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Metabolismus und Immunologie

KV 10/11 Prof. Dr. Beda M. Stadler

Einige der Folien werden als Illustration verwendet und sind nicht Lernstoff.

Sie sind so wie hier entweder orange unterlegt oder umrandet

Metabolismus & Immunologie 2

Metabolismus & Immunologie Lernziele und Inhalt

• Immun-Metabolismus auf Zell-Ebene

• Die Organe des "Immun-Metabolismus"

• Reaktionen des IS auf die Nahrungsaufnahme – hinsehen: Immunantwort

– wegsehen: Toleranz

– nicht vertragen: Fieber, Intoleranz, Immunmodulation

– überreagieren: Allergie

– verwechseln: Autoimmunität

– unvermögen: Immundefizienz/Gendefekte

– stärken: ???


Metabolismus oder Immunität?

Organe Strukturen

Verdauung oder Erkennung?

Zellen

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Spezifische Erkennung

Immunologisch Nichtimmunologisch


Metabolismus

• Anabolismus vs Antigenerkennung • Aufnahme/Erkennung

• Stoffklassen/Epitope

• Katabolismus vs Antigenabbau • Verdauung/Phagozytose

• Reziklierung/Prozessierung


Anabolismus

innen innen Erkennung

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“Immun-Anabolismus”

• Rezeptor Repertoir

– T & B Zell

Genrearrangement

• selektive

Expression von

Korezeptoren

• Struktur der

Lymphorgane


Struktur der Lymphorgane

(Animation)

Einbahnstrassen


Katabolismus

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Pepsin


Katabolismus auf Zellebene:

Phagozytose

oder Prozessierung?

Ernährung


Wiederhohlung: MHC I & II

Studieren Sie die Animationen unter diesem Link:

Animationen sind oft mehr als tausend Worte!

www.iib.unibe.ch/teaching/animation/links.htm

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Zelluläre Verdauung

Phagozyten: NADPH Oxidase

Grapefruit Juice Increases Felodipine*

Oral Availability in Humans by Decreasing

Intestinal CYP3A Protein Expression

The consumption of grapefruit juice can result in a down-regulation of CYP3A4 in the small intestine - one of the major Cytochrome P-450 family of enzymes involved in drug, xenobiotic, and dietary – derived nutrient metabolism.

*Plendil (felodipine) is a calcium antagonist (calcium channel blocker

Lown et al., J. Clin. Invest. 1997


Nahrungsaufnahme 1. movement: propels food

through the digestive system

2. secretion: release of digestive

juices in response to a specific

stimulus

3. digestion: breakdown of food

into molecular components small enough to cross the plasma

membrane

4. absorption: passage of the molecules into the body's interior

and their passage throughout

the body

5. elimination: removal of

undigested food and wastes

Immunsystem Analogie

• Antigendrainage

(dendritische Zellen)

• Chemotaxis, Homing

• Phagozytose,

Opsonisation

• Antigen-Prozessierung,

Präsentation

• Neutralisation (Ak),

Zytotoxizität (Zellen &

Komplement)

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– stärken: ???


Lymphozyten Rezirkulation

Mukosa

Zirkulation

Interstitium

Gewebe

Zirkulation


Mukosale Immunität

Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)

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Mucosa-Associated

Lymphoid Tissue (MALT)

Beispiele

- Nasal-associated lymphoid tissue (NALT)

- tonsils, adenoids.

- Gut-associated lymphoid tissue (GALT)

- Peyer’s patches.

- Bronchus-associated lymphoid tissue (BALT)


Peyer’s Patches und Appendix

Legende: d - dichter LK

L - Lumen p - primärer LK

Legende: d - dichter LK

L - Lumen p - primärer LK

s - sekundärer LK

c - Lieberkuhn Krypte

GALT


MALT Eigenschaften

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M Zellen erleichtern

Antigenaufnahme


Mucosale Immunantwort


Zelltyp TCR ab TCR gd CD4 CD8

Lamina propria

Lymphozyten >95% <5% 70% 30%

interepitheliale

Lymphozyten 60-90% 10-40% <10% 70%

Mucosale Immunantwort:

Lymphozyten

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IgA

• Struktur

– Serum - Monomer

– Sekretion (sIgA) • Dimer (11S)

• J chain

• Sekretorische Komponente

Eine B Zelle

sekretiert entweder

monomeres or

dimeres IgA.


IgA Sekretion

innen aussen


IgA

Eigenschaften

–2. höchst im

Serum

–häufigstes Ig im

Körper

–bindet kein

Komplement

(ausser aggregiert)

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IgA & virale Abwehr


IgA2 ist stärker

Protease resistent

als IgA1.

IgA & bakterielle Abwehr


Opsonisation beginnt draussen!

IgA

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– stärken: ???


(min) 0 30 0 30 0 30 0 30 0 30

pH 1.2

Pepsin

Falls verdaut, keine

Immunerkennung möglich!

Der gastrische Simulationstest


Pflanzliche Eiweisse

Protein % Total Protein Stabilität

Pflanzliche Proteine Rubisco LSU (Spinat) 25 <15 sec Rubisco SSU (Spinat) 25 <15 sec Lipoxygenase (Soyabohne) < 1 <15 sec Glycolate reductase (Spinat) < 1 <15 sec PEP carboxylase (Maiskorn) < 1 <15 sec Acid phosphatase (Kartoffel) < 1 <15 sec Sucrose Synthetase (Weizenkorn) < 1 <15 sec ß-amylase (Haferkorn) < 1 <15 sec

Transgene Proteine B.t.t < .01 < 30 sec B.t.k. HD-73 < .01 30 sec B.t.k. HD-1 < .01 30 sec CP4 EPSPS < .1 < 15 sec GOX < .01 < 15 sec ACCd < .4 < 15 sec GUS .01 < 15 sec NPTII < .01 < 10 sec

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Neues Epitop

Normale Immunreaktion und

Haptenisierung

Hapten z.B. Medikament

eigen Protein

nicht immunogen

Immunogenes Protein

+


Enstehung neuer Antigene durch

Denaturierung

zB Prionen











– stärken: ???

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Zentrale (Thymus)

Toleranz

Vorläufer

T Zellen

Eigen-selektierte

T Zellen

(Anergie / Deletion

Suppression) (Deletion)

T Zelltoleranz

Vorläufer

aus dem

Knochenmark

Periphere

Toleranz

Periphere B-Zell Anergie

Anergie gilt für T und B Zellen!

Immunantwort des

Gastrointestinaltrakts

Oral tolerance Inactivation or

deletion of TH1 cells (IFNg)

Stimulation of TH2 cytokines

Oral

tolerance

IgA

IgE

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Ständige Bedrohung


“mukosale” Zytokine











– stärken: ???

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Lipopolysaccharide (LPS)

„Kontamination“ von Nahrungsmitteln


Glucocorticoide & Metabolismus

Most common glucocorticoid is cortisol

• Metabolism: – Proteins: increases

protein breakdown, releasing amino acids into blood

– Lipids: mobilizes fatty acids from adipose tissue

– Carbohydrates: increases blood glucose levels and gluconeogenesis

Large amounts of cortisol

decreases

inflammation,

depresses immune

system, slows healing


Laktose Intoleranz

• Milchzuckerunverträglichkeit: Fehlen bzw.

unzureichende Produktion des

Verdauungsenzyms Laktase.

• ca. 90%der Weltbevölkerung kann

Milchzucker nach dem Säuglingsalter nicht

mehr vollständig verwerten.

• In Mitteleuropa leiden ca. 10 - 20% der

Durchschnittsbevölkerung an einer

Laktoseintoleranz.

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Fruktoseintoleranzen

Hereditäre Fruktoseintol.

(erbliche Störung des

Fruktosestoffwechsels)

Fruktose (Fruchtzucker)

kann nicht oder nicht in

ausreichenden Mengen

abgebaut werden

Enzymdefekt: Aldolase B

Defekt

Prävalenz: seltene

Krankheit

Fruktosemalabsorption

(intestinale

Fruktoseintoleranz)

Fruktose (Fruchtzucker)

wird nicht oder nicht in

ausreichenden Mengen

resorbiert

Glukosetransporter

Defekt

Prävalenz: Mitteleuropa

circa 30% bis 40%



Zöliakie oder Sprue

Gluten in: • Weizen

• Roggen

• Gerste

• Hafer

• Dinkel

• Grünkern

• Einkorn

• Emmer

• Kamut

• Zöliakie (bei Erwachsenen Sprue):

Überempfindlichkeit gegen

Klebereiweiss "Gluten".

• Gluten schädigt die Schleimhaut

im Dünndarm, Rückbildung des

Darmes











– stärken: ???

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Nahrungsmittelallergien

• Amerika

– erstmals 1940

– 5-8% Kinder

– 1-2% Erwachsene

• Europa

– seit 1990

– ähnliche Zahlen

Prävalenz


Allergieauslösende

Nahrungsmittel

• Milk

• Eggs

• Peanuts

• Tree nuts

• Soy

• Wheat

• Fish

• Shellfish

USA Europa

• Milk

• Eggs

• Tree nuts

• Wheat

• Fish

• Shellfish

• Soy

• Peanuts


Allergie Orales Allergie

Syndrom

Echte Nahrungsmittelallergie

Inhalations Allergien

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Kreuzreaktionen

Inhalation- vs Lebensmittelallergene

Früchte

Gemüse

Nüsse


Pfirsich Aprikose

Pflaume Kirsche

Prunoideae

>90% der Patienten erkennen ein 13 kd Hauptallergen, Ortolani et al, 1997

Kreuzreaktionen: gleiche Familie


z.B. Bet V1 (Birke) 60% Homologie mit Mal D1 (Apfel)

Birke Apfel, Haselnuss, Karrotte, Kartoffel

Beifuss Cellerie

Ambrosia Melone, Banane

Gräser Apfel, Tomate

“Latex” Avocado, Banane, Kastanie

Kreuzreaktionen: gleiche Gene

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Wieviele Allergene essen wir?

= ~1.6 mio

Genprodukte

= ~16 Allergene

= 1: 100’000

Weizen

Sesam

Butter

Hickory

Speck

Salat

Senf

Pfeffer

Estragon

Rind

Zwiebel

Tomate

Gurke

Dill

Ketchup

Weinessig

Zuckerrübe

Käse

Bakterien

Milch


Protein % Total Protein Stabilität Fragmente Ei- und Milchallergene Ei Ovalbumin (Gal d 2) 54 60 - Milch ß-lactoglobulin 9 60 - Ei Ovomucoid (Gal d 1) 11 8 - Milch Casein 80 2 15 Milch BSA 1 0.5 15 Milch a-lactalbumin 4 0.5 2 Ei Conalbumin (Gal d 3) 12 0 15 Körner Allergene Soya ß-Conglycinin (b ) 18.5 60 - Soya Kunitz Trypsin Inhib. 2-4 60 - Erdnuss Ara h 2 6 60 - Senf Sin a I 20 60 - Senf Bra j IE 20 60 - Soya Lectin 1-2 15 - Erdnuss Lectin 1.3 8 - Soya ß-Conglycinin (a) 18.5 2 60 Soya Glycinin 51 0.5 15 Soya Gly m BD 30K 2 - 3 0 8

Nahrunsmittelallergene


Sensibilisieren

Auslösen

kleine Peptide (10-20 AS)

Proteine (Hapten + Carrier)

Kreuzvernetzung

IgE vermittelt

nicht IgE vermittelt

IgE

FceRI

Be

APZ T Zelle

Echte Nahrungsmittelallergene

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• Praktisch alle Allergene sind Eiweisse, aber

nicht alle Eiweisse sind Nahrungsmittel

allergene

• Nahrungsmittel enthalten hunderttausende

Proteine, von denen nur wenige allergen

sind

• Die meisten Allergene sind verdaungs- und

verarbeitungsstabil

• Hauptallergene sind keine „Spureneiweisse“

• Die meisten Nahrungsmittelallergene sind

kloniert und molekular charakterisiert

Nahrungsmittelallergene











– stärken: ???


Autoimmunität

• Immunantwort gegen “eigen”

• Einteilungen

–systemisch (z.B. SLE systemischer Lupus erythematodes, RA,

GVHD)

–Organ-spezifisch (z.B. MS, IDDM (insulin dependent diabetes

mellitus), IBD (inflammatory bowel disease), AITP

(autoimmune-thrombocytopenia), etc.)

• Prävalenz: 5-7% der Bevölkerung

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Theorien

• Molekulares Mimicry

• Epitop "Spreading"

• T Helfer 1 / T Helfer 2 Balance

• Zytokine Milieu.

• Fehlen von Co-stimulation/Aktivation

Beispiele sind noch anekdotisch


Verwechslung bei der

Immunantwort











– stärken: ???

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Pathogenesis

Failure of class switch mechanism

Phenytoin, penicillamine may produce acquired selective IgA deficiency

Molecular immunology

Many defects possible

Autosomal recessive inheritance reported in some families

Reported in 18q- syndrome, 21q- syndrome

IgA Mangel











– stärken: ???


Immunstimulation?

https://www.immunesupport.com/shop/additem.cfm?ProdID=p288&Quantity=1

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Phytochemicals (plant)

• Only few of 10,000’s studied

• associated with

– decrease CVD & cancer risk

– decrease infections

– increase immune function

• Examples* - flavonoids; carotenoids;

isoflavones; plant sterols

* soy; tomatoes, garlic, onions, legumes, green

tea; cruciferous vegetables, red wine, grapes


Probiotics

Probiotic foods are also known as functional foods,

which have been in our diets for years. A functional

food is a product that is consumed every day and has

been shown through clinical studies to maintain

human health or to promote human well-being better

than similar traditional foods.

NOTE: Probiotics and/or Lactobacillus GG are

not intended to diagnose, mitigate, treat, cure

or prevent any specific disease or class of

diseases.


Symptoms of Malnutrition in AIDS

Patients

• Weight loss

• Loss of muscle tissue and

subcutaneous fat

• Vitamin and mineral deficiencies

• Reduced immune competence

• Increased susceptibility to infection

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The Vicious Cycle

The Vicious Cycle of Micronutrient

Deficiencies and HIV Pathogenesis

Insufficient dietary intake

Malabsorption, diarrhea Altered metabolism and

nutrient storage

Nutritional deficiencies

Increased oxidative stress Immune suppression

Increased HIV replication Hastened disease

progression

Increased morbidity


A Joke… Here are some steps for building better immunity.

•Start with a multi-vitamin.

Research shows that adding a simple over-the-counter multi-vitamin can significantly

improve your immune function, even if you eat a generally well-balanced diet.

•Make sleep a priority.

Sleep strengthens the body's ability to fight infections. If you are deprived of sleep, you can

suffer a decline in the number and functioning of immune-system cells.

•Strengthen your social network.

A leading researcher of the link between emotions and disease, Dr. David Spiegel, Stanford

University, contends that socializing buffers stress and helps fight off other enemies of the

immune system.

•Take a walk.

Studies show that moderate exercise diseases your immune response and protects your

body from colds and infections.

•Head for a house of worship.

Studies of those who attend religious services on a regular weekly basis had healthier

immune systems than those who did not attend.

•Fight back against stress.

People who live under constant stress are more susceptible to colds and respiratory

infections.


Die HNA Achse

„Die Leute glauben,

was sie glauben wollen“

Caesar

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