DiuretikaBlock 4, KV 2, 30. 1. 2006

H. Porzig

Pharmakologisches Institut

Lernziele

1. Physiologische Leistungen der Niere und Indikationsgebiete der Diuretika

2. Organisation der Transportsysteme in verschiedenen Abschnitten des Nephrons und ihre spezifische Beeinflussung durch Pharmaka

3. Pharmakokinetik von Diuretika

4. Unerwünschte Wirkungen von Diuretika und Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka

H em m end e E ffekte S tim ulierend e E ffekte

H o m ö o statische E ffekte d es R enin-A ng io tens in S ystem s

R e n inF re is e tzu n g

B ild u n g v o nA n g io te n s in

A ld o s te ro n -s e k re tio n

N a + -R ü c k re s o rp tio n

A n s tie g B lu tv o lu m e n

A n s tie g B lu td ru c k

V a s o k o n s trik tio n

B lu td ru c k a b fa ll

A b n a h m eB lu tv o lu m e n

N a + -V e rlu s t

ren

ale

Na

+A

us

sc

he

idu

ng

Mit

tle

rer

art

eri

elle

rB

lutd

ruc

k

'gefühltes' extrazellu läres Flüssigkeitsvolum en

Beziehung zwischen Blutdruck, Na+ Ausscheidung undextrazellulärem Flüssigkeitsvolumen

M ittlerer arterie ller B lutdruck

Alkalinisierung des Urins mit Na- oder K-Zitrat (-Azetat, -Laktat) pharmakologisch auch mit Azetazolamid - erhöht die Wirkung von Sulfonamiden und Streptomycin auf Harnwegsinfektionen

- wirkt entzündungshemmend - hemmt die Bildung von Harnsäure- und Cystinsteinen - steigert die Ausscheidung schwach saurer Medikamente (Salizylate, Barbiturate)

Ansäuern des Urins mit Ammoniumchlorid (klinisch sehr selten gebraucht) - erhöht die Aktivität von Tetrazyklin und Penicillin auf Harnwegsinfektionen

- steigert die Ausscheidung schwach basischer Pharmaka (Pethidin, Amphetamin)

Tubuläre Transportsysteme und Angriffspunkte von Diuretika

Katzung, 8. Aufl. 2001

Beeinflussung der Nierenfunktion durch Pharmaka

A. Substanzen mit vorwiegender Wirkung auf die Wasserausscheidung:

ADH (Vasopressin) Osmotische Diuretka: Mannit, Sorbit

B. Substanzen mit vorwiegender Wirkung auf die Elektrolytausscheidung

Thiazid-Diuretika: Hydrochlorothiazid, Chlortalidon, (Azetazolamid)

Schleifendiuretika: Furosemid, Bumetanid

Kaliumsparende Diuretika: Aldosteron-Antagonisten: Spironolocton, Eplerenon Amilorid, Triamteren

C. Substanzen mit Wirkung auf die tubuläre Sekretion:

Urikosurika (Probenecid, Sulfinpyrazon)

Für bestimmte Abschnitte des Nephrons charakteristische luminale Transportsysteme

Proximaler Tubulus: Na+-H+ Austauscher

Sekretion organischer Basen und Säuren

Na-Glukose

Na-Aminosäuren

Aufsteigender Teil der Henle’schen Schleife: Na+, K+, 2Cl- Co-Transport

¨ Distaler Tubulus: Na+-Cl- Co-Transport

Sammelrohre : Aldosteron-abhängige Na-Kanäle

Protonensekretion

ADH-abhängige Wasserkanäle

Treibende Kräfte: Transmembranäre elektrochemische Gradienten (Na+, K+, Ca2+, Cl-)), transepitheliale

Potentiale resp. elektrochemische Gradienten (Mg2+, Ca2+, Cl-)

Symport (Co-Transport)

interstitiumblood

lum en

OCT 2

OCT N1

org. Kath.

Na+

Carnitin

OAT 1,3

OC+

-Ketoglutarat

M DR1

NPT 1

MRP2,4

OA-

Organische Anionen- undKathionentransporter improximalen Tubulus

Ausmass der Natriumrückresorption in verschiedenen Abschnitten des Nephrons

Forth et al., 8. Aufl. 2001

Von Sulfonamiden abgeleitete Pharmaka

NH2

SO2

NH2 NH2

NHCCH3

O

Cl

Cl

SO2

SO2

NH2

N

N

S

SO2

Cl

SO2

NH2

N

SO2

NH

Sulfanilamid Acetazolamid Dichlorphenamid Chlorothiazid

OraleAntidiabetika Thyreostatika Antihypertensiva

(Diazoxid)(Thiourazil)(Sulfonylharnstoffe)

Na+ Na+

+ H+ H+ + HCO 3 3HCO 3

Na+

H2CO 3

CO 2 + H2O

HCO 3

H2CO 3

CACA

H2O + CO 2

Cl

Base

Proximaler Tubulus

Lum enUrin

InterstitiumBlut

AA AA

Wirkungsmechanismusvon Acetazolamid

Na+ Na+

GlucoseAS, Lactat u.a.

A T P

N a +

K +

A T P

N a +

K +

K +

dicker, aufsteigenderSchenkel der Henle'schen

Schleife

Na+

K+

2Cl-

AT P

Na+

K+

Mg2+, Ca2+

K+

K+

Cl-

Potentiald ifferenz 5-10 m V+ -

Schleifendiuretika

Wirkungsmechanismusvon Schleifendiuretika

Lum enUrin

InterstitiumBlut

Na +

Cl-

ATP

Na+

K+

Ca2+

Potentialdifferenz 10-20 mV +-

Lu menUrin

In terstitiu mBlu t

Distaler tubulus contortus

Ca2+

PT H-Rezeptor

Na+

T hiazide

Wirkungsmechanismusvon Thiaziden

‚high ceiling‘

Zeitabhängigkeit des Effektes von

Furosemid und einem Thiazid auf das Harnvolumen

Die Wirkungsstärke der Diuretika ist nicht mit ihrer Plasmakonzentration, sondern mit der Konzentration im Tubuluslumen korreliert.

Gefässwirkung von Thiaziden

A: Relaxierender Effekt von Hydrochlorothiazid auf isoliertes Arterienpräparat

B: Wirkung von Hydrochlorothiazid auf den K+-Ausstrom aus der isolierten Arterie.

ChTX: Charybdotoxin, ein Blocker Ca2+-abhängiger K+-Kanäle

+-

Lu menUrin

In terstitiu mBlu t

Sammelrohr

Hau p tzelle

Zw is ch en zelle

Potentia ld ifferenz 15-25 m V

Na+

K+

HCO3

Na+

-H+

ADP

AT P

ARAldosteron

Spironolacton+

Cl-

AmiloridT riamteren

+ +

Wirkungsmechanismenvon Aldosteronantagonisten

und kaliumsparendenDiuretika

ATP

Na+

K+

Vergleich der Wirkung verschiedener Diuretika auf Volumen, pH und Elektrolytkonzentration des Urins

Pharmakon Vol. (ml/min)

pH Na+ (mM)

K+ (mM)

Cl- (mM)

HCO3- (mM)

Kontrolle

1

6

70

15

80

1

Mannit

12

6.5

50

15

70

4

Acetazolamid

6

8.5

80

60

20

120

Thiazide

10

6.5

140

20

145

15

Schleifendiuretika

30

6

140

15

150

1

Kaliumsparende Diuretika

3

7

120

5

110

10

+-

Lu menUrin

In terstitiu mBlu t

Sammelrohr

Hau p tzelle

Zw is ch en zelle

Potentia ld ifferenz 15-25 m V

Na+

K+

HCO3

Na+

-H+

ADP

AT P

Cl-

ATP

Na+

K+

V 2 R A d iu retin

H 2OA q u a p o r in e

W ir ku n g v o n A d iu r e tin (V aso p r e ss in )

Indikationen von Diuretika

Ödeme, Aszites

Herzinsuffizienz

Hypertonie

Intoxikationen

Nierenversagen

Nephrotisches Syndrom

Diabetes insipidus

Unerwünschte Wirkungen von Diuretika

1. Thiazide, Schleifendiuretika

Hämokonzentration (Thromben), Hypotension

Hypokaliämie

Harnsäureretention (Gicht)

Verminderte Glukosetoleranz (Thiazide)

Vermehrte (Schleifendiuretika)

Verminderte (Thiazide)

Erhöhte Mg2+-Ausscheidung (Schleifendiuretika)

Metabolische Alkalose

Ototoxizität (Schleifendiuretika)

Allergien

Impotenz (reversibel)

2. Spironolacton, K+-sparende Diuretika

Hyperkaliämie (cave verminderte Nierenfunktion)

Erbrechen

Metabolische Azidose

Wadenkrämpfe, Schwächegefühl

Gynäkomastie, anti-androgene Wirkungen (Spironlacton)

Nierensteine (Triamteren)

Ca2+-Ausscheidung

Diuretika-Resistenz

Resistenz gegen Diuretika kann beruhen auf:

Mangelnder Compliance

Ungenügender Resorption (dekompensierte Herzinsuffizienz)

Mangelhafter renaler Ausscheidung (Nierenisuffizienz, kompetitive Hemmung der tubulären Sekretion)

Proteinbindung im Tubuluslumen (nephrotisches Syndrom)

Gesteigerte renale Na-Rückresorption (Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, chronische Behandlung mit Diuretika)

Hämodynamisch bedingte Abnahme der GFR (Hypotonie, Antihypertonika, reduziertes zirkulierendes Volumen)

Relevante Interaktionen mit Diuretika

Thiazide und Schleifendiuretika NSAIDs (Verminderung der diuretischen Wirkung) Aminoglycosidantibiotika (Zunahme der Ototoxizität) Digitalisglycoside (Verstärkung der Herzwirkung durch Hypokaliämie) Chinidin und andere Antiarrhythmika mit Wirkung auf Kr-Kanäle (Hypokaliämie verstärkt Arrhythmiegefahr) Kaliumsparende Diuretika ACE Hemmer (Gefahr der Hyperkaliämie)

Zusammenfassung Diuretika (Saluretika)

erreichen ihren Wirkort überwiegend von der luminalen Seite des Nierentubulus. blockieren je nach Substanz einen der spezifischen Na+-Transportmechanismen der Nierentubuli (Na,K,2Cl; Na,Cl; Na-Kanal) vermindern das zirkulierende Blutvolumen steigern die Nierendurchblutung

Schleifendiuretika besitzen die höchste Efficacy aller Diuretika (‚high ceiling‘) stimulieren die Ca und Mg Ausscheidung induzieren K-Verlust

Thiazide vermindern Ca Ausscheidung induzieren K-Verlust

K-sparende Diuretika besitzen die schwächste natriuretische Wirkung hemmen K-Ausscheidung Gefahr der Hyperkaliämie bei Kombination mit ACE Hemmern