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CHILDREN'SRESEARCH CENTER (CRC)

Immunologie – ein Update Autoinflammatorische Syndrome

Jana Pachlopnik Schmid Leitende Ärztin Immunologie Kinderspital Zürich

Alterszentrum Hottingen Zürich, 11.1.2018

Autoinflammatorische Syndrome Periodische Fieber

Familiäres Mittelmeerfieber (FMF) Mevalonatkinasedefekt / Hyper-IgD Syndrom (MVK) TNF Rezeptor assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS)

NLRP-assoziierte Syndrome

NLRP-3: Cryopyrin-assoziierte Periodische Syndrome (CAPS)

NLRP-12

Granulomatöse Erkrankung

Blau Syndrom

Pyogene Erkrankungen

Pyogene sterile Arthritis, pyoderma gangraenosum und Akne (PAPA) Majeed-Syndrom Defekt des IL-1R Antagonisten (DIRA)

Caorsi R et al. Autoimm Rev 2012; 12:81-6.

Systemische JIA?

Was ist ein „periodisches Fiebersyndrom“ - Gruppe von seltenen genetischen autoinflammatorischen Erkrankungen - Abnorme Aktivierung von Signalwegen der angeborenen („innate“) Immunität - Abnorm erhöhte Entzündungsreaktion

An periodisches Fiebersyndrom denken!

Kind mit rezidivierendem unklaren Fieber?

Zytoplasma

Inflammasom

Duewell et al. Nature 2010

Kastner et al. Cell 2010

Schroder and Tschopp, Cell 2010

Inflammasom ASC Caspase-1 Cryopyrin

Bakterientoxine

Kristalle

IL-1β

pro-IL-1β IL-1β

Fieber

Akut-Phase Proteine

Neutrophile Granulozyten

Fibroblastenproliferation

Bei Patienten mit

Wann an periodisches Fiebersyndrom denken?

Rezidivierende Fieberschübe unregelmässig regelmässig

2. Prädisposition: -  Anatomie -  Immundefekt (10 Warnzeichen)

häufig selten

rez. Infektionen Hereditäre Fieber-Syndrome

Auto- immun-

Krankheiten

häufig selten

PFAPA Zyklische Neutropenie

Malaria

Rückfallfieber

1. Exposition (Krippe)

adapt. C. Aebi, SGP Workshop 2002

EBV, HBV, Brucellose

PFAPA periodisches Fieber aphthöse Stomatitis, Pharyngitis zervikale Lymphadenitis,

FMF Familiäres Mittelmeerfieber CAPS Cryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom TRAPS TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom

MKD Mevalnoatkinasemangel / Hyper IgD Syndrom

Die vier klassischen periodischen Fiebersyndrome

Inflammasom ASC Caspase-1 Cryopyrin

IL-1β

pro-IL-1β IL-1β

Autoinflammatorische Syndrome

Pyogene sterile Arthritis, Pyoderma gangraenosum, Akne (PAPA)

PSTPIP1

Familiäres Mittelmeerfieber

Pyrin

Mevalonatkinase-Mangel MVK

Defizienz des IL-1 Rezeptor Antagonisten (DIRA) IL-1 Rezeptor

IL-1RA

Cryopyrin-assoziierte Periodische Syndrome

Cryopyrin

Fallbeispiel 3: Sirma mit periodischem Fieber und Bauchschmerzen

8 Jahre:

Rez. Fieberschübe 1-7 Tage + Bauchschmerzen + Thoraxschmerzen + Knöchelschmerzen mit Erysipel-artigem Erythem

Foto: Prof. S. Ozen

Definition Fieber

Rektal: >38°C Axillär: >37.5°C Gehörgang (geräteabhängig!): >38.0°C (0-2 Jahre) >37.8°C (3-10 Jahre) >37.6°C (>10 Jahre)

Gleichbleibende Symptomatik der Fieberepisoden Krankheitsdauer > 6 Monate Fehlen von klinisch erkennbaren Infektfoci Normale Entzündungsparameter im fieberfreien Intervall

Definition periodisches Fieber

Vorgehen bei V.a. periodisches Fieber

Detaillierter Fieberkalender: Dauer? Begleitsymptome? Serositis? Gedeihen? Familienanamnese? Detaillierte klinische Untersuchung

FMF: Diagnostische Kriterien (Tel Hashomer)

Hauptkriterien: Typische Fieberepisoden

–  rezidivierend (≥ 3) –  >38°C (rectal) –  12 - 72 h

+ 1. Peritonitis

2. Pleuritis (unilateral) oder Perikarditis 3. Monoarthritis (Knie / Sprunggelenk / Hüfte)

FMF: Diagnostische Kriterien (Tel Hashomer)

Nebenkriterien: Fieber kürzer (6 - 12h) oder länger (72h - 1 Woche) Bauchschmerzen ohne Peritonitis Arthritis in anderen Gelenken Anstrengungsinduzierte Muskelschmerzen Ansprechen auf Colchizine Diagnose bei ≥ 1 Hauptkriterium oder ≥ 2 Nebenkriterien Genetik: autosomal rezessiv, Gen: MEFV (kodiert für Pyrin)

Livneh et al, 1997

FMF Kriterien für Kinder (Yalcinkaya)

•  Axilläre Temperatur >38.0°C, 6-72h Dauer, ≥3 Episoden

•  Bauchschmerzen, 6-72h Dauer, ≥3 Episoden •  Thoraxschmerzen, 6-72h Dauer, ≥3 Episoden •  Oligoarthritis, 6-72h Dauer, ≥3 Episoden

•  Positive Familienanamnese für FMF

Validierung der Yalcinkaya Kriterien in einem Westeuropäischen Land Bei 3 erfüllten Kriterien: -  Sensitivität 77% -  Spezifität 95% -  PPV 97% -  NPV 62%

Receiver operating characteristic (ROC)-Kurve:

FMF: Therapie

§  im Schub: NSAID §  Prävention der Schübe + Prävention Amyloidose:

Colchicin (0.5 – 1.5 (-2.5) mg/Tag je nach Alter und Verlauf

§  bei Colchicin Unverträglichkeit oder ungenügender Wirksamkeit: IL-1R Antagonist oder anti-IL1 Antikörper

§  Amyloidose §  Infertilität §  chronische Arthropathie

Komplikationen ohne Therapie:

FMF

Stankovic et al. Joint Bone Spine 2007; 74:544-50.

MVK

TRAPS

Alter bei Beginn <20 J

meist <1 J

variabel ~ 10 J

Charakteristische Symptome

Serositis

LAP HSM

Periorbitales Oedem Cellulitis-like

Gelenke / Muskeln

Arthritis Myalgie

Arthralgie

Arthralgie Myalgie

FMF im Vergleich zu anderen periodischen Fiebersyndromen

FMF

Stankovic et al. Joint Bone Spine 2007; 74:544-50.

MVK

TRAPS

Therapie

NSAID Colchicine

IL-1 Blocker

Steroide IL-1 Blocker Anti-TNF

Steroide Etanercept IL-1 Blocker

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Fallbeispiel 4: Camille mit neonatalen Hautveränderungen und systemischer Entzündungsreaktion 6 Stunden:

Makulo-urtikarielles Exanthem

Differential-Diagnose

-  Infektion -  Langerhanszell-Histiocytose -  Systemische Entzündung autoimmun/autoinflammatorisch

Kind irritabel CRP 100 mg/l

3. Lebenstag

Lumbalpunktion: Mononukleäre Zellen Hautbiospie: perivaskuläre Neutrophileninfiltrate

infantile neurological cutaneous and articular chronic

= CINCA-Syndrome

+ Arthritis

Familiäre Kälteurtikaria

Muckle Wells Syndrom

CINCA Syndrom

Schweregrad

CRYOPYRIN-assoziierte Periodische Syndrome

gain-of function Mutationen im Cryopyrin-Gen

AD AD/de novo de novo/AD

Familienanamnese

Familie aus Mittelmeerraum?

Fieberkalender + klinische Untersuchung + Entzündungswerte

+ -

Urtikaria-like

+ -

PFAPA? Sporadische Form CAPS? Sporadische Form TRAPS?

-

TNFRSF1A CIAS1

Fam. Cryopyrin-assoz. periodisches Syndrom

TNF-Rezeptor assoz. Fiebersyndrom

Erbmodus bei periodischen Fiebersyndromen

Mevalonat im Urin im Fieberschub

MEVF (exon 2+10)

Familiäres Mittelmeerfieber

+

Mevalonatkinasemangel

+ -

MVK

Signal Transduktion

Anti-IL-1β Antikörper

(Canakinumab)

IL-1β

Signal Transduktion

Fusionsprotein

(Rilonacept)

IL-1β Blockade: Drei Therapieansätze

Signal Transduktion

rekombinanter IL-1 Rezeptor Antagonist

(Anakinra)

IL-1 Rezeptor

IL-1β

Signal Transduktion

IL-1RA

FMF im Vergleich zu anderen periodischen Fiebersyndromen: Fieberverlauf

0 3 7 14 Tage

Familiäres Mittelmeerfieber

Mevalonatkinase-Mangel (Hyper IgD Syndrom)

TNF-Rezeptor assoz. Fiebersyndrom

PFAPA

www.orphanet.net www.kispi.uzh.ch/helpline-selten jana.pachlopnik@kispi.uzh.ch

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