Klinische Bedeutung von KRAS und BRAF Mutationen in der ... · Klinische Bedeutung von KRAS und BRAF Mutationen in der Therapie des kolorektalen Karzinoms S. Stintzing 26.06.09

Klinische Bedeutung von KRAS und BRAF Mutationen in der Therapie des

kolorektalen Karzinoms

S. Stintzing

26.06.09

26.06.09 [email protected]

EGF-Rezeptor

- Auf 60-80% der kolorektalen Karzinome exprimiert (IHC)

- Intrazelluläre Tyrosinkinaseaktivität

- Aktivierung führt zu:- Angiogenese

- Hemmung der Apoptose

- Proliferation

- Migration

Lohnendes Ziel für eine Antikörpertherapie

Cetuximab (monoklonaler, chimärer Maus-Mensch IgG1 anti-EGFR Antikörper)

Panitumumab (monoklonaler vollhumanisierter anti-EGFR Antikörper)


BOND Studie

• 329 vorbehandelte Patienten• Zwei Arme: Cetuximab vs. Cetuximab + Irinotecan

• Ergebnisse: – Cetuximab zeigt Wirkung in der Monotherapie– Irinotecan refraktäre Patienten 22,9% Ansprechen auf

die Kombination Irinotecan/Cetuximab wieder an

• Führte zur Zulassung von Cetuximab


BOND Studie

aus Cunningham NEJM 2004


EGFR

-Proliferation-Migration-Angiogenese

Zellkern


EGFR Rezeptor und Wirksamkeit von Cetuximab

• EGFR Protein Expression:

• Keine Korrelation zwischen Protein Expression und mRNA (Shia, Mol Pathol 2005)

• Keine Korrelation zwischen IHC-Nachweis und Wirksamkeit einer Cetuximab Behandlung (Cunningham NEJM 2004; Saltz JCO 2004; Vallböhmer JCO 2004)

EGFR

-Proliferation-Migration-Angiogenese

Zellkern


EGFR Rezeptor und Wirksamkeit von Cetuximab

• EGFR Gen Kopie:- FISH- PCR

aus: V. Heinemann et al 2009 Canc Treat Rev

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EGFR

-Proliferation-Migration-AngiogeneseZellkern

GrbhSOS

RAF

MEK

ERK1/2

RAS

26.06.09 [email protected] 9

EGFR


GrbhSOS

RAF

MEK

ERK1/2

RAS

KRAS Mutation in 40%


KRAS Mutation

• Etwa 40 % der sporadisch auftretenden kolorektalen Karzinome besitzen eine KRAS Mutation

• Die Konkordanz der Mutation zwischen Metastase und Primärtumor liegt bei 95% (Loupakis JCO 2008)

• 98,2% der Mutationen liegen in Codon 12 und 13 (COSMIC-Datenbank, Sanger Cancer Centre, Cambridge, UK),

• 1,5% befinden sich auf Codon 61, 63 und 143

Routinediagnostik Exon 2, Codon 12 und 13


KRAS Mutation

• Prognostischer Marker ?– Daten uneinheitlich!

– Häufigkeit der KRAS Mutation nimmt mit zunehmendem T-Stadium zu:T2: 2,7% T3: 3,5% T4: 9,4%

(Oliveira Oncogene 2007)

– Codon 13 Mutation scheint mit einem schlechteren Überleben und progressionsfreien Überleben assoziiert zu sein


KRAS Mutation

EGFR gerichtete Therapie mit Cetuximab / Panitumumaba) Nicht First-Line Studien:


KRAS Mutation

EGFR gerichtete Therapie mit Cetuximab / Panitumumaba) Nicht First-Line Studien:


KRAS MutationEGFR gerichtete Therapie mit Cetuximab / Panitumumabb) First-Line Studien: OPUS Studie Bokemeyer (JCO 2009)

KRAS Wildtyp KRAS Mutiert


KRAS MutationEGFR gerichtete Therapie mit Cetuximab / Panitumumabb) First-Line Studien: OPUS Studie Bokemeyer (JCO 2009)

FOLFOX

FOLFOX + Cetuximab


KRAS MutationEGFR gerichtete Therapie mit Cetuximab / Panitumumabb) First-Line Studien: CRYSTAL Studie vanCutsem (NEJM 2009)

KRASmut Patienten profitieren nicht von CetuximabKRASwt Patienten profitieren signifikant (PFS) von Cetuximab


KRAS MutationEGFR gerichtete Therapie mit Cetuximab / Panitumumabb) First-Line Studien: CRYSTAL Studie vanCutsem (NEJM 2009)

Im OS wird keine signifikante Verlängerung erreicht

26.06.09 [email protected]@med.uni-muenchen.de

EGFR


GrbhSOS

RAF

MEK

ERK1/2

RAS

26.06.09 [email protected]@med.uni-muenchen.de

EGFR


GrbhSOS

RAF

MEK

ERK1/2

RAS

BRAF Mutation in 4-14%


BRAF Mutation

• Etwa 4-14 % der sporadisch auftretenden kolorektalen Karzinome besitzen eine BRAF Mutation

• BRAF ist eine Serin/Threonin Kinase

• Die Häufigste Mutation ist die V600E (Codon 600), Exon 15 (c.1796T>A (p.V600E)

• 50% der MSI Tumoren zeigen eine BRAF Mutation (MSS 5%) (Samowitz Cancer Res 2005)


BRAF Mutation

- Klinischer Einfluss: di Nicolantonio (JCO 2009)

BRAF Wildtyp ist für die Wirksamkeit einer EGFR gerichteten Therapie notwendig


BRAF Mutation

- Klinischer Einfluss: di Nicolantonio (JCO 2009)

BRAF Wildtyp ist für die Wirksamkeit einer EGFR gerichteten Therapie notwendig ?


BRAF Mutation

• Nichtansprechen der anti EGFR targeted therapy– Di Nicolantonio J Clin Oncol (2008)

[UICCIV – 11/113 9.7 % signifikante Korrelation]

– Lambrechts ASCO 2009 (poster 4020) [UICC IV last line – 15/152 9.9 %, hoch signifikante Korrelation]

• Keine Korrelation mit Ansprechen einer EGFR gezielten targeted therapy– Köhne ASCO 2009 (poster 4068)

[CRYSTAL study – UICC IV first line 28/529 5.3 % keine signifikante Korrelation]

?

?


Predictive biomarkers to improve treatment of (mCRC): Outcomes with cetuximab plus FOLFIRI in the CRYSTAL trial

Köhne ASCO 2009 (poster 4068)


EGFR



EGFR


GrbhSOS

RAF

MEK

ERK1/2

RAS


EGFR


GrbhSOS

RAF

MEK

ERK1/2

RAS PI3-K

AKT

PDK 1/2

PIP2

PIP3

PTEN

mTOR


EGFR


PLCy

PKC GrbhSOS

RAF

MEK

ERK1/2

RAS PI3-K

AKT

PDK 1/2

PIP2

PIP3

PTEN

mTOR


EGFR


PLCy

PKC GrbhSOS

RAF

MEK

ERK1/2

RAS

STAT

PI3-K

AKT

PDK 1/2

PIP2

PIP3

PTEN

mTOR


EGFR


PLCy

PKC GrbhSOS

RAF

MEK

ERK1/2

RAS

STATcSrc

FAK

PI3-K

AKT

PDK 1/2

PIP2

PIP3

PTEN

mTOR


EGFR


PLCy

PKC GrbhSOS

RAF

MEK

ERK1/2

RAS

STATcSrc

FAK

PI3-K

AKT

PDK 1/2

PIP2

PIP3

PTEN

mTOR


EGFR


PLCy

PKC GrbhSOS

RAF

MEK

ERK1/2

RAS

STATcSrc

FAK

PI3-K

AKT

PDK 1/2

PIP2

PIP3

PTEN

mTOR

LIGANDEN


Amphiregulin - Epiregulin

• Autokrine Wachstumsfaktoren der EGF-FamilieLiganden am EGFR

• Nachweis mittels qRT-PCR ( mRNA Menge)

• Probleme: – Menge der Tumorzellen im Verhältnis der

normalen Stromazellen hat Einfluss

– Dauer bis zur Fixierung / Ischämie hat Einfluss


Amphiregulin - Epiregulin

• Khambata-Ford J Clin Oncol (2007) [UICC IV – 100 Patienten]

• Prenen ASCO 2009 (poster 4019) [UICC IV – 220 Patienten – Cox Modell]

• Jonker ASCO 2009 (Poster 4016) [UICC IV - 139/385 36.1 % KRAS WT & EPREG ↑KOMBIMARKER signifikant]

höchste Ansprechrate: KRAS WT und gleichzeitige Amphi- Epiregulin Expression (Combimarker)


Bevacizumab Therapie?– Ince 2005: J. NCI 2005:

KEIN Einfluss auf die Wirksamkeit einer KRAS oder BRAF Mutation in der Therapie mit Bevacizumab


Bevacizumab Therapie?– Ince 2005: J. NCI 2005:

KEIN Einfluss auf die Wirksamkeit einer KRAS oder BRAF Mutation in der Therapie mit Bevacizumab


Zusammenfassung

- KRAS Mutationsstatus sollte bei allen mCRC Patienten getestet werden

- BRAF Mutation (V600E) erreicht nicht die klinische Bedeutung der KRAS Mutation

- Weitere Untersuchungen (PTENloss, PI3KI-Mutationen, AKT-Mutationen) im EGFR Rezeptor sind (momentan?) von rein wissenschaftlichen Interesse


Ausblick

- Mutationsanalysen des EGF-Rezeptorweges sind der Beginn der molekularen Pathologie beim mCRC

- Bekannte Einflussfaktoren auf die „Backbone“ Chemotherapien:

- 5-FU:- MSI (5%) profitieren nicht- Thymidilat-Synthetase (TS) high profitieren nicht- q18LOH etc.

- Oxaliplatin: ERCC-1 Expression- Irinotecan: Topoisomerase Expression

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