Michel Gruppe - Therapierefraktäre Depressionen therapieren · 2019. 5. 17. · SELIG...

TherapierefraktTherapierefraktääre re Depressionen therapierenDepressionen therapieren

Prof. Dr. Claus NormannProf. Dr. Claus Normann

Klinik fKlinik füür Psychiatrie undr Psychiatrie undPsychotherapiePsychotherapieUniversitUniversitäätsklinikum Freiburgtsklinikum Freiburg

Therapierefraktäre/chronische Depression

• Das Problem• Kombination AD/PT• Störungsspezifische Psychotherapie• Innovative medikamentöse Ansätze

Therapierefraktäre/chronische Depression

• Das Problem• Therapiealgorithmen• Augmentationsstrategien• Kombination AD/PT• Störungsspezifische Psychotherapie• Innovative medikamentöse Ansätze

Innovationskrise

Begrenzte Wirksamkeit: STAR*D-Studie

•

• 2876 ambulante Patienten mit depressiver Episode (HAMD ≥ 14, Ø 22)• Citalopram (Ø 42 mg) für 12 Wochen• Remission bei 30% der Patienten, Besserung bei 50%

Bsp: Sertralin bei juveniler Depr.

Antidepressiva-Probleme

• Innovationskrise• Unverstandener Wirkmechanismus• Begrenzte Wirksamkeit in der Akutbehandlung• Hohe Placebo-Response in Studien• Publication Bias

Belegte Wirksamkeit beim Rückfallschutz

Therapierefraktäre DepressionNichtansprechen auf 2 unterschiedliche

Antidepressiva in ausreichender Dosierung und adäquater Behandlungsdauer (30-40%)

Chronische DepressionVerlauf > 2 Jahre (15-20%)

Pseudotherapierefraktäre Depressioninadäquate Therapie, falsche Diagnose, mangelnde

Compliance

Therapierefraktäre/chronische Depression

• Das Problem• Kombination AD/PT• Störungsspezifische Psychotherapie• Innovative medikamentöse Ansätze

Kombination AD/PT - MetaanalysenR

el. E

ffekt

stär

ke

RückfallpräventionRemission und RückfallschutzRemission

Oestergard (2010)N=3.267

Cohen´s d

Cuipers(2011)N=4.356

Cohen´s d

Psychotherapie

Medikamentöse TherapieKombinationstherapie

Therapierefraktäre/chronische Depression

• Das Problem• Kombination AD/PT• Störungsspezifische Psychotherapie• Innovative medikamentöse Ansätze

0

5

10

15

20

25

30

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Untersuchungszeitpunkt (Woche)

p<.005

p< .001

CBASP

Nefazodon

Kombination

Ham

il ton

We r

t

Keller et al., 2000

Kombination AD/PT - CBASP

Differentielle Response auf Medikation, CBASP oder Kombination in Abhängigkeit von frühemTrauma (n=496)

Nemeroff, Heim, Thase et al. (2003)

44

Grundannahmen bei CBASP• Wahrnehmung chronisch Depressiver ist von Umwelt entkoppelt

• Kognitive und emotionale Entwicklung auf vergleichbarem Niveau wie bei Kindern impräoperatorischem Stadium (nach Piaget)

Pacing: Therapeutisches Tempo an “erwachseneKinder” anpassen

Pathologische Phänomenologie des Chronisch Depressiven

• Präoperatorische Denkweise (nach Piaget) von chronisch Depressiven

nach McCullough

• monologisierendes Sprechen• präkausale/prälogische Denkweise

• Egozentrik • wenig Empathie • Kaum Beeinflussung der Denkweise durch Rückmeldung anderer

• wenig emotionale Kontrolle unter Stress

CBASP-Strategien Drei Ebenen relevant

Frühe traumatisierende Beziehungserfahrungen

Prägungen (Denkschemata)

Liste prägender BeziehungenÜbertragungs-Hypothese(n)er

fass

t dur

ch

CBASP-StrategienDrei Ebenen relevant

Frühe traumatisierende Beziehungserfahrungen

Prägungen (Denkschemata)

Diszipliniertes persönliches Einlassen Interpersonelle Diskriminations-übung

‚geh

eilt‘

durc

h

Drei Ebenen relevant

Frühe traumatisierende Beziehungserfahrungen

Prägungen (Denkschemata)

Heutige (interpersonelle) Probleme

Kiesler KreisSituationsanalyse (mit Rollenspielen)

CBASP-Strategienbe

arbe

itet

durc

h

Der Kiesler KreisDOMINANT

UNTERWÜRFIG

FREUNDLICH-DOMINANT

FEINDSELIG-DOMINANT

FEIND-SELIG

FEINDSELIG-UNTERWÜRFIG

FREUND-LICH

FREUNDLICH-UNTERWÜRFIG

NäheDistanz

Offen

Ver-schlossen

Design ambulante CBASP-Studie• 60 ambulante Patienten mit chronischer

Depression• medikamentenfrei• Zuweisung durch niedergelassene Ärzte • Alter: 18 – 65 Jahre• Stratifizierte Randomisierung („early trauma“)• Blinde Evaluation bei Baseline, Post-8 (nach

8 Wochen), und Follow-up (nach 28 Wochen)• 2 Studienzentren (Freiburg 2/3, Bonn 1/3)

Studiendesign

CBASP

ESC/CM

Fup post 28

-2 Sitzungen/Woche 1 Sitzung/Woche

10 mg/d 20 mg/d

1 CM-Sitzung/Woche

Post 8

additiv für Non-Responder

12 Sitzungen 22 Sitzungen

Ein- und AusschlußkriterienEinschluß:• Chronische Depression nach DSM-IV (> 1 Jahr) oder

rezidivierende depressive Störung (3 oder mehr Episoden, letzte vor weniger als 2,5 Jahren)

• 18-65 Jahre• MADRS > 18

Ausschluß:• Akute Suizidalität• Psychotische Symptome, bipolare Störung, Demenz• Antisoziale, Schizotype oder Borderline PS• Schwere Sucht- oder Mißbrauchsanamnese• Instabile körperliche Erkrankung• Nonresponse auf Escitalopram/CBASP

• Primärer Endpunkt: Depressive Symptomatik 8 Wochen nach Randomisierung (

• Sekundäre Endpunkte: Depressive Symptomatik (IDS) und Remission (MADRS≤ 10) 28 Wochen nach Randomisierung

Studienpopulation (N=61) • 54% Frauen• Alter: 43.6 Jahre (±± 10.56), Bereich: 19-62 yrs.

FrFrüühe Traumatisierunghe Traumatisierung• 90.6% mindestens mittel bis schwer (CTQ)•• 100% (100% (ETI)

Mittlerer MADRS: 26,7 (8.66)Mittlerer IDS: 37.8 (11.72)Mittlerer GAF: 53.8 (11.90)

Cross-over (weniger als 20% Verbesserung nach Woche 8): 50% CBASP und 50% ESC+CM Patienten

Drop-out Rate: 9.8% (n=6 incl. 2 Non-Starter)

Frühe Traumatisierung(Trauma Questionnaire/CTQ) mindestens mittel bis schwer

Traumatisiert Kein Trauma = 9.4%

Ergebnisse: MADRS

1012

1416

1820

2224

2628

1 2 3 4 5 6 7 8 weeks

MADRS

10

20

30

CBASPCBASP

CMCM

N = 49 F= 56.297 (2), p=< .001MADRS: pre: 26,7 (8.66) post28 = 13,2 (9.49)

Ergebnisse: RemissionsratenKeller et al. 2000

Remission nach 12 Wochen

• 24% CBASP

• 22% Nefazodon

• 42% Combi

MADRS ≤ 10 nach 28 Wochen (22 Sitzungen)

Treatment n (Ntot) %CBASP 10 (25) 40Esc. + CM 12 (24) 50

Ergebnisse: GAF (soziale Funktion)

N = 49

1012

1416

1820

2224

2628

1 2 3 4 5 6 7 8 weeks

GAF

0

50

100

CBASPCBASP

CMCM

25

75

N = 49GAF: pre: 53.8 (11.90), post 28: 69.3 (14.33) F=33.182 (2) p= < .001

CBASP Gruppen-

Therapie DO!

CBASPim

Sozial-dienst

CBASP-Bezugs-Pflege

CBASP Einzel-

Therapie

CBASP in der Ergo-therapie

CBASP-Gestal-tungs-

therapie

Pharmako-

therapie

CBASP-Körper- &

Bewe-gungs-

therapie

CBASP-Selbsthilfe-gruppen

CBASP@53-monatiges

Freiburger Konzept

CBASP@5 Patientenstichprobe (N = 54) • Alter: 46.81 ± 9.59 J.• 59.6% Frauen, 40.4% verheiratet

• HAMD-24 prä = 31.89 ± 6.64• BDI prä = 33.41 ± 8.4

0102030405060708090

100

Frühbe

ginn (

vor 2

1. Lj.

)

Traumati

sierun

g in d

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Station

ärer V

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Pharm

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n

Suizidv

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Suizida

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ach H

AMD/BDI

mindes

tens e

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Stör

ung A

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I

mindes

tens e

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törun

g auf

Achse

II

mindes

tens e

ine A

kzen

t. auf

Achse

II

Lang und früh erkrankte, resistente, chronisch suizidale, komorbid belastete

Patientengruppe

Outcome : CBASP@5-Pilotstudie

Outcome Completer-Stichprobe (N=50)

%

44%Remission

82% Response

18%Non-Response

Outcome Rückfälle

Follow up • 21.8% Rückfälle

nach 6 Monaten • 33.3% Rückfälle

nach 12 Monaten• 40.2% nach 24

Monaten

Durchführ-barkeit

• 7,4% Drop-out (N=4; ITT=54)

• Hohe Akzeptanz und Zufriedenheit

Outcome: CBASP@5-Pilotstudie

Scatter plot der individuellen HAMD-24 Prä und Post-Werte

HAMD-24 Prä-Wert

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Remissionskriterium erfüllt

Kein Patient verschlechtert sich!

HA

MD

-24

Pos

t-Wer

t (na

ch 1

2 W

oche

n)

Outcome: CBASP@5-Pilotstudie

Scatter plot der individuellen HAMD-24 Prä und Post-Werte

HAMD-24 Prä-Wert

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Remissionskriterium erfülltNon-Responder

HA

MD

-24

Pos

t-Wer

t (na

ch 1

2 W

oche

n)

Interpersonelle Charakteristika chronisch depressiver stationärer Patienten (N = 54)

Impact Message Inventory (Caspar, 2002)

Patienten zeigen bei Behandlungsbeginn vor allemfeindseliges und submissives Verhalten

0

1

2

3

4 dominant

freundlich-dominant

freundlich

freundlich-submissiv

submissiv

feindselig-submissiv

feindselig

feindselig-dominant

IMI Prä

Diplomarbeit Sebastian Mosch

Dis

tanz N

äheOffen

Verschlossen

0

1

2

3

4 dominant

freundlich-dominant

freundlich

freundlich-submissiv

submissiv

feindselig-submissiv

feindselig

feindselig-dominant

IMI Prä IMI Post

Signifikante Veränderung bzgl. Stimuluscharakter

Patienten zeigen nach Behandlung mehr freundliches und dominantes und weniger submissives Verhalten

Interpersonelle Charakteristika chronisch depressiver stationärer Patienten (N = 54)

Dis

tanz N

äheOffen

Verschlossen

Outcome: Depressive Symptomatik im Verlauf

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Prä Post nach 6 Monaten nach 12 Monaten

HAMD-24

BDI

• Signifikante Verbesserung von Prä zu Post • Effektstärke prä-post HAMD-24 d = 2.12 (starker Effekt; Cohen, 1988)• Effektstärke prä-post BDI d = 1.34 (starker Effekt; Cohen, 1988)

Therapierefraktäre/chronische Depression

• Das Problem• Kombination AD/PT• Störungsspezifische Psychotherapie• Innovative medikamentöse Ansätze

Ketamin

• NMDA-Antagonist• Anästhetikum• 0,5 mg/kg i.v. über 30 min

• Kurz anhaltende Wirkung

• UAW: Dissoziation

Zarate et al., Arch G Psychiatry 2006

Ketamin

Chancen: •Schnelle Stimmungsverbesserung (innerhalb von Minuten)

Risiken:•Kurz anhaltender Effekt•Aufwendige i.v.-Gabe•Dissoziative Zustände

Augmentation von Psychotherapie mitD-Cycloserin

Ressler et al., Arch Gen Psychiatry 2004

• Partieller NMDA-Agonist• Tuberkulostatikum• Neuroenhancer• Augmentation von

Expositionsverfahren

Modulation der synaptischen Plastizität mit D-Cycloserin

Normann et al., submitted

D-Cycloserin

Chancen: •Neurobiologisch begründetes Enhancement von Lernen und Extinktion•Kann nach PT-Sitzung verabreicht werden

Risiken:•Nicht zugelassen•Wirkverlust bei hochfrequenter Einnahme

Modafinil-Augmentation bei unipolarer Depression

Fava et al., J Clin Psychiatry 2005

Modafinil-Augmentation bei bipolarer Depression

Frye et al., Am J Psychiatry 2007

Modafinil

Chancen: •Schnelle und teilweise hocheffektive Augmentation•Besserung von Wachheit, Konzentration, Stimmung

Risiken:•Suizidalität

Augmentation durch Stimulationsverfahren

(Chronisch) Depressive haben Defizite bei...

•„Theory of Mind“•Emotionserkennung•Empathie•Emotionaler Regulation•Vertrauen•Bindungsfähigkeit

„Emotionales Enhancement“ durch Oxytocin

„Emotionales Enhancement“ durch Oxytocin

• Eigene neue Studie

– 50 chronisch Depressive, 25 gematchte Kontrollen

– Emotionserkennung mit Eyetracking– Dot-Probe mit Eyetracking– Fragebögen & Genetik

– 25 Oxytocin / 25 Placebo

Press button as soon as you recognize emotion!

Comparative study of emotion recognitionin 50 chronic depressives with and without Oxytocin

and healthy controlls

surprise fear anger sadness hapiness disgust

Label the emotion!

Emotionen werden in allen Gruppen gleich gut erkannt

Chronisch depressive Patienten wenden „autistische“ Strategien zur Emotionserkennung an

Augmentation von Psychotherapie mit Oxytocin

Ditzen et al., Biol Psychiatry 2009

Oxytocin

Chancen: •Greift in Bereiche ein, die für viele psychiatrische Erkrankungen von zentraler Bedeutung sind

Risiken:•Keine abgeschlossenen Studien•Unpraktische Applikation als Nasenspray

Zusammenfassung• Wirksamkeitsdefizit von AD in der

Akutbehandlung• Hohe Rate an therapierefraktären/chronischen

Depressionen• Kombination PT/AD sinnvoll• Störungsspezifische Psychotherapie sinnvoll• Medikamentöse Augmentation von

Psychotherapie/Lernverstärkung als innovativer Therapieansatz