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Innovative Therapiestrategie für Herzrhythmusstörungen und „Drug-Safety“

PM12

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Projektziele • Identifikation neuer „Krankheitsgene“ anhand von EKG-Markern • Aufklärung der Pathogenese von Herzrhythmusstörungen • Entwicklung von individuellen Biomarkern zur Prädiktion von Arrhythmien • Erstellung einer Plattform zur standardisierten EKG-Erfassung und – Befundung für das „Drug-Safety-Monitoring“

• Zusammenarbeit mit Cluster-Partnern bei EKG-Erfassung und Befundung zum „Drug-Safety-Monitoring“

• wissenschaftliche Publikation neuer Biomarker oder „Krankheitsgene“

• Patentierung der Befundungs - Algorhithmen

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Die elektrischen Eigenschaften des Herzens lassen nach vier quantitativen Merkmalen aus dem Ruhe-EKG zuordnen:

• Erregungsbildung – Herzfrequenz

• Erregungsleitung Vorhof – PQ-Intervall

• Erregungsleitung Ventrikel – QRS-Intervall

• Erregungsrückbildung – QT-Intervall

Elektrische Eigenschaften des Herzens: PM12

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* p<0.05 , ** p<0.01, *** p<0.0001, ns: not significant, -: not determined

ECG-signatures: Heritabilitiy Estimates

GWAS helfen neue Arrhythmie-Gene und potentielle Biomarker für Herzrhythmusstörungen zu identifizieren

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Bedeutung von Arrhythmien:

• kardiale Arrhythmien gehen mit hoher Morbidität und Mortalität einher

• Bisher sind nur wenige genetische Grundlagen und Pathomechanismen für Arrhythmien bekannt (z. Bsp. Long-QT-Syndrom) • Bisher unbeachtete EKG-Veränderungen können ein Risikofaktor für den plötzlichen Herztod sein (z. Bsp. early repolarisation Syndrom)

• medikamenteninduzierte Arrhythmien stellen ein großes Problem bei der Zulassung neuer Präparate dar

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Bekannter Biomarker das QT-Intervall:

• unabhängiger Risikomarker für den Plötzlichen Herztod im EKG • bisher 13 Gene entschlüsselt, die mit dem Long-QT-Syndrom in unterschiedlicher Ausprägung assoziiert sind • medikamenteninduzierte Torsade-de-Pointes-Tachykardien stellen eine lebensbedrohliche Medikamentennebenwirkung durch QT-Verlängerung dar

• möglicherweise noch weitere Genvarianten unerkannt

Torsades-de-pointes-Tachykardie

• bisher oft nur indirekt in Form von Synkopen auffällig geworden

• Anamnese sehr bedeutend (Medikamente / Nebendiagnosen)

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Bisher als QT-Verlängernd bekannte Medikamente: Anticholinergikum Atropin Antibiotika/Antivirale Therapeutika Azithromycin, Ampicillin, Chlarithromycin, Clindamycin, Erythromycin, Gatifloxacin, Grepafloxacin, Levofloxacin, Foscarnet, Moxifloxacin, Roxithromycin, Pentamidin, Sparfloxacin, Spiramycin, Trimethoprim & Sulfamethoxazol Antidepressiva Amitriptylin, Citalopram, Clomipramin, Desipramin, Doxepin, Fluoxetin, Imipramin, Maprotilin, Sertralin, Venlafaxin Antihistaminika Asternizol, Azelastin, Clemastin, Diphendydramin, Hydroxyzin, Terfenadine Antihypertonika Isradipin, Nicardipin Antikonvulsiva Valproinat Antimykotika Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol Antiobstruktiva Salmeterol Chemotherapeutika Tamoxifen, Pentamidin Diuretika Indapamid Hypophysenhinterlappen Hormone Octreotid, Hypnotika Chloralhydrat

Kardiaka Klasse Ia Antiarrhythmika, Ajmalin, Prajmalin, Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Klasse Ic Antiarrhythmika, Flecainid, Propafenon, Klasse III Antiarrhythmika, Amiodaron, Sotalol Immunsuppressiva Tacrolimus Malariamittel Chinin, Chloroquin, Mefloquin Migränemedikation Naratriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan Muskelrelaxans Tizanidin Ophthalmika Acetylcholin Parkinsonmittel Amantadin, Budipin-HCI Neuroleptika Amisulprid, Chlorpromazin, Clozapin, Droperidol, Fluphenazin, Haloperidol, Melperon, Olanzapin, Pimozide, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Sulpirid, Thioridazin, Tiapid, Trazodon, Ziprasidon Röntgenkontrastmittel Iopamidol, Ioxaglinsäure Serotonin-Reuptake-Hemmer Paroxetin Sympathomimetikum (a-, ß-) Epinephrin, Orciprenalin, Etilefrin, Isoprenalin Virostatika Foscarnet Andere Psychopharmaka Levomethadon, Lithium

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Umsetzung: PM12

• Etablierung einer im Internet verfügbaren EKG-Erfassungs- und Befundungsplattfom im M4Cluster • Einspeisung von bereits vorhandenen EKG-Rohdaten aus anderen Studien in das Befundungssystem • Einspeisung von EKGs aus dem Bereich Drug-Safety-Monitoring von Cluster-Partnern

• Erkennung neuer Signaturen anhand der gesammelten EKG-Daten mittels der Algorhythmen der Firma Biosigna, sowie Weiterentwicklung der Algorhythmen • Genomweite Suche von „Krankheitsgenen“ anhand der identifizierten Biomarker

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Angebot an Clusterpartner: PM12

• Für Medikamenten-Zulassungs-Studien benötige elektrokardiographische Dokumentation

• Bereits im Markt etablierte EKG-Systeme (kein separater Ethikantrag o.ä. nötig)

• einfache Erfassung von EKGs mittels bereitgestellter Hardware und Upload in die Cluster-Online-Datenbank

• vereinfachte Dokumentation

• Zentrale Befundung durch den HES-Algorhythmus (BIOSIGNA) und den wissenschaftlichen Partner die med. Klinik und Poliklinik I – LMU

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Stand des Projektes: PM12

• Im Internet verfügbare Plattform für die EKG-Erfassung und automatische Befundung ist fertiggestellt und Einsatzbereit

• Automatische Analysen zur Identifikation von Biomarkern an bestehenden EKGs laufen derzeit

• ein erstes Cluster-Projekt (CorImmun) führt Phase II Studie mit dieser EKG-Plattform durch

• routinemäßige EKG-Befundung durch Kardiologen der med. Klinik I

• Blutproben für Genomweite Assoziations Studien werden derzeit aserviert

• Erste Assoziationsstudien laufen derzeit

• Erste Veröffentlichung auf dem Boden einer genomweiten Assoziationsstudie zum medikamenteninduzierten Long-QT-Syndrom (2011)

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)

bp Location

Case (257) vs. KORA (837)

Chr21 - rs1805128

(KCNE1 D85N )

drug induced LQT-Syndrome (n=176) vs

population controls (n=837)

OR 8.88 (3.26 - 24.17)

Kääb S, et al., 2011 Circ Genetics

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