxation im Kreislauf: anti-hypertensive Wirkung- In den B-Zellen der Langerhans-Insel: Insulinfreisetzung gehemmt (diabetogene Wirkung)

Anstieg der renalen Ausscheidung von K+ und H+Anstieg der renalen HCO3- Ausscheidung

NaCl ⇧

Thiazid➞NaCl ⇧

⇧

⇧⇧

Hypokaliämie

Hyperglykämie

Thiaziddiuretika verstärken die Insulinresistenz der Leberzellen, vermutlich unter anderem durch eine Erhöhung der Blutspiegel von freien Fettsäuren, und stimulieren die Freisetzung von Glucose aus der Leber unabhängig vom Insulinspiegel.

Auch Kaliumverluste sollen zu einer hyperglykämischenStoffwechsellage beitragen, da ein Kaliummangel die Sekretion von Insulin behindert.

Diese Effekte werden vor allem bei höheren Dosierungen beobachtet, weniger bei niedrigen Gaben, etwa 12,5 bis 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag

Thiazid-DiuretikaS Hydrochlorothiazid (HCT)

Chlortalidon (USA)Xipamid

W Blockade des Na+/Cl- Carriers im frühdistalen TubulusPlasmavolumen ↓, peripherer Gefäßwiderstand ↓, K+ Ausscheidung ↑, Ca2+ Ausscheidung ↓

K HWZ HCT: 6-12 h, Chlortalidon: 40-60 h, Xipamid: 5-8 h

Thiazid-DiuretikaS Hydrochlorothiazid

ChlortalidonXipamid

W Blockade des Na+/Cl- Carriers im frühdistalen TubulusPlasmavolumen ↓, peripherer Gefäßwiderstand ↓, K+ Ausscheidung ↑, Ca2+ Ausscheidung ↓

K HWZ HCT: 6-12 h, Chlortalidon: 40-60 h, Xipamid: 5-8 h

UAW Hypokaliämie, HyperkalzämieHypovolämie: Hämatokrit und Thromboserisiko ↑Hyperglykämie (Öffnung Ca2+-aktivierter Kv-Kanäle in Pankreas, �Insuline)Fettstoffwechselstörungen Gichtanfälle (kompetitive Hemmung der Harnsäure-Ausscheidung)

KI Allergie gegen Sulfonamide

I Hypertonie, HerzinsuffizienzAusschwemmung von ÖdemenHypercalciurie (Nierensteine)

• Thiazide hemmen den Na+/Cl- Carrier im frühdistalen Tubulus • Nach Gabe von Thiaziden kommt es zu einer kurzfristigen Abnahme der GFR.

Wirkstärke in Initialtherapie dadurch begrenzt.

Schleifendiuretika sind „Low ceiling“ Diuretika:

mit steigender Dosis von

Thiaziden nehmen

nur die UAWs zu!

Weitere Wirkungen

Vergleich Schleifendiuretika - Thiazide

• Verlust von K+

• Verschlechterung der Glucose-Toleranz• Thromboseneigung ↑

Einsatz Schleifendiuretika vs. Thiazide

Die durch Thiazide erzielte Diuresestärke ist nur etwa halb so groß

Wirkdauer der Thiazide (ca. 12 h) ist aber mindestens doppelt so lang!

Schleifen-Diuretika: Akut-Therapie, Notfall-BehandlungLow-dose Schleifendiuretika/Thiazide: Dauer-Therapie

4. Sammelrohr

0,5%

Ödeme, Hypertonie, Herzinsuffizienz

Na+/Cl-Carrier

Na+/K+/2Cl-Carrier

Na+-KanäleAldosteron-Rezeptor

Carboanhydrase

Problematik Hypokaliämie

Feineinstellung der Na+/K+ Konzentrationen

Na+ Rückresorption abhängig von Aldosteron:Je höher die Na+ Konzentrationen,desto mehr K+ wird in das Tubuluslumen abgegeben

< 3,5 mmol/L K+ im Plasma

Folgen:

→ Muskelschwäche→ Hyperglykämie (Hypokaliämie: Glucoseutilisation bzw. Insulinsekretion vermindert)

→ Ventrikuläre Herzrhythmusstörungen (systolischer Herzstillstand!)

• Vorsicht bei häufig begleitenden kardialen Grunderkrankungen!• Besonders gefährlich bei Kombination mit Herzglykosiden:

(Bindung von Herzglykosiden an die Na+/K+ ATPase ist bei Hypokaliämie erhöht)

Hypokaliämie

Kalium-sparende-Diuretika mit Wirkung auf den Na+-Kanal

Kalium-sparende-Diuretika: Aldosteron-Rez.-Antagonisten

Kalium-sparende-Diuretika mit Wirkung auf den Na+-Kanal

S Amilorid, Triamteren (beide in fixer Kombination mit Hydrochlorothiazid)

W Blockade des Na+ Kanals im spätdistalen Tubulus/Sammelrohr→ Blockade des Austauschs von Na+ gegen K+

K Amilorid: HWZ 6-9 h, Wirkmaximum nach 6 h, Wirkdauer 24 hTriamteren: HWZ 2-3 h, Wirkmaximum nach 2 h, Wirkdauer 7-9 h

Kalium-sparende-Diuretika mit Wirkung auf den Na+-Kanal

S Amilorid, Triamteren (beide in fixer Kombination mit Hydrochlorothiazid)

W Blockade des Na+ Kanals im spätdistalen Tubulus/Sammelrohr→ Blockade des Austauschs von Na+ gegen K+

K Amilorid: HWZ 6-9 h, Wirkmaximum nach 6 h, Wirkdauer 24 hTriamteren: HWZ 2-3 h, Wirkmaximum nach 2 h, Wirkdauer 7-9 h

UAW Hyperkaliämie (bradykarde Herzrhythmusstörungen >> diastolischer Herzstillstand !)

Kalium-sparende-Diuretika mit Wirkung auf den Na+-Kanal

S Amilorid, Triamteren (beide in fixer Kombination mit Hydrochlorothiazid)

W Blockade des Na+ Kanals im spätdistalen Tubulus/Sammelrohr→ Blockade des Austauschs von Na+ gegen K+

K Amilorid: HWZ 6-9 h, Wirkmaximum nach 6 h, Wirkdauer 24 hTriamteren: HWZ 2-3 h, Wirkmaximum nach 2 h, Wirkdauer 7-9 h

UAW Hyperkaliämie (bradykarde Herzrhythmusstörungen > diastolischer Herzstillstand)

KI erhöhtes Hyperkaliämie-Risiko bei gleichzeitiger Einnahme von - Aldosteron-Rez.-Antagonisten

- ACE-Hemmern / AT1-Rez.-Blockern

Kalium-sparende-Diuretika mit Wirkung auf den Na+-Kanal

S Amilorid, Triamteren (beide in fixer Kombination mit Hydrochlorothiazid)

W Blockade des Na+ Kanals im spätdistalen Tubulus/Sammelrohr→ Blockade des Austauschs von Na+ gegen K+

K Amilorid: HWZ 6-9 h, Wirkmaximum nach 6 h, Wirkdauer 24 hTriamteren: HWZ 2-3 h, Wirkmaximum nach 2 h, Wirkdauer 7-9 h

UAW Hyperkaliämie (bradykarde Herzrhythmusstörungen > diastolischer Herzstillstand)

KI erhöhtes Hyperkaliämie-Risiko bei gleichzeitiger Einnahme von - Aldosteron-Rez.-Antagonisten

- ACE-Hemmern / AT1-Rez.-Blockern

I Langzeitbehandlung der Hypertonie

Schleifendiuretikum

Thiazid

Kalium-Sparer

Natriuretische Effekte von Diuretika im Vergleich

• Allein haben Amilorid und Triamteren nur einen kleinen diuretischen Effekt(2-3% des filtrierten Na+)

• daher fixe Kombinationen mit Thiazid-Diuretika: 2000: Hydrochlorothiazid + Triamteren = 3/4 der verordneten Kombinationen

Kalium-sparende-Diuretika mit Wirkung auf den Na+-Kanal

• Allein haben Amilorid und Triamteren nur einen kleinen diuretischen Effekt(2-3% des filtrierten Na+)

• daher fixe Kombinationen mit Thiazid-Diuretika: 2000: Hydrochlorothiazid + Triamteren = 3/4 der verordneten Kombinationen

Ø natriuretische + antihypertensive Wirkung der Kombinationspartner ↑Ø kaliuretische Wirkung wird unterdrücktØ Risiko einer Hypokaliämie ↓Ø Keine Effekte auf die Hämodynamik

Wichtigste Wirkung ist, den durch andere Diuretika induzierten K+-Verlust zu begrenzen

Kalium-sparende-Diuretika mit Wirkung auf den Na+-Kanal

S Spironolacton

W Aldosteron-Rez. Antagonist (synthetisches Aldosteron-Analogon)

K HWZ 1,5 h (p.o.)Metabolit Canrenon: langsame Elimination und Kumulation

UAW bindet auch an Sexualhormon-Rezeptoren:Schmerzhafte Gynäkomastie, Amenorrhö

Kalium-sparende-Diuretika: Aldosteron-Rez.-Antagonisten

S Spironolacton

W Aldosteron-Rez. Antagonist (synthetisches Aldosteron-Analogon)

K HWZ 1,5 h (p.o.)Metabolit Canrenon: langsame Elimination und Kumulation

UAW bindet auch an Sexualhormon-Rezeptoren:Schmerzhafte Gynäkomastie, Amenorrhö

KI Hyperkaliämie (Inzidenz 5%!), Anurie, Nierenversagen (GFR ↓)

Kalium-sparende-Diuretika: Aldosteron-Rez.-Antagonisten

S Spironolacton

W Aldosteron-Rez. Antagonist (synthetisches Aldosteron-Analogon)

K HWZ 1,5 h (p.o.)Metabolit Canrenon: langsame Elimination und Kumulation

UAW bindet auch an Sexualhormon-Rezeptoren:Schmerzhafte Gynäkomastie, Amenorrhö

KI Hyperkaliämie (Inzidenz 5%!), Anurie, Nierenversagen (GFR ↓)

I - primärer (Conn-Syndrom) und sekundärer Hyperaldosteronismus:Ödeme bei Leberzirrhose (reduzierter Aldosteron-Abbau in der Leber)- Herzinsuffizienz (lebensverlängernde Wirkung!)

“Reverse Remodeler“

Kalium-sparende-Diuretika: Aldosteron-Rez.-Antagonisten

S Spironolacton

W Aldosteron-Rez. Antagonist (synthetisches Aldosteron-Analogon)

K HWZ 1,5 h (p.o.)Metabolit Canrenon: langsame Elimination und Kumulation

UAW bindet auch an Sexualhormon-Rezeptoren:Gynäkomastie, Amenorrhö

KI Hyperkaliämie (Inzidenz 5%!), Anurie, Nierenversagen (GFR ↓)

I - primärer (Conn-Syndrom) und sekundärer Hyperaldosteronismus:Ödeme bei Leberzirrhose (reduzierter Aldosteron-Abbau in der Leber)- Herzinsuffizienz (lebensverlängernde Wirkung!)

Kalium-sparende-Diuretika: Aldosteron-Rez.-Antagonisten

Wegen unterschiedlicher Pharmakokinetik ist Kombination von Thiazid oder Schleifendiuretikum mit Spironolacton nicht sinnvoll:Wirkungseintritt Spironolacton erst nach Tagen!

S Eplerenon

W Aldosteron-Rez. Antagonist mit hoher Spezifität

K max. Plasmakonzentration nach 2 h, steady-state nach 2 d

UAW Hyperkaliämie, Hypotonie, GIT (aber keine hormonellen Störungen)

KI Hyperkaliämie, Leber- und Niereninsuffizienz;

I Herzinsuffizienz nach Herzinfarkt (kardiovaskuläre Mortalität ↓)“Reverse Remodeler“zusammen mit ACE-Hemmern, Betablockern und Diuretika

Seit 2004

Kalium-sparende-Diuretika: Aldosteron-Rez.-Antagonisten

Übersicht: Wirkungsmechanismen von Diuretika

Hauptindikationen von DiuretikaAkute und chronische Ödeme

akutes kardiales Lungenödem

Stauungsödem bei Herzinsuffizienzund Rekompensation durch Diuretika

Hypertonie

Herzinsuffizienz

Kalium-neutral Kalium-neutralkeine Kaliumsparerl