Neue Synthesen tertiärer Aminomethyl-phosphinoxide

896 Kreutzkamp und Mitarbeiter Arch. Pharmaz.

ausgefallene Niederschlag mit dem obigen vereinigt (4,8 g Rohprodukt, dc einheitlich). Nach dem Umkristallisieren aus Essigester-&hanoI(l + 3); Schmp. 297 - 298'. b) 5,8-Dihydro~y-3,7-dimethoxyflavon:~) Nach dem Behandeln von 0,2 g I1 mit ather. Diazomethanlosung in Aceton wurde das Produkt in 4 ml Pyridin und 5 ml4proz. KOH gelost. In die Losung wurden gleichzeitig iiber einen Zeitraum von 2 Std. unter Riihren 20 ml2proz. K, S , 6, und 5 ml4proz. KOH zugetropft. Das Gemisch wurde iiber Nacht stehengelassen, mit verd. HCI gegen Kongorot neutralisiert und zwei- ma1 mit bither extrahiert. Die mit 0,4 g Na, SO, und 20 ml konz. HCI versetzte Losung wurde 30 Min. auf dem Wasserbad erhitzt. Der gelbe k;istalline Niederschlag wurde abgesaugt und mit H, 0 gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester: 20 mg Substanz, Schmp. 221-223O

Ber.: C 64,97 H 4,49 Gef.: C65,20 H 4,75

IR (1,15 mg/150 mg KBr): Lage und Hohen der Banden identisch mit denen der unter 2. ange- gebenen Werte. DC (Kieselgel-Fertigplatten Merck) (Rf x 100): System I (46), System I1 (35); Perlon (Woelm): System I11 (70). Laufmittel: System I = Benzol-Dioxan-Eisessig (90 + 25 + 4 = v/v/v); System I1 = Benzol-Aceton (9 + 1 3 v/v); System 111 = Benzol-Methanol-Wasser (30 + 60 + 10 = v/v/v).

9 K. V. Rao u. T. R. Seshadri, Proc. Indian Acad. Sci. 25 A, 417 (1947).

Anschrift: Prof. Dr. R. Hansel, 1 Berlin-Dahlem, Schweinfurthstr. 8 2 ,

N. Kreutzkamp, K. Herberg, K. Lammerhirt und E. Schmidt-Samoa

Neue Synthesen tertiiirer Aminomethyl-phosphinoxide

Aus dem Institut fir Pharmazeutische Chemie der Universitat Hamburg (Eingegangen am 13. Januar 1971)

Es werden einige neue Synthesemoglichkeiten fur die Titelverbindungen beschrieben, die von sekundaen Phosphinoxiden oder Chlordiphenylphosphin ausgehen.

New Syntheses of Tertiary Aminomethylrphosphine Oxides

Several new syntheses for the title compounds, starting from secondary phosphine oxides or chloro-diphenylphosphine, are described.

304171 Tertiare Aminomethyl-phosphinoxide 897

Aminomethyl-diphenylphosphinoxid (4a) und -dibenzylphosphinoxid (4b) sind wich- tige Ausgangsstoffe fur die Synthese von Diazomethylphosphinoxidenl) und Phosphi- nylmethyl-isocyaniden*) . Fur h r e Darstellung stand bisher nur ein Verfahren zur Verfugung, dasvon Popoff und Mitar- beit.$fur die Gewinnung von 4a vorgeschlagen wurde; es besteht in der Umsetzung von Diphenyl- phosphinigsaure-methylester mit Brommethyl-phthalimid, nachfolgender Verseifung des gebil- deten Phthalimidomethyl-phosphinoxids und Isolierung des Endprodukts durch Soxhlet- Extraktion und Vakuum-Sublimation. Abgesehen von der Instabilitat der Phosphinigsaureester ist die Methode fur die Darstellung groBerer Mengen der Aminomethyl-phosphinoxide wenig ge- geignet, weil die letzten Stufen umstandlich und rnit Verlusten verbunden sind.

Phosphinoxiden 1 aus, die durch Paraformaldehyd praktisch quantitativ in die Hydroxymethyl-phosphinoxide 2 iiberfuhrt wurden. Der Ersatz der OH-Gruppe durch Chlor gelang durch Ewarmen mit Thionylchlorid; die Chlormethyl-phosphinoxide 3 entstanden in hoher Ausbeute und Reinheit.

Wir gingen beim ersten Syntheseweg fur 4 von den leicht zuganglichen sekundaren

R\ci) P-CH2-C1

R\? CH2O_ R\? P - H P - CH, - OH

R' R' R'

1 2 3

4

a: R = C6H5; b: R = C7H7

Chlormethyl-diphenylphosphinoxid (3a) ist schon friiher durch Erhitzen von Chlor-diphenylphosphin mit Paraformaldehyd im Autoklaven dargestellt worden. Diese Gewinnungsmethode envies sich wegen der geringen Ausbeute und der Tendenz zu Nebenreaktionen als unbefriedigend.

Die Umsetzung der Chlormethyl-phosphinoxide zu den gewunschten Amino- methylphosphinoxiden 4 erfolgte durch Erhitzen mit einer methanolischen Ammo- niaklosung im Autoklaven auf 140"; die Ausbeuten betrugen etwa 80 % d. Th.

Weitere Versuche ergaben, dal3 es auch moglich ist, die Hydroxymethyl-phosphin- oxide 2 direkt mit Ammoniak oder die sekundaren Phosphinoxide 1 mit Hexamethylen- tetramin umzusetzen. Die Ausbeuten an den Aminomethyl-phosphinoxiden 4 be- trugen dann jedoch nur noch 40 % d. Th.

1 N. Kreutzkamp, E. Schmidt-Samoa und K. Herberg, Angew. Chem. 77, 1138 (1965). 2 N. Kreutzkamp und K. Lwmerhirt , Angew. Chem. 80, 394 (1968). 3 I . C. Popoff, L. K. Huber, B. P. Block, P. D. Moston und R . P. Riordan, J. org. Chemistry

28, 2898 (1963).

898 Kreutzkamp und Mitarbeiter Arch. Pharmaz.

Zur Synthese von Aminomethyl-diphenyl-phosphinoxid (4a) wurde schlief3lich noch ein Verfahren ausgearbeitet, das vom industriell verwendeten Chlor-diphenyl- phosphin ( 5 ) ausgeht.

Beim Erwarmen mit N-Hydroxymethyl-benzamid (6) entstand uber den thermisch la- bilen und daher nicht isolierten Phosphinigsaure-ester 7 durch Umlagemng das N-Benzoyl. aminomethyl-diphenylphosphinoxid (ti), das durch Salzsaure in Benzoesaure und das Aminomethyl-phosphinoxid 4a gespalten wurde.

Beschreibung der Versuche

Hydroxymethyl-phosphinoxide 2 0,l Mol Diphenyl- oder Dibenzyl-phosphinoxid wurden in 200 ml Methanol mit 0,13 Mol Paraformaldehyd und etwas Triathylamin 30 Min.zum Ruckflu6 erhitzt. Nach Verdampfen des Methanols wurde der Ruckstand in Chloroform aufgenommen und die Losung mit Natrium- hydrogencarbonat-Losung und Wasser gewaschen. Aus der getrockneten Losung fielen die Hydroxymethyl-phosphinoxide aus.

2a: Schmp. 138 - 139" (Benzol), Ausbeute 93 % d. Th.

2b Schmp. 170" (Xthanol/Wasser), Ausbeute 95 % d. Th. C13H130Z P (2322) Ber.: P 13,34 Gef.: P 13,44

C,SHi,O,P (260,3) Ber.: P11,90 Gef.: P11,78

Chlormethyl-phosphinoxide 3 0,l Mol Hydroxymethyl-phosphinoxid wurde rnit 0,2 Mol Thionylchlorid bis zur Beendigung der Gasentwicklung geschuttelt. Nach Entfernung des iiberschussigen Thionylchlorids am Um- laufverdampfer wurde der Ruckstand in Chloroform aufgenommen und rnit Wasser gewaschen. Die getrocknete Chloroform-Losung wurde eingeengt oder mit Petrolather versetzt, wobei die Chlormethyl-Verbindungen ausfielen,

3a: Schmp. 133 - 135" (Methanol), Ausbeute 88 '76 d. Th. CI3Hl2 ClOP (250,7) Ber.: P 12,35 C1 14,14

Gef.: P 12,39 C1 14,14

304 J 71 Tertiare Aminomethyl-phosphinoxide 899

3 b Schmp. 101 - 102"(Wasser), Ausberte 89 % d. Th. C,,HlbCIOP (278,7) Ber.: P 11,ll C1 12,72

Gef.: P 11,20 C1 12,82

Aminomethyl-phosphinoxide 4 a) 0,l Mol Chlormethyl-phosphinoxid wurde in 150 - 200 ml Methanol gelost und die Losung unter Kiihlung mit Ammoniak gesittigt. Das Gemisch wurde 5 Std. im Autoklaven auf 140" er- hitzt und dann alle fliichtigen Bestandteile am Umlaufverdampfer entfernt. Der Ruckstand wur- de in Chloroform aufgenommen und mit verd. Schwefelsiure ausgeschuttelt. Die wassrige Phase wurde mit Lauge alkalisch gemacht, mit Chloroform ausgeschuttelt und die Chloroform-Phase getrocknet und eingeengt. Auf Zusatz von Ather schieden sich die Aminomethyl-phosphinoxide ab.

4a: Schmp. 101 - 102" (Dioxan), Ausbeute 81 % d. Th. C,,H,,NOP (231,2) Ber.: P 13,40 N6,06

Gef.: P 13,20 N6,OO

Cis Hi, NOP (25973). Ber.: P 11,95 N5,40 Gef.: P 11,97 N5,42

4b Schmp. 110 - 112" (Benzol/Ather), Ausbeute 68 % d. Th.

b) 0,02 Mol Hydroxymethytphosphinoxid wurde in 200 ml Methanol gelost, die Losung unter Eiskuhlung mit Ammoniak gesattigt und 14 Std. im Autoklaven auf 140' erhitzt. Die Aufarbei- tung erfolgte wie unter a) beschrieben. Ausbeuten etwa 40 % d. Th. c) 0,02 Mol Diphenyl- oder Dibenzyl-phosphinoxid und 0,004 Mol fein gepulvertes Hexamethy- lentetramin wurden in 100 ml mit Ammoniak gesittigtem Methanol 14 Std. im Autoklaven auf 140" erhitzt. Aufarbeitung wie unter a) beschrieben. Ausbeuten etwa 40 % d. Th.

N-Benzoyl-aminomethyl-diphenylphosphinoxid (8) 55,4 g (0,25 Mol) Chlordiphenylphosphin wurden in 300 ml Ather gelost und langsam unter Riihren mit 37,8 g (0,25 Mol) fein gepulvertem Hydroxymethyl-benzamid versetzt. Die Mischung wurde fast klar und triibte sich anschlidend unter WLmeentwicklung. Sie wurde noch 6 Std. bei Raumtemperaturgeriihrt, der Niederschlag abgesaugt, mit Ather gewaschen und aus Athano1 umkristallisiert. Schmp. 237 - 238", Ausbeute 80 % d. Th.

C,,Hl,N02P (335,3) Ber.: P9,25 N 4,18 Gef.: P9,04 N 4,27

Verseifung von 8 zu 4a

67 g (0,25 Mol) 8 wurden in 100 ml25proz. Salzsaure suspendiert und im Glasautoklaven 12 Std. auf 130" erhitzt. Nach dem Erkalten wurde die gebildete Benzoesaure abgesaugt, die Losung mit Lauge auf pH 8 gebracht und erschopfend rnit Chloroform ausgeschiittelt. Die weitere Reinigung erfolgte wie unter 4 beschrieben. Schmp. 99-100" (Essigester), Ausbeute 76 % d. Th.

Anschrift: Prof. Dr. N. Kreutzkamp, 2 Hamburg 13, Laufgraben 28 [Ph 9931