Medikamentöse Therapie der chronischen systolischen Herzinsuffizienz · 2020. 11. 19. ·...

Dr. med. Kristian HellenkampKlinik für Kardiologie und Pneumologie

Medikamentöse Therapie der chronischen systolischen Herzinsuffizienz

Leitliniengerechte Therapie, Studienlage, praktische Anwendung

Prolog

Dieser Vortrag baut auf das Online-Lehrvideo„Grundlagen Pharmakologie des

Herzkreislaufsystems“von Frau Dr. Miroslava Valentova auf.

Dort haben Sie u. a. Informationen über die

• Neuroendokrine Aktivierung bei Herzinsuffizienz• die Wirkmechanismen gängiger HF-Medis• eine erste Übersicht der HF-Medikamente

erhalten.

Fragen aus dem Lehrvideo

1. Welche zwei Körpersysteme werden bei chronischer Herzinsuffizienz anhaltend aktiviert und verschlechtern die Prognose?

2. Welche Elektrolytstörung tritt häufig unter der Therapie mit RAAS-Inhibitoren (ACE-Hemmer, AT1-Blocker, Aldosteronantagonist) auf?

3. Welche Diuretika besitzen die stärkste diuretische Wirkung?

4. Warum benutzen wir in der Therapie der Herzinsuffizienz vorrangig selektive β1-Blocker? Nennen sie einige.

Frage 2: Elektrolytstörung unter RAAS-Blockade

1. Hypokaliämie

2. Hyperkaliämie

3. Hypernatriämie

Renin-Angiotensin-Aldosteron System

Angiotensinogen

Angiotensin I

Angiotensin II

Renin

ACE Blut

Lunge

Niere

Leber

Wirkungen des Angiotensin II• Vasokonstriktion• Aldosteronausschüttung• Wachsstumstimulation der

Herzmuskelzellen

Nebenniere

Angiotensin II

Aldosteron

Na+ - Rückresorption ↑Wasserrückresorption ↑

K+ - Ausscheidung ↑

Gefäße

Fragen aus dem Lehrvideo

1. Welche zwei Körpersysteme werden bei chronischer Herzinsuffizienz anhaltend aktiviert und verschlechtern die Prognose?

2. Welche Elektrolytstörung tritt häufig unter der Therapie mit RAAS-Inhibitoren (ACE-Hemmer, AT1-Blocker, Aldosteronantagonist) auf?

3. Welche Diuretika besitzen die stärkste diuretische Wirkung?

4. Warum benutzen wir in der Therapie der Herzinsuffizienz vorrangig selektive β1-Blocker? Nennen sie einige.

Frage 2: Elektrolytstörung unter RAAS-Blockade

1. Thiazid-Diuretika (z. B. Hydrochlorothiazid, Xipamid)

2. Aldosteron-Antagonisten (Spironolacton, Eplerenon)

3. Schleifendiuretika (z. B. Furosemid, Torasemid)

Fragen aus dem Lehrvideo

• Bitte diskutieren Sie die übrigen 2 Fragen aus dem Lehrvideo und Ihre Antworten in der Kleingruppe (breakout-session)

• Sie haben dafür 3 min Zeit

• Bitte benennen Sie in Ihrer Kleingruppe eine(n) Gruppensprecher*in

• Nach 3 min schalten wir wieder in die Gesamtgruppe und bitten einzelne Gruppensprecher*innen die Gruppenantworten zusammenzufassen.

Diskussion der Fragen

1. Welche zwei Körpersysteme werden bei chronischer Herzinsuffizienz anhaltend aktiviert und verschlechtern die Prognose?

2. Welche Elektrolytstörung tritt häufig unter der Therapie mit RAAS-Inhibitoren (ACE-Hemmer, AT1-Blocker, Aldosteronantagonist) auf?

3. Welche Diuretika besitzen die stärkste diuretische Wirkung?

4. Warum benutzen wir in der Therapie der Herzinsuffizienz vorrangig selektive β1-Blocker? Nennen sie einige.

Worum geht‘s?

ß-Blocker

ARNIs

If-Kanal-Blocker

Therapieprinzipien & -ziele

Therapieprinzipien & -ziele

Regel Nummer 1:

• Beheben / Behandeln der Ursachen!!

Regel Nummer 2:

• Behandeln von Begleiterkrankungen

Jetzt: Allgemeine medikamentöse Therapie

Modul 1: - Ätiologie- Ischämische HerzerkrankungModul 3:- Klappenerkrankungen…

Modul 2: Komorbiditäten

nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.

Leitliniengerechte Therapie

Betablocker

Typische Vertreter:

Metoprolol, Bisoprolol, Carvedilol, Nebivolol, u. a.

• Verbesserung von Symptomen

• Reduktion von Krankenhausaufnahmen

• Reduktion der Sterblichkeit (=Verbesserung der Prognose)

Wirkung:

Schutz vor Stresshormonen / Schongang durch „Down-Regulation“ der

Beta-Rezeptoren negativ chronotrop und inotrop

Betablocker: Studien

Studie Medikament Patienten

COPERNICUS(2001)

Carvedilol 2289 Pat. mit EF<25% u. NYHA IV

CIBISS-II(1999)

Bisoprolol 2647 Pat. mit EF≤35% u. NYHA III-IV

MERIT-HF(1999)

Metoprolol 3992 Pat. mit EF≤40% u. NYHA II-IV

SENIORS(2005)

Nebivolol 2118 ältere Pat. (≥70 Jahre) mit EF≤35%

Betablocker

-40

-30

-20

-10

0

Reduktion der Mortalität unter Betablocker-Therapie

Carvedilol Metoprolol Bisoprolol

Ster

blic

hke

it [

%]

Nebivolol: Kombination aus Mortalität und Herzschwäche-bedingter Krankenhausaufnahme↓ um 14%

Betablocker: Studien

Nach Hall et al., JACC 1995

Initiale Verschlechterung bei Therapiebeginn möglich, im Verlauf üblicherweiseallmähliche Verbesserung!

(manchmal erst nach 3-6 Monaten)

Betablocker

Betablocker

Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.

Nationale Versorgungsleitlinie Herzinsuffizienz, 2017

Betablocker: Zusammenfassung

• Prognostische Bedeutung!

• Wichtigste mögliche Nebenwirkungen:• Hypotonie• Bradykardie• Erektionsstörungen• Durchblutungsstörungen

• Wichtigste Kontraindikationen:• Asthma bronchiale (NICHT: COPD)• Höhergradiger AV-Block / Bradykardie

nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.

Leitliniengerechte Therapie

Typische Vertreter:

ACE-Hemmer: Ramipril, Enalapril, Lisinopril, u. a.

AT1-Blocker: Valsartan, Candesartan, Losartan, u. a.

• Verbesserung von Symptomen

• Reduktion von Krankenhausaufnahmen

• Reduktion der Sterblichkeit (=Verbesserung der Prognose)

Wirkung:

RAAS-Blockade RR- und Nachlastsenkung, kardiales Remodelling↓

ACE-Hemmer & AT1-Blocker

ACE-Hemmer & AT1-Blocker

NYHA I–IV, LVEF ≤ 35%, Standardtherapie

Enalapril*

2,5 – 20 mg täglichn=1.285

Placebo*

n=1.284

Primärer Endpunkt:Gesamtmortalität

Randomisierung

Placebo

Enalapril

Ge

sa

mtm

ort

alit

ät (%

)

Monate0 6 12 18 24 30 36 42 48

10

20

30

40

50

0

Verringerung des relativen

Risikos um 16 %

über 41,4 Monate

p=0,0036

SOLVD Investigators, N Engl J Med. 1991

ACE inhibitors

ACE-Hemmer & AT1-Blocker

Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.

Nationale Versorgungsleitlinie Herzinsuffizienz, 2017

ACE-Hemmer & AT1-Blocker

• Prognostische Bedeutung!• Kardiales Remodelling↓• Nephroprotektiv

Wichtigste mögliche Nebenwirkungen:• Hypotonie • Angioödem• Reizhusten • Hyperkaliämie• initial Abnahme GFR / Anstieg Kreatinin

Wichtigste Kontraindikationen:• Schwangerschaft• Beidseitige Nierenarterienstenose• Ausgeprägte Hypotonie oder Serum-Kalium >5,5 mmol/l

AT1-Antagonist

ACE-Hemmer & AT1-Blocker

Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.

ACE-Hemmer & AT1-Blocker

Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016 (Suppl.).

Was sollten Sie beachten?

• Therapiebeginn mit niedriger Dosis, allmählich steigern

• Kontrolle von Kalium und Nierenwerten 1 Woche nach Therapie-

beginn und im Verlauf

• Im Falle von Reizhusten Wechsel auf AT1-Blocker (=Sartan)!

• Vorsicht mit NSARs (z. B. Diclofenac, Ibuprofen)

Willenheimer et al., Circulation 2005.

HR 0,88; p=0,44

Womit starten?

nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.

Leitliniengerechte Therapie

Aldosteron-Antagonisten

Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.

Nationale Versorgungsleitlinie Herzinsuffizienz, 2017

Aldosteron-Antagonisten

Pitt et al., N Engl J Med. 1999 (RALES) Zannad et al., N Engl J Med. 2011 (EMPHASIS)

RR 30%, p<0.01RR 24%

Wichtige mögliche Nebenwirkungen:

• Hyperkaliämie (ggf. Patiromer erwägen)

• Gynäkomastie

Wichtige Kontraindikationen:

• Schwere Hyperkaliämie

• Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m²)

http://www.meddean.luc.edu

Spironolacton durch Eplerenon ersetzen

Aldosteron-Antagonisten

nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.

Leitliniengerechte Therapie

Diuretika

https://viamedici.thieme.de

Proximaler TubulusFrühdistaler Tubulus

Spädistaler Tubulus

Sammelrohr

Henle Schleife

Diuretika

nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.

Symptomatische Therapie!

Diuretika

nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.

Diuretika

Wirkung:

• Wasser ausschwemmen Reduktion von Luftnot und Ödemen

Wichtigste mögliche Nebenwirkung:

• Absinken des Blutkaliumspiegels (Hypokaliämie)

Was beachten?

• Symptomabhängig dosieren (Symptom-, aber keine Prognoseverbesserung)!

Z. B. kurzfristige Dosissteigerung bei Gewichtszunahme möglich.

• Kalium und Nierenwerte regelmäßig kontrollieren.

• Vorsicht mit NSARs (z. B. Diclofenac, Ibuprofen).

Basis der Herzinsuffizienz-Therapie

Muss das wirklich alles sein?

McMurray, Eur J Heart Failure 2011

Zaman et al., Eur J Heart Failure 2017

1-J

ahr

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)

1-J

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Hem

mer

Was passiert, wenn man die Medikation 1 Jahr weglässt?

20 ambulante Patient*innen mit stabiler Herzinsuffizienz (NYHA I-II) und leichtgradig eingeschränkter Pumpfunktion

2 Tage keine HI-Medikation

Anstieg der NYHA-Klasse: 25% NYHA III Anstieg des Blutdruckes NT-proBNP verdoppelt

Dovancescu et al., Eur J Heart Failure 2017

…und nur mal 2 Tage?

Ouwerkerk et al., Eur Heart J. 2017

nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.

Leitliniengerechte Therapie

ARNI-Therapie: Pathomechanismus chronische Herzinsuffizienz

Sympathisches

Nervensystem

Renin-Angiotensin-

Aldosteron-System

VasokonstriktionBlutdruck

SympathikotonusAldosteron

HypertrophieFibrose

Ang II AT1R

Natriuretisches Peptid-

System

VasodilationBlutdruckSympathikotonusNatriurese/DiureseVasopressinAldosteronFibroseHypertrophie

NP-Rezeptoren Natriuretische Peptide (NP)

Adrenalin

Noradrenalinα1, β1, β2

Rezeptoren

VasokonstriktionRAAS-Aktivität

VasopressinHerzfrequenzKontraktilität

HFrEF-

SYMPTOME &

PROGRESSION

RAAS-Hemmer (ACEI, ARB, MRA)

β-Blocker

ARNI-Therapie: Wirkmechanismus

Neprilysin-Inhibitoren: Verstärken die Wirkung von natriuretischen und anderen vasoaktiven Peptiden

Vasorelaxation Blutdruck Sympathikotonus Aldosteronspiegel Fibrose Hypertrophie Natriurese/Diurese

Inaktive

Fragmente

ANP, BNP, CNP, anderevasoaktive Peptide

AT1-Rezeptor

Vasokonstriktion

Blutdruck

Sympathikotonus

Aldosteron

Fibrose

Hypertrophie

Angiotensinogen(Freisetzung in Leber)

Ang I

Ang II

RAAS

Hemmung Verstärkung

Sacubitril / Valsartan

(LCZ696)

Sacubitril (AHU377; Prodrug)

Sacubitrilat(LBQ657;

Neprilysin-Inhibitor)Valsartan

ARNI-Therapie

McMurray et al., NEJM 2014

PARADIGM

Absolute Risikoreduktion: 2,8%,

NNT=36

ARNI-Therapie

McMurray et al., NEJM 2014

PARADIGM

ARNI-Therapie PARADIGM

McMurray et al., NEJM 2014

Sacubitril / Valsartan (n=4187)Enalapril (n=4212)

Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.

• Ggf. auch 24/26 mg 1-0-1

• Cave:• gleichzeitige Einnahme von ARNI mit ACE-Hemmern / Sartanen

ist zu vermeiden

• vor Beginn der Therapie mit ARNI müssen ACE-Hemmer36 Stunden vorher abgesetzt werden

• symptomatische Hypotonie

ARNI

nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.

Leitliniengerechte Therapie

If-Kanal-Blocker Ivabradin

Swedberg et al., Lancet 2010

6558 patients,- Symptomatic HF-rEF, EF ≤35%- SR, HR>70/min

Ivabradine 7,5 mg 1-0-1 or placebo

Primary endpoint:composite of cv death or hospital admissionfor worsening HF

SHIFT-Studie

If-Kanal-Blocker Ivabradin

Swedberg et al., Lancet 2010

SHIFT-Studie

If-Kanal-Blocker Ivabradin

Swedberg et al., Lancet 2010

SHIFT-Studie

If-Kanal-Blocker Ivabradin

nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.

If-Kanal-Blocker Ivabradin

nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.

Leitliniengerechte Therapie

nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.

Leitliniengerechte Therapie

Digitalis

DIG-Trial

Digitalis Investigation Group, N Engl J Med. 1997

Digitalis

Digitalis Investigation Group, N Engl J Med. 1997

DIG-Trial

Digitalis

Digitalis

Digitalis

Und sonst?

SGLT2-Inhibitoren

Kalra S. et al., Adv Ther. 2016.

SGLT2-Inhibitoren

EMPA-REG-Outcome

Zinman B. et al., N Engl J Med. 2015.

SGLT2-Inhibitoren

Verma S. et al., Diabetologica 2018.

SGLT2-Inhibitoren

DAPA-HF

McMurray et al., N Engl J Med. 2019.

4774 patients,- Symptomatic HF-rEF, EF ≤40%

Dapagliflozin 10 mg 1-0-0 or placebo

Primary endpoint:composite of cv death or worsening HF

SGLT2-Inhibitoren

McMurray et al., N Engl J Med. 2019.

SGLT2-Inhibitoren

McMurray et al., N Engl J Med. 2019.

DAPA-HF

Dapagliflozin (10 mg /Tag) seit dem 05.11.2020 zur Behandlung der HFrEF zugelassen!(bis eGFR 30 ml/min/1,73 m²)

SGLT2-Inhibitoren

Nationale Versorgungsleitlinie Herzinsuffizienz, 2017

Verlaufskontrollen

Medikamente, die man vermeiden sollte

• Calciumantagonisten wie Verapamil, Diltiazem

• Rheuma-/Schmerzmittel (Diclofenac, Ibuprofen, COX-2-Hemmer)

• Manche Prostatamittel (Alpha-1-Blocker wie Tamuslosin)

• Blutzuckersenker wie Glitazone

• Kombination ACE-Hemmer und ARNI (entweder oder)

Weiteres (nicht vorgetragen)

Behandlung von Komorbiditäten wie Eisenmangel etc.

Behandlung der akuten Dekompensation und des kardiogenen Schocks

Behandlung der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF)

Medikamente absetzen, z. B. in palliativen Situationen

Weitere Medikamente:

Patiromer

Vericiguat (VICTORIA, NEJM 2020)

Omecamtiv mecarbil (myosin activator, GALACTIC-HF, NEJM 2020)

Zusammenfassung

Nationale Versorgungsleitlinie Herzinsuffizienz, 2017

zum Weiter- bzw. Nachlesen

• Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (European Society ofCardiology, ESC) von 2016: (sehr umfangreich, englisch)

https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Acute-and-Chronic-Heart-Failure

• Web Addenda der Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (European Society ofCardiology, ESC) von 2016: (sehr gute und praktische Anwendungstipps zu den Herzinsuffizienz-Medikamenten!, englisch)

https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Acute-and-Chronic-Heart-Failure

• Pocket-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) zu den ESC GL: (kürzer, deutsch)

https://leitlinien.dgk.org/2017/pocket-leitlinie-herzinsuffizienz-version-2017/

• Deutsche Versorgungsleitlinie Chronische Herzinsuffizienz (sehr umfangreich, etwas praktischer ausgerichtet, deutsch)

https://www.leitlinien.de/mdb/downloads/nvl/herzinsuffizienz/herzinsuffizienz-3aufl-vers2-lang.pdf

Vielen Dank!

Bei Fragen: Kristian.Hellenkamp@med.uni-goettingen.de

Backup-Slides

Therapieprinzipien & -ziele

ACE-Hemmer & AT1-Blocker

Aldosteron-Antagonisten

Digitalis