Migräne Molekulare & biochemische Ursachen neuraler Krankheiten Florian Hauchwitz

MigräneMolekulare & biochemische Ursachen neuraler

Krankheiten

Florian Hauchwitz

ÜbersichtÜbersicht• Was ist Migräne?• Krankheitsbild• Der Botenstoff Serotonin• Serotonin-Rezeptoren• Intrazelluläre Signalwege• Genetische Ursachen• Therapie• Zusammenfassung• Referenzen

Was ist Migräne?Was ist Migräne?„…anfallartige, oft pulsierende Kopfschmerzen, die wiederholt und meist einseitig auftreten (Hemikranie), in den frühen Morgenstunden beginnen und Stunden bis Tage andauern können…“

Pschyrembel, de Gruyter, 258. Auflage, 1998

Auslöser (Trigger):• Stress• unregelmäßiger Biorhythmus und Schlafmangel• Muskelverspannungen im Kopf-, Hals- und Schulterbereich• Wetter

KrankheitsbildKrankheitsbildFormen:

Migräne ohne Aura (MO)Migräne mit Aura (MA)Sonderformen

Verlauf:VorbotenphaseAuraphaseKopfschmerzphaseRückbildungsphase

Migräne ohne AuraMigräne ohne Aura• häufigste Form (80-90% aller Fälle)• Kopfschmerz halbseitig und pulsierend

– Dauer: einige Stunden bis einige Tage• Begleitsymptome:

– Übelkeit und/oder Erbrechen– Licht- bzw. Geräuschempfindlichkeit (Photo- bzw.

Phonophobie)– Geruchsempfindlichkeit (Osmophobie)

Migräne mit AuraMigräne mit Aura• Vor dem Kopfschmerz treten neurologische

Symptome auf (Dauer 20-30 min)– Sehstörungen– Gesichtsfeldausfällen– Lichtblitzen– Körperfremdheit– Sehen von bunten, schillernden Linien– Ataxie (eher selten)– Gefühl- & Sprachstörungen (selten)

• Kopfschmerz kommt nach der Aura

SonderformenSonderformen• (familiäre) hemiplegische Migräne

– Auraphase bis zu 24 Stunden– halbseitige Lähmungserscheinungen– Familiär gehäuft und selten– drei Gendefekte

• basilare Migräne– fast immer ohne Kopfschmerzen– Doppelbilder, Ataxie, Schwindel– Locked-in Syndrom: vollständige Bewegungslosigkeit

trotz wachem Bewusstsein

SerotoninbiosyntheseSerotoninbiosynthese

SerotoninabbauSerotoninabbau

Serotonin-RezeptorenSerotonin-Rezeptoren

auch 5-HT(5-Hydroxytriptamin)-Rezeptoren genannt:• 14 verschiedene Rezeptoren• 7 Familien: 5-HT1 bis 5-HT7

– fast alle sind G-Protein-gekoppelt– nur 5-HT3 bilden Ionenkanäle

• außerordentlich komplexe Signalwege

Serotonin-RezeptorenSerotonin-Rezeptoren

Alberts et al., Lehrbuch der molekularen Zellbiologie, Wiley-VCH, 3. Auflage, 2005

Serotonin-RezeptorenSerotonin-Rezeptoren

Alberts et al., Lehrbuch der molekularen Zellbiologie, Wiley-VCH, 3. Auflage, 2005

5-HT1 - Rezeptoren5-HT1 - Rezeptoren

• es gibt 5 Subtypen: A, B, D, E & F– können auch durch 5-Carboxamidotryptamin (5-CT) aktiviert

werden

• 5-HT1B/1D

– unterdrücken im ZNS durch Migräne ausgelöste Entzüdungsprozesse

• 5-HT1F

– ähnlich wie 5-HT1B/1D, neues Ziel für die Entwicklung weiterer Migränemedikamente

• 5-HT2B

– mit Migräne in Verbindung gebracht, Wichtig für Migräneprophylaxe

Genetische UrsachenGenetische Ursachen

• Familiäre hemiplegische Migräne (FHM)• 3 Mutationen bekannt (FHM1, FHM2, FHM3)• klassischer Mendel‘scher Erbgang: Autosomal-

dominant

Genetische UrsachenGenetische Ursachen• FHM1

– CACNA1A – Gen auf Chromosom 19, codiert Untereinheit eines Ca2+-Kanals

17 Mutationen bekannt: Gain of function

De Vries et al., Genetic Biomarkers in Migraine, American Headache Society, 2006

Genetische UrsachenGenetische Ursachen• FHM2

– ATP1A2 – Gen auf Chromosom 1, codiert α2-Untereinheit einer Na/K-Pumpe

22 Mutationen bekannt: Loss of function

De Vries et al., Genetic Biomarkers in Migraine, American Headache Society, 2006

Genetische UrsachenGenetische Ursachen• FHM3

– SCN1A – Gen auf Chromosom 2, codiert α1-Untereinheit eines Na-Kanals

1 Mutation bekannt: Gain of function?

De Vries et al., Genetic Biomarkers in Migraine, American Headache Society, 2006

AkuttherapieAkuttherapie

• Unspezifische Schmerzmittel bei leichter und mittelstarker Migräne– Acetylsalicylsäure (ASS), Paracetamol, Ibuprofen

• Spezifische Migränetherapeutika– Triptane (z.B. Sumatriptan, Naratriptan,

Eletriptan) wirken als 5-HT1B/1D - Rezeptoragonisten

• ASS (500mg) + Paracetamol (500mg) + Coffein (130mg)

ProphylaxeProphylaxe• Betablocker (Metoprolol, Propanolol)• Flunarizin (Calciumantagonist)• Riboflavin (Vitamin B2, hochdosiert)

• auch Amitryptilin, Naproxen, Pestwurz, Mutterkrauft, Acetylsalicylsäure, Magnesium

• Yoga, Entspannungstechniken, geregelter Tagesablauf, Akupunktur

ABER: schlechte Wirksamkeiten der Maßnahmen

ZusammenfassungZusammenfassung• Migräne hat ein vielfältiges Krankheitsbild und

komplexe Ursachen

• 5-HT-Rezeptoren sind und bleiben das Forschungsziel Nummer 1, Signaltransduktion an GPC 5-HT-Rezeptoren ist aber sehr unterschiedlich

• Es wurden bereits Genloci entdeckt, die auch die „normalen“ Formen der Migräne erklären könnten

ReferenzenReferenzenhttp://www.wikipedia.dehttp://www.m-ww.dehttp://www.ncbi.nlm.nih.govhttp://de.wikibooks.orghttp://www.thunemann.de/martin/lsd/Kapitel4.htmAlberts et al. „Lehrbuch der molekularen Zellbiologie“, Wiley-VCH, 3. Auflage, 2005Peter J. Goadsby „The pharmacology of headach“, Elsevier Science Ltd., 2000Sanchez-del-Rio et al. „New insights into migraine pathophysiology“, Current opinion

in Neurology 2006, 19:294-298De Vries et al. „Genetic Biomarkers for Migraine“, American Headache Society, 2006Kathy L. Gardner „Genetics of Migraine: An Update“, American Headache Society,

2006Bockaert et al. „Signaling at G-protein-coupled serotonin receptors: recent advances

and future research directions“, Elsevier Ltd., 2008

Danke für die Aufmerksamkeit!Danke für die Aufmerksamkeit!

Frohe Weihnachten!Frohe Weihnachten!http://www.r-quadrat.net/tom/wp-content/weihnachtsmann.jpg