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Klinische Bedeutung von KRAS und BRAF Mutationen in der Therapie des

kolorektalen Karzinoms

S. Stintzing

26.06.09

26.06.09 sebastian.stintzing@med.uni-muenchen.de

EGF-Rezeptor

- Auf 60-80% der kolorektalen Karzinome exprimiert (IHC)

- Intrazelluläre Tyrosinkinaseaktivität

- Aktivierung führt zu:- Angiogenese

- Hemmung der Apoptose

- Proliferation

- Migration

Lohnendes Ziel für eine Antikörpertherapie

Cetuximab (monoklonaler, chimärer Maus-Mensch IgG1 anti-EGFR Antikörper)

Panitumumab (monoklonaler vollhumanisierter anti-EGFR Antikörper)

BOND Studie

• 329 vorbehandelte Patienten• Zwei Arme: Cetuximab vs. Cetuximab + Irinotecan

• Ergebnisse: – Cetuximab zeigt Wirkung in der Monotherapie– Irinotecan refraktäre Patienten 22,9% Ansprechen auf

die Kombination Irinotecan/Cetuximab wieder an

• Führte zur Zulassung von Cetuximab

BOND Studie

aus Cunningham NEJM 2004

-Proliferation-Migration-Angiogenese

Zellkern

EGFR Rezeptor und Wirksamkeit von Cetuximab

• EGFR Protein Expression:

• Keine Korrelation zwischen Protein Expression und mRNA (Shia, Mol Pathol 2005)

• Keine Korrelation zwischen IHC-Nachweis und Wirksamkeit einer Cetuximab Behandlung (Cunningham NEJM 2004; Saltz JCO 2004; Vallböhmer JCO 2004)

-Proliferation-Migration-Angiogenese

Zellkern

EGFR Rezeptor und Wirksamkeit von Cetuximab

• EGFR Gen Kopie:- FISH- PCR

aus: V. Heinemann et al 2009 Canc Treat Rev

26.06.09 sebastian.stintzing@med.uni-muenchen.de 8

-Proliferation-Migration-AngiogeneseZellkern

GrbhSOS

ERK1/2

26.06.09 sebastian.stintzing@med.uni-muenchen.de 9

GrbhSOS

ERK1/2

KRAS Mutation in 40%

KRAS Mutation

• Etwa 40 % der sporadisch auftretenden kolorektalen Karzinome besitzen eine KRAS Mutation

• Die Konkordanz der Mutation zwischen Metastase und Primärtumor liegt bei 95% (Loupakis JCO 2008)

• 98,2% der Mutationen liegen in Codon 12 und 13 (COSMIC-Datenbank, Sanger Cancer Centre, Cambridge, UK),

• 1,5% befinden sich auf Codon 61, 63 und 143

Routinediagnostik Exon 2, Codon 12 und 13

KRAS Mutation

• Prognostischer Marker ?– Daten uneinheitlich!

– Häufigkeit der KRAS Mutation nimmt mit zunehmendem T-Stadium zu:T2: 2,7% T3: 3,5% T4: 9,4%

(Oliveira Oncogene 2007)

– Codon 13 Mutation scheint mit einem schlechteren Überleben und progressionsfreien Überleben assoziiert zu sein

KRAS Mutation

EGFR gerichtete Therapie mit Cetuximab / Panitumumaba) Nicht First-Line Studien:

KRAS Mutation

EGFR gerichtete Therapie mit Cetuximab / Panitumumaba) Nicht First-Line Studien:

KRAS MutationEGFR gerichtete Therapie mit Cetuximab / Panitumumabb) First-Line Studien: OPUS Studie Bokemeyer (JCO 2009)

KRAS Wildtyp KRAS Mutiert

KRAS MutationEGFR gerichtete Therapie mit Cetuximab / Panitumumabb) First-Line Studien: OPUS Studie Bokemeyer (JCO 2009)

FOLFOX

FOLFOX + Cetuximab

KRAS MutationEGFR gerichtete Therapie mit Cetuximab / Panitumumabb) First-Line Studien: CRYSTAL Studie vanCutsem (NEJM 2009)

KRASmut Patienten profitieren nicht von CetuximabKRASwt Patienten profitieren signifikant (PFS) von Cetuximab

KRAS MutationEGFR gerichtete Therapie mit Cetuximab / Panitumumabb) First-Line Studien: CRYSTAL Studie vanCutsem (NEJM 2009)

Im OS wird keine signifikante Verlängerung erreicht

26.06.09 sebastian.stintzing@med.uni-muenchen.desebastian.stintzing@med.uni-muenchen.de

GrbhSOS

ERK1/2

26.06.09 sebastian.stintzing@med.uni-muenchen.desebastian.stintzing@med.uni-muenchen.de

GrbhSOS

ERK1/2

BRAF Mutation in 4-14%

BRAF Mutation

• Etwa 4-14 % der sporadisch auftretenden kolorektalen Karzinome besitzen eine BRAF Mutation

• BRAF ist eine Serin/Threonin Kinase

• Die Häufigste Mutation ist die V600E (Codon 600), Exon 15 (c.1796T>A (p.V600E)

• 50% der MSI Tumoren zeigen eine BRAF Mutation (MSS 5%) (Samowitz Cancer Res 2005)

BRAF Mutation

- Klinischer Einfluss: di Nicolantonio (JCO 2009)

BRAF Wildtyp ist für die Wirksamkeit einer EGFR gerichteten Therapie notwendig

BRAF Mutation

- Klinischer Einfluss: di Nicolantonio (JCO 2009)

BRAF Wildtyp ist für die Wirksamkeit einer EGFR gerichteten Therapie notwendig ?

BRAF Mutation

• Nichtansprechen der anti EGFR targeted therapy– Di Nicolantonio J Clin Oncol (2008)

[UICCIV – 11/113 9.7 % signifikante Korrelation]

– Lambrechts ASCO 2009 (poster 4020) [UICC IV last line – 15/152 9.9 %, hoch signifikante Korrelation]

• Keine Korrelation mit Ansprechen einer EGFR gezielten targeted therapy– Köhne ASCO 2009 (poster 4068)

[CRYSTAL study – UICC IV first line 28/529 5.3 % keine signifikante Korrelation]

Predictive biomarkers to improve treatment of (mCRC): Outcomes with cetuximab plus FOLFIRI in the CRYSTAL trial

Köhne ASCO 2009 (poster 4068)

GrbhSOS

ERK1/2

GrbhSOS

ERK1/2

RAS PI3-K

PDK 1/2

PKC GrbhSOS

ERK1/2

RAS PI3-K

PDK 1/2

PKC GrbhSOS

ERK1/2

PDK 1/2

PKC GrbhSOS

ERK1/2

STATcSrc

PDK 1/2

PKC GrbhSOS

ERK1/2

STATcSrc

PDK 1/2

PKC GrbhSOS

ERK1/2

STATcSrc

PDK 1/2

LIGANDEN

Amphiregulin - Epiregulin

• Autokrine Wachstumsfaktoren der EGF-FamilieLiganden am EGFR

• Nachweis mittels qRT-PCR ( mRNA Menge)

• Probleme: – Menge der Tumorzellen im Verhältnis der

normalen Stromazellen hat Einfluss

– Dauer bis zur Fixierung / Ischämie hat Einfluss

Amphiregulin - Epiregulin

• Khambata-Ford J Clin Oncol (2007) [UICC IV – 100 Patienten]

• Prenen ASCO 2009 (poster 4019) [UICC IV – 220 Patienten – Cox Modell]

• Jonker ASCO 2009 (Poster 4016) [UICC IV - 139/385 36.1 % KRAS WT & EPREG ↑KOMBIMARKER signifikant]

höchste Ansprechrate: KRAS WT und gleichzeitige Amphi- Epiregulin Expression (Combimarker)

Bevacizumab Therapie?– Ince 2005: J. NCI 2005:

KEIN Einfluss auf die Wirksamkeit einer KRAS oder BRAF Mutation in der Therapie mit Bevacizumab

Bevacizumab Therapie?– Ince 2005: J. NCI 2005:

KEIN Einfluss auf die Wirksamkeit einer KRAS oder BRAF Mutation in der Therapie mit Bevacizumab

Zusammenfassung

- KRAS Mutationsstatus sollte bei allen mCRC Patienten getestet werden

- BRAF Mutation (V600E) erreicht nicht die klinische Bedeutung der KRAS Mutation

- Weitere Untersuchungen (PTENloss, PI3KI-Mutationen, AKT-Mutationen) im EGFR Rezeptor sind (momentan?) von rein wissenschaftlichen Interesse

Ausblick

- Mutationsanalysen des EGF-Rezeptorweges sind der Beginn der molekularen Pathologie beim mCRC

- Bekannte Einflussfaktoren auf die „Backbone“ Chemotherapien:

- 5-FU:- MSI (5%) profitieren nicht- Thymidilat-Synthetase (TS) high profitieren nicht- q18LOH etc.

- Oxaliplatin: ERCC-1 Expression- Irinotecan: Topoisomerase Expression

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