Glucocorticoide im septischen Schock Christian Madl Universitätsklinik für Innere Medizin III...

Glucocorticoide im septischen SchockGlucocorticoide im septischen Schock

Christian MadlUniversitätsklinik für Innere Medizin III

Intensivstation 13H1AKH-Wien

christian.madl@meduniwien.ac.at

Wirkung der GlucocorticoideWirkung der Glucocorticoide

Physiologische Wirkung - Pharmakologische WirkungPhysiologische Wirkung - Pharmakologische Wirkung

1. Glucocorticoidwirkung:Gluconeogenese ↑ u. Glykogenspeicher ↑Kataboler Proteinabbau ↑Lipolyse ↑

2. Mineralocorticoidwirkung:Natriumretention ↑ EZV ↑Kaliumausscheidung ↑Calcium u. Phosphatausscheidung ↑

3. Antiinflammatorische Wirkung4. Antiproliferative Wirkung5. Immunsuppressive Wirkung

AntiinflammatorischeAntiinflammatorischeWirkung der Wirkung der

GlucocorticoideGlucocorticoide

Frühphase:Hemmung der Ödembildung,Hyperämie und leukozytärenInfiltration

Spätphase:Hemmung der Fibroblasten-Proliferation und Kollagen-Ablagerung

Immunverstärkend:In physiologischem Bereich:Hemmung von Zytokinen undInterleukinenHochregulation der Rezeptor-sensitivität

Suter P, New Engl J Med 2006

Glucocorticoid ist Glucocorticoid ist nicht nicht gleich Glucocorticoid !gleich Glucocorticoid !

Glucocorticoid- Mineralocorticoid- Antiinflammat.wirkung wirkung wirkung

Cortisol (Hydrocortison) 1 1 1

Prednisolon (Solu-Dacortin®; 4 0,6 3 Aprednislon®)

Methylprednisolon (Urbason®) 5 0,5 6

Betamethason (Celestan®) 25 0 k.A.

Dexamethason (Fortecortin®) 30 0 26

Fludrocortison (Astonin-H®) 8 125 12

Nebennierenrinde und Nebennierenrinde und endogenes Glucocorticoid Cortisol endogenes Glucocorticoid Cortisol

• Physiologische Basalbedingungen: Cortisolsekretion 10 bis 30 mg/d

• Stress, Trauma, Schock, Sepsis:

Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse:

Steigerung der Kortisolproduktion als physiol. Stressreaktion

• Stressdosis: 10 – 20 fache Steigerung der Kortisolproduktion

Cortisol (Hydrocortison) 200 – 300mg/24h

Stress-Dosis der Glucocorticoide Stress-Dosis der Glucocorticoide

physiologischer Bereich Stress-Dosis mg/24h mg/24h

Cortisol (Hydrocortone®) 10 - 30 mg 200 - 300 mg Prednisolon (Solu-Dacortin®) 2,5 - 7,5 mg 50 - 75 mg

Methylprednisolon (Urbason®) 2 - 6 mg 40 - 60 mg Betamethason (Celestan®) 0,4 - 1,2 mg 8 - 12 mg

Dexamethason (Fortecortin®) 0,3 - 1 mg 6 - 10 mg

Glucocorticoide bei septischem SchockGlucocorticoide bei septischem Schock

Frühzeitige Hochdosis-Therapie

8 randomisierte Studien

1963 - 1988

1125 Patienten

Einschluß: median < 2h (0-17,5h)

Dauer: median 1 Tag (4h-72h)

Dosis: 23.975 mg (7.000-42.000mg)

Verschlechterung der Überlebensrate: 0.89 (CI 0.82 – 0.97) p=0.008 Minneci, Ann Intern Med 2004

Glucocorticoide bei septischem SchockGlucocorticoide bei septischem Schock

• 40 Patienten (20/20)

• 100 mg Hydrocortison iv

• 0,18 mg/kg/h Hydrocortison

während Vasopressoren-Th.

• Beendigung der Vasopressorentherapie:

2d Hydrocortison

7d Plazebo

• Trend: frühere Auflösung des Organversagens

• Kein Unterschied:

1-Jahres MortalitätBriegel, Crit Care Med 1999

Glucocorticoide bei septischem SchockGlucocorticoide bei septischem Schock

299 Patienten (150/149)

4 x 50mg Hydrocortison iv + Fludrocortison 50ug/d für 7d

ACTH Test: 229 Pat. (76%) Nonresponder (= rel. NNR-Insuffizienz)

Placebo Cortison

Mortalität bei Nonrespondern 63% 53% p=0.02

Keine Vasopressoren am 28d 40% 57%p=0.001

Bei Respondern KEIN signifikanter Unterschied !!Annane, JAMA 2002

Glucocorticoide bei septischem SchockGlucocorticoide bei septischem Schock

Frühzeitige Hochdosis-Therapie Therapie mit Stress-Dosis bei Vasopressoren

8 randomisierte Studien 4 randomisierte Studien

1963 - 1988 1998 - 2002

1125 Patienten 435 Patienten

Einschluß: median < 2h (0-17,5h) median 23h (> 2 - > 48h)

Dauer1: median 1 Tag (4h-72h) median 6d (3 – 7d)

Dosis1: 23.975 mg (7.000-42.000mg) 1.209 mg (900 – 1500mg)

1Dauer und Dosis vor Beginn einer stufenweisen Cortison-Dosisreduktion

Glucocorticoide bei septischem SchockGlucocorticoide bei septischem Schock

Frühzeitige Hochdosis-Therapie Therapie mit Stress-Dosis bei Vasopressoren

8 randomisierte Studien 4 randomisierte Studien

1963 - 1988 1998 - 2002

1125 Patienten 435 Patienten

Einschluß: median < 2h (0-17,5h) median 23h (> 2 - > 48h)

Dauer: median 1 Tag (4h-72h) median 6d (3 – 7d)

Dosis: 23.975 mg (7.000-42.000mg) 1.209 mg (900 – 1500mg)

Verbesserung der Überlebensrate: 1.23 (CI 1.01 – 1.50) p=0.036 Raschere Schockreversibilität: 1.71 (CI 1.29 – 2.26) p < 0.001

Minneci, Ann Intern Med 2004

Glucocorticoide bei septischem SchockGlucocorticoide bei septischem SchockDosis und MortalitätDosis und Mortalität

Minneci, Ann Intern Med 2004

Glucocorticoide bei septischem SchockGlucocorticoide bei septischem Schock

CORTICUS StudyCORTICUS Study

Corticosteroid Therapy of Septic Shock – A Multi-National, Prospective, Corticosteroid Therapy of Septic Shock – A Multi-National, Prospective, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled StudyDouble-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study

seit März 2002: geplant n=800; Hauptzielparameter: 28d Mortalität bei allen Nonrespondern auf ACTH ( < 9 mcg/dl nach ACTH)

Abbruch nach 500 Patienten (> 50% postOP)

Hydrocortison (4x50mg) Placebo

Mortalität 28d 47% 38% n.s.

Schockreversibilität signifikant schneller unter Cortison (p=0.001)

1. KEIN Corticotropin Test notwendig

2. Bei jedem Patienten initialer Bolus von 100mg Hydrocortison

3. Anschließend Tag 1 bis inkl. Tag 5:

- Pat. mit KG > 65kg: kont. Infusion von 300mg / 24h- Pat. mit KG < 65kg. Kont. Infusion von 200mg / 24h

- Dauer der kont. Therapie mindestens 5 Tage auf ICU

Standard Operating Procedure ICU 13H1:Standard Operating Procedure ICU 13H1: Kortikosteroide im septischen Schock Kortikosteroide im septischen Schock II

Bei allen Patienten mit Septischen Schock:(SIRS Kriterien + vermuteter od. nachgewiesener Infekt + Noradrenalintherapie)

Standard Operating Procedure ICU 13H1:Standard Operating Procedure ICU 13H1: Kortikosteroide im septischen Schock Kortikosteroide im septischen Schock IIII

4. Tag 6 und Tag 7:

- bei Absetzen der Noradrenalin-Therapie innerhalb der ersten 5 Tage: Sofortiges Absetzen der Hydrocortison-Therapie

- bei Fortführung der Noradrenalin-Therapie am Tag 6:Reduktion auf: 150mg / 24h bzw.100mg / 24h

5. Tag 8 und Tag 9:

- bei Fortführung der Noradrenalin-Therapie am Tag 7:Reduktion auf: 75mg / 24h bzw.50mg / 24h

6. ab Tag 10: Keine Hydrocortisontherapie (unabhängig vom Noradrenalinbedarf)