Rolle der Aminosäuren im · PDF fileAmino- säure glucogenes Abbauprodukt ketogenes...

Rolle der Aminosäuren im Stoffwechsel

70 g

freie AS aus zugeführtem Protein und

hydrolysiertem Körperprotein = 0.05 %

Im Gegensatz zu Fettsäuren und

Glucose sind freie AS NICHT speicherbar

70-80 % davon im Muskel!

Resorption und Verteilung der Aminosäurenim Organismus

genaue Menge nicht resorbierter AS unbekannt

•• Darm: VerlustDarm: Verlust essentieller AS, besonders Thr (Bestandteil proteolyse-resistenter Mucine in endothelialen Schleimschichten!)

• Mucosa: Glu, Gln, Asp EnergieArg Citrullin

• Niere: Arg-Synthese

•• zentrale Rolle der zentrale Rolle der LeberLeber:Proteinbiosynthese und -abbauKetosäuren Fettsäuren, GlucoseAmmoniak Harnstoff

• Muskulatur:nimmt v.a. verzweigtkettige AS auf: Val, Leu, Ile

Aminosäuren - Hauptabbauwege

Aminosäuren

Transaminierung oxidative Desaminierung(Glutamat-DH)

Decarboxylierung

dehydrierende Decarboxylierung

Fettsäure-Thioester(Acetyl-CoA) Citrat-Zyklus: je nach Stoffwechsellage

Abbau zu CO2 + H20 oder Aufbau von Kohlenhydraten, Fetten...

biogene Amine

Oxidation(Aminoxidasen)Harnstoffzyklus

Fettsäuren

α-KetosäurenNH3

Niere - Urin

AS-Abbau: 1. Stickstoff (N2) - Abspaltung

Generelles:

nicht benötigte AS werden abgebaut (normal: < 50 %)

bei Säugern: ASAS--Abbau hauptsächlich in der LeberAbbau hauptsächlich in der Leberaber auch periphere Organe können AS zum Energiegewinn (ATP-Bildung) zu

CO2, H2O und NH3 abbauen

in EnergieübertragungEnergieübertragungswegen kommen keine Stickstoffkeine Stickstoff-haltigen Verbindungen vor Aminogruppe entfernen

durch Transaminierung und oxidative Desaminierung

Ammoniak (NH3) ist cytotoxisch muss entgiftet werden

Die zentralen Aminoäuren undihre zugehörigen α-Ketosäuren (α-KS)

• sind am häufigsten an Umbaureaktionen (Transaminierungen) beteiligt

• hohe intrazelluläreKonzentration dieser AS: 10- bis 50-fach erhöht gegenüber Plasma

Transaminierung

Prinzip der Reaktion:

AS α-KG α-KS Glu

• Aminogruppe (-NH2) wird auf α-Ketoglutarat (α-KG;= 2-Oxo-glutarat) übertragen: AS α-KS

• abhängig von Pyridoxalphosphat (PALP)• reversibel AS-Synthese aus α-KS

ABER: für Lysin (Lys, K) und Threonin (Thr, T): keine AminotransferasenABER: für Lysin (Lys, K) und Threonin (Thr, T): keine Aminotransferasen

Die beiden wichtigsten Aminotransferasen

Aspartat-Aminotransferase(AST, ASAT, GOT = Glutamat-Oxalacetat-

Transaminase)

Alanin-Aminotransferase(ALT, ALAT, GPT = Glutamat-Pyruvat-

Transaminase)

• hohe Konzentration dieser Enzyme in Leber, Myocard, Hirn• Isoformen in Cytosol und Mitochondrien Diagnostik• hohe Konzentration dieser Enzyme in Leber, Myocard, Hirn• Isoformen in Cytosol und Mitochondrien Diagnostik

Pyridoxalphosphat (PLP, PALP)

Vitamin B6 = Pyridoxal

Aldehydgruppe bildet kovalente Schiff-Basen:

leichtsauerleichtbasisch

prosthetische Gruppe

(Coenzym) z.B. in

Aminotrans-ferasen

substituiertes Pyridin

Mechanismus der PALP-abhängigen Transaminierung

an der Aldehydgruppe des PALP:

protoniertes PALP wirkt als Elektronenfalle

Amino-Stickstoff wird nicht frei!Amino-Stickstoff wird nicht frei!

PALP-abhängige Reaktionen

Spaltung der Bindung a), b) oder c)

c) Aldolasen:Aldolspaltung(Glycin vom Rest

der AS abgespalten)

a) Aminotransferasen:Transaminierung(AS + α-KG α-KS + Glu)

b) Decarboxylasen:Decarboxylierung(AS Amin + CO2)

weitere Reaktionen:Dehydratasen = Desaminasen: α-,ß-Eliminierung (AS α-KS + NH3)

PALP-abhängige Reaktionen: im AS-Stoffwechsel, in der Hämoglobin-Biosynthese, bei der GABA-Biosynthese, im Glycogen-Abbau

PALP-abhängige Decarboxylierung

Spaltung zwischen α-C und Carboxylgruppe

Freisetzung des Amins und CO2

Spaltung zwischen α-C und Carboxylgruppe

Freisetzung des Amins und CO2

DAO

Ox

Säure

NeurotransmitterSerotonin5-Hydroxy-TryptophanHormonTryptaminTryptophan (Trp, W)

NeurotransmitterDopaminDihydroxy-Phenyl-alanin (DOPA)

Mediator, HormonHistaminHistidin (His, H)

Neurotransmitterγ-Aminobuttersäure (GABA)Glutaminsäure (Glu, E)Coenzym Aß-AlaninAsparaginsäure (Asp, D)Coenzym ACysteaminCystein (Cys, C)VorkommenAminAminosäure

α-,ß-Eliminierung AldolspaltungundSpaltung der Bindungen zwischen

α-C und seinem H sowie ß-C und seinem Substituenten↓Eliminierung von Wasser (bzw. H2S)

Iminosäure spontane Hydrolyse zu α-KS + NH3

Spaltung der Bindungen zwischen α-C und seinem H sowie

ß-C und seinem Substituenten↓Eliminierung von Wasser (bzw. H2S)

Iminosäure spontane Hydrolyse zu α-KS + NH3

Spaltung der Bindung zwischen α-C und ß-C↓Glycin vom ‚Rest‘ der Aminosäure abgetrennt

Spaltung der Bindung zwischen α-C und ß-C↓Glycin vom ‚Rest‘ der Aminosäure abgetrennt

Folat Tetrahydrofolat (FH4)(sind Coenzyme der Purin- und Pyrimidinsynthese und des Met-Stoffwechsels)

[Aminoacrylat]

Abbau von Ser, Cys zu PyruvatThr zu α-Ketobutyratauch Met, Gly, His ß-, γ-Eliminierung bei Homoserin, Homocystein

Oxidative Desaminierung

wichtigste Reaktion: Glutamat-Dehydrogenase (GLDH):

• Gleichgewichtsreaktion; allosterische Aktivierung (ADP, GDP)• Aminogruppe als NH3 freigesetzt ( ) oder NH3 wird fixiert ( )• Zwischenprodukt Schiff-Base (Iminosäure) – wie bei Transaminierung• mitochondriales Enzym

hohe Konzentration der GLDH in der Leber ( Diagnostik)hohe Konzentration der GLDH in der Leber ( Diagnostik)

Hyperaktive GLDH führt zu Hypoglykämischer Hyperinsulinämie

Mutationen im GLDH-Gen: „gain-of-function“:erhöhter Umsatz von Glukeine Hemmung durch ATP/GTPkeine Hemmung durch ATP/GTP↓a)a) ATP-Synthese =ATP/ADP-Quotient steigt↓Insulin-Ausschüttung↓Blutglucosespiegel sinkt

b)b) erhöhter NH3-Spiegel(Hyperammonämie)

Die wichtigsten NH3 liefernden Reaktionen

•• oxidative Desaminierung (GLDH)oxidative Desaminierung (GLDH)

• andere Aminosäure-Desaminierungen

z.B. basische AS, α-,ß-Eliminierung, Lyasen

•• AminoxidasenAminoxidasen (Mono-, Diaminoxidasen = MAO, DAO)

•• TransaminierungTransaminierung von Glutamin Q:

Q + α-KS + H20 α-KG + AS + NH4+

•• PurinnucleotidPurinnucleotid--DesaminasenDesaminasen

•• PyrimidinabbauPyrimidinabbau: (d)CMP-Desaminase, Ringspaltungen U, T

molekulare Ursache für Neurotoxizität von NH3 : Hemmung des Citratcyclus durch α-KG-Mangel im Gehirn.

molekulare Ursache für Neurotoxizität von NH3 : Hemmung des Citratcyclus durch α-KG-Mangel im Gehirn.

Ammoniak NH3

• ~ 25% des im Körper gebildeten Ammoniaks entsteht im Darm.

• bei normalem Blut-pH (7.4): 98% NH4+ und 2% NH3:

NH3 + H20 NH4+ + OH-

• NH3 toxisch: freie Diffusion durch Nervenzellmembran • in Muskulatur wird NH3 z.T. aufgenommen

nur die arterielle Ammoniakkonzentrationarterielle Ammoniakkonzentration korreliert mit der im ZNS, nicht die venöse!

• Entgiftung & Ausscheidung als Harnstoff

Ammoniak-Entgiftung I

•• VermeidungVermeidung der NH3 -Freisetzung: = Übertragung von Aminogruppen auf Ketoverbindungen durch:

AspartatzyklusTransaminierungenTransaminierungen:

- Aminogruppen auf α-KG übertragen

AspartatzyklusAspartatzyklus:- ist verknüpft mit Harnstoff-, AMP- und Purinbiosynthese- Aminogruppen auf Citrullin bzw. Nukleotide(X) übertragen

Ammoniak-Entgiftung II

• kovalente Fixierungkovalente Fixierung von NH3 durch:

• GLDHGLDH (mitochondrial) Rückreaktion; zentrale Rolle des Glutamats

ABER: Glutamat kann Blut-Hirn-Schranke nicht passieren!

• Glutaminsynthetase Glutaminsynthetase (ebenfalls mitochondrial)

• Harnstoffzyklus Harnstoffzyklus Harnstoff aus der Leber in die Niere Ausscheidung mit Urin

Periphere Gewebe reichen Stickstoff an Leber

extrahepatische Zellenextrahepatische Zellen: Transaminierungen, GLDH Glutamat Glutamin-Synthetase (besonders GehirnGehirn):

Glutamin ist DER Transporter von Amino-Stickstoffzu Leber, Niere

GlutaminGlutamin ist DER Transporter von Amino-Stickstoffzu Leber, Niere

MuskelzellenMuskelzellen nutzen außerdem die Alanin-Aminotransferase -Rückreaktion, um Alanin aus Pyruvat herzustellen:

Alanin ist die AS mit der

zweithöchsten Plasmakonz.

AlaninAlanin ist die AS mit der

zweithöchsten Plasmakonz.

Glukose-Alanin-Zyklus: Zusammenspiel von Muskel und Leber

• Glukose-Alanin-Zyklus hat besondere Bedeutung im arbeitenden Muskel

• Gln hauptsächlich aus Asp und Glu erzeugt = Transporter für Kohlen-stoffgerüste aus der Proteolyse

• Niere: Glutaminase I, IINH4

+ im Urin

Entgiftung des NH3 im Harnstoffzyklus• 0.5–1.5 mol (30-90 g)

Harnstoff / Tag

• Fixierung: NH3 + CO2

• CO2 diffundiert ins Mito Carbo-An-hydrase (CA) HCO3-

• Ornithin/Citrullin Antiport

• N-Acetylglutamat = allosterischer Aktivator (essentiell; Schnellregulation)

• Bilanz: NH4

+ + HCO3- +

3 ATP + Asp + 2 H2O

Harnstoff + 2 ADP + AMP + Pi + Fumarat

Krebs-Henseleit-

Zyklus

Zusammenspiel des Harnstoffzyklus mit anderen Stoffwechselwegen

GLDH E α-KG + NH3

(Glutaminase Q E + NH3)

= NADH-liefernde Reaktionen

Störungen des Harnstoffzyklus

SymptomeSymptomeHyperammonämieEnzephalopathie

respiratorische Alkalose

UrsachenUrsachen• genetische Enzymdefekte: Inzidenz ca. 1:25.000,

früher: Stickstoffreduktionskost, Zufuhr von α-Ketosäuren• erworbene Lebererkrankungen wie Leberzirrhose• akutes Leberversagen z.B. durch Knollenblätterpilz- oder

Paracetamolvergiftung.

Enzymdefekte im Harnstoffzyklus

Krankheit Defektes Enzym Folge Behandlung Hyperammonämie I (kongenitale Ammoniak-Intox.)

CPS I

Hyperammonämie II OTC

Stickstoff-Anhäufung als Glycin und Glutamin

Citrullinämie Arginino- succinat-Synthetase (AsS)

Stickstoff-Anhäufung als Citrullin

proteinarme Diät mit Benzoat + Phenylacetat Konjugation von Glycin und Glutamin

Ausscheidung

Argininbernstein-säurek. (Arginino-succinaturie)

Arginino- succinat- Lyase (AsL)

Ornithin fehlt (Argininosuccinat- Ausscheidung)

proteinarme Diät mit viel Arg Orn-Synthese steigern

Hyperargininämie Arginase (R-ase) Arginin angehäuft, Orn fehlt

Diät ohne Arginin

N-Acetylglutamat-Synthasemangel

N-Acetyl-glutamat-Synthetase

CPS I inaktiv (allosterisch)

siehe Hyper-ammonämie I

OTC

CPS I

AsS

AsL R-ase

OTCOTC--MangelMangel: Carbamoyl-P diffundiert ins Cytoplasma → Pyrimidinsynthese ↑→ Orotacidurie (Diagnose)

Einschränkung des Harnstoffzyklus durch Leberinsuffizienz

!Bildung von Umgehungskreisläufen

(Anastomosen)

Coma hepaticum

z.B. durch Infektion, Alkohol, Medika-mente Leberfunktion auf 10 – 20 %

eingeschränkt

Insuffizienzgesund

häufig Fibrosen Bluthochdruck der Pfortader (portale Hypertens.)

Ammoniakspiegel steigt

hepatische Enzephalopathie(Ammoniakvergiftung des Gehirns)

Diagnostik von LebererkrankungenEnzyme des Aminosäurestoffwechsels:Messung der Plasmakonzentrationen

Störungen des Gallengangsystems:•• γγ--GlutamylGlutamyl--TranspeptidaseTranspeptidase (γ-GT) – epitheliales Enzym

erhöhte Plasmakonzentration

Leberschäden:•• Aminotransferasen (Transaminasen):Aminotransferasen (Transaminasen):

Isoenzyme in Cytosol und Mitochondriennormale höchste Aktivitäten: Alanin-Aminotransferase (ALT) im Cytosol, Aspartat-Aminotransferase (AST) v.a. im Mito

•• GlutamatGlutamat--DehydrogenaseDehydrogenase (GLDH) im Mitochondrium• Diagnostik: AST/ALT < 1: normal, aber auch bei Entzündung

leichte Leberschäden: Anstieg ALTschwere Leberschäden: AST und GLDH

Harnstoff, NH3 und Säure-Basen-Haushalt

• Fixierung von NH4+ und HCO3

- im Harnstoffzyklus gekoppelt

• ACIDOSE: Protonenüberschuss im Blut (pH < 7.37)Leber: weniger Hydrogencarbonat HCO3

- Harnstoffsynthese ↓; NH4

+ : in Glutamin (Gln) fixiertNiere: aus Glutamin NH4

+ freigesetzt Ausscheidung

• ALKALOSE: Protonenmangelim Blut (pH > 7.44)Leber: mehr HCO3

- NH4+ be-

nötigt: Hydrolyse von GlnHarnstoffsynthese↑;Niere: Glukoneogenese gestoppt(keine Gln-Desaminierung) keine Kopplung von H+ an NH3

Protoneneinsparung

Niere

Zusammenfassung

Stationen der Ammoniak-entsorgung:

Gewebe: Fixierung von NH3in Glu und Gln

Leber: Harnstoffzyklus

Niere:Freisetzung von NH3 aus Gln, Ausscheidung von Harnstoff (Urea) und NH4

+

Aminosäureabbau: 2. Kohlenstoffgerüste

Die 20 Standard-AS werden über 7 Moleküle in den CC eingespeist:

Citrat-Cyclus

Hämsynthese

Fettsäuren

Abbau essentieller und bedingt essentieller AS

nach Entfernung der Amino (NH2-)-Gruppe dehydrierende Decarboxylierungdehydrierende Decarboxylierung

historisch: Bildung von Glukose bzw. Acetoacetat im diabetischen Tierhistorisch: Bildung von Glukose bzw. Acetoacetat im diabetischen Tier*

Amino- säure

glucogenes Abbauprodukt

ketogenes Abbauprodukt

Bemerkungen

Lysin - 2x Acetyl-CoA irreversible Transaminierung Methio- nin

Succinyl-CoA Cys Pyruvat

- abhängig von Vitamin B6, B12 und Folsäure

Threo- nin

Succinyl-CoA Gly Pyruvat

Acetaldehyd Acetyl-CoA

2 Wege: α, ß-Eliminierung oder Aldolspaltung

Isoleucin Succinyl-CoA Acetyl-CoA Valin Succinyl-CoA - Leucin - Acetyl-CoA,

Acetoacetat über ß-Hydroxy-ß-methyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA) Cholesterolsynthese

Phenyl- alanin

Tyrosin Fumarat Acetoacetat Tetrahydrobiopterin-, Ascorbinsäure-abhängig

Tyrosin Fumarat Acetoacetat Trp Alanin Pyruvat 2x Acetyl-CoA PLP-abhängig Histidin α-Ketoglutarat - PLP-abhängig Cystein Pyruvat -

* *

Methionin: abhängig von 3 Vitaminen

= SAM;AdoMet;aktivesMethionin

= SAM;AdoMet;aktivesMethionin

5

Trans-methylierung

Remethylierung(Vit. B12)

(Folsäure)

Mangel durch N20 (Narkose): Synthase inaktiv

neurologische Schäden

Propionyl-CoA

Propionyl-CoA

PyruvatPyruvat

5 = Transsulfurierung mitPALP (aus Vit. B6)Enzymdefekte Homocystin-urie bzw. Cystathionurie

α-Ketobutyrat + Cystein

2 Wege für den Abbau von Threonin

α-,ß-EliminierungAldolspaltung

α-Ketobutyrat

Propionyl-CoA

Essentielle AS der Aspartat- und Pyruvatfamilie -Bedeutung

• essentielle AS: Aspartatfam. Lys, Met, Thr; Pyruvatfam. Val, Ile, Leu

•• Lysin:Lysin: mögliche Vorstufe von Carnitin (mito. Fettsäure-Carrier)Hydroxy-Lysin: Bestandteil von Kollagen

•• Methionin:Methionin: S-Adenosylmet = ‚aktives Methyl‘: wichtigster Methylgruppendonator für N- oder O-Methylierung (C1-Übertragung; z.B. Bildung von Kreatin)

•• PathobiochemiePathobiochemie:Homocystinurie (beim Met-Abbau): Endothelschädigung, ArterioskleroseAcidose durch gestörten Abbau von Propionyl-CoA (Abbau von Met, Thr, Val, Ile)

Abbau verzweigtkettiger Aminosäuren (Pyruvat-Familie)

• verzweigtkettige AS (Val, Ile, Leu) v.a. in Muskel (Skelett, Herz) und Niere, auch im Gehirn abgebaut• die anderen essentiellen AS in der Leber • dehydrierende Decarboxylierung zu Fettsäure-CoA-Thioestern

Threonine

Propionyl-CoA-CarboxylaseBiotin-abhängig

Enzymdefekt/Biotinmangel:Propionylacidämie

L-Methylmalonyl-CoA-IsomeraseVit. B12 (Cobalamin)-abhängigEnzymdefekt/Vit. B12-Mangel:

Methylmalonacidämie

Verzweigtketten- (Ahornsirup-) krankheit

dehydrierendeDecarboxylierungTransaminierung

Enzymdefekt in dehydrierender Decarboxylierungzentralnervöse Störungen, AzidoseKörperflüssigkeiten und Atemluft: würzig-süßlicher Geruchsofortige Diät: arm an Val, Ile, Leu (sind essentiell!)

Enzymdefekt in dehydrierender Decarboxylierungzentralnervöse Störungen, AzidoseKörperflüssigkeiten und Atemluft: würzig-süßlicher Geruchsofortige Diät: arm an Val, Ile, Leu (sind essentiell!)

Aromatenfamilie I: Abbau von Phenylalanin

1. Hydroxylierungen, Biopterin-abhängig(Tyrosin = Abbauprodukt von Phenylalanin)

2. oxidative Ringspaltung

Hydroxylierung

Transaminierung

HydroxylierungDecarboxylierung(Vit. C abhängig)

ox. RingspaltungIsomerisierung

Phenylalanin-Hydroxylase

Aromatenfamilie II: Bedeutung v. Phe und Tyr

• Vorstufen von Pigmenten (Melanin; Synthesestörung: Albinismus), Neurotransmittern (Noradrenalin) und Hormonen (Adrenalin, Thyroxin)

• Vorstufen von Pigmenten Pigmenten (Melanin; Synthesestörung: Albinismus), NeurotransmitternNeurotransmittern (Noradrenalin) und HormonenHormonen (Adrenalin, Thyroxin)

Phenylketonurie (PKU):Phenylketonurie (PKU):• häufigste Störung des AS-Stoff-

wechsels• 1:10.000 (heterozygot: 1:50!)• > 240 Mutationen der

Phenylalanin-Hydroxylase• Phe-Abbau auf alternativen

Wegen (neuro)tox. Produkte• frühe Diagnose!• Phe-arme Diät bis mindestens

10 Jahre

Aromatenfamilie III: Tryptophan

1. oxidative Spaltung der Ringe2. Abtrennung Ala-Seitenkette

Alanin + Acetoacetat

Abbau:

Biopterin-abhängig

Tryptophan =Indolyl-Alanin

Tryptophan

• verstärkt Proteinbiosynthese in der Leber (ist dort normalerweise die am geringsten konzentrierte AS)

• Provitamin für Nicotinsäure-Synthese ( NAD(P)) Pellagra = kombinierter Tryptophan- und Vitaminmangel (Niacin)

• Vorstufe biogener Amine: Serotonin (5-Hydroxytryptamin), Melatonin (Epiphysenhormon), Tryptamin

TryptophanTryptophan

• verstärkt Proteinbiosynthese in der Leber (ist dort normalerweise die am geringsten konzentrierte AS)

• Provitamin für Nicotinsäure-Synthese ( NAD(P)) Pellagra = kombinierter Tryptophan- und Vitaminmangel (Niacin)

• Vorstufe biogener Amine: Serotonin (5-Hydroxytryptamin), Melatonin (Epiphysenhormon), Tryptamin

HistidinStickstoff #1 als NH3 abgespalten (Histidase)

PALP-abhängige Decarboxylierung biogenes Amin Histamin:

Freisetzung NO in GefäßendothelRelaxation glatter Gefäßmuskeln

allergische Reaktion!

3-Methyl-Histidin in Actin, Myosinim Urin: Indikator für Muskelprotein-Abbau

3-Methyl-Histidin in Actin, Myosinim Urin: Indikator für Muskelprotein-Abbau

Stickstoff #2 als Formiminogruppe auf Tetra-hydrofolat übertragen

Cystein (Serinfamilie)

Abbau durchα-,ß-Eliminierung:

im Extrazellularraum als Cystin(oxidierende Umgebung) :

Disulfid

[Aminoacrylat]

• Vorstufe von Taurin (Aminoethylsulfonsäure) Konjugation von Gallensäuren (Taurocholsäure)

• Cystinurie AS-Transporterstörung (rBAT-Gen), betrifft auch Lys, Arg, Orn (Diaminocarbonsäuren), ebenfalls vermehrte Ausscheidung von Homocystein

Abbau nicht- und semiessentieller ASAmino- säure

glucogenes Abbauprodukt

ketogenes Produkt

Bemerkungen

Arginin Ornithin Glu α-Ketoglutarat

- über Glutamat-Semialdehyd

Prolin Glu α-Ketoglutarat - über Glutamat-semialdehyd Glutamin Glu α-Ketoglutarat - Aminogruppendonator;

Glutaminase Glutamat α-Ketoglutarat - Zentralsubstanz im AS-

Stoffwechsel, Neurotransmitter!

Asparagin Asp Oxalacetat Aminogruppendonator; Asparaginase

Aspartat Oxalacetat, Fumarat - Glycin Pyruvat - Alanin Pyruvat - wichtigste glucogene AS Serin (Glycin) Pyruvat -

• liefern letztlich alle Oxalacetat (C4-Gerüst) glucogen

• aber: Pyruvat AcetylCoA Fettsäuren• Abbau in fast allen Geweben

• liefern letztlich alle Oxalacetat (C4-Gerüst) glucogen

• aber: Pyruvat AcetylCoA Fettsäuren• Abbau in fast allen Geweben

Bedeutung nichtessentieller Aminosäuren

•• Aspartat/Asparagin, Glutamat/GlutaminAspartat/Asparagin, Glutamat/Glutamin Transaminierungen...

•• ProlinProlin: als Hydroxyprolin (Hyp) in Kollagen (ca. 25 %) Hyp im Urin = Maß für Kollagen-Stoffwechsel

•• ArgininArginin:- Freisetzung von NO (+ Citrullin) durch NO-Synthase siehe auch Histamin!- Vorstufe für Polyamine (Spermin, Spermidin) stabilisieren DNA- Ausgangsstoff für Kreatinsynthese (Kreatinphosphat = Energiereserve im Muskel)

•• GlycinGlycin: Biosynthese von Häm (+ Succinyl-CoA) und Purinen

•• SerinSerin: - Vorstufe für Purinbasen, Phospholipide, Cystein- Hydroxymethylgruppe (C1-Verbindung) kann auf Tetrahydrofolsäureübertragen werden

•• AlaninAlanin: D- und L-Form in Murein-Zellwand der Bakterien

C1-Verbindungen im AS-Stoffwechsel

Biotin = Vit. HHarnstoffderivat

bindet CO2 an Position N1,überträgt es auf Pyruvat,Acetyl-CoA, Propionyl-CoA

C1-Einheiten werden geliefert von:Methionin aktiviert (Ado-Met) überträgt Methyl (-CH3) auf Histidin, DNA; bei Synthese von Kreatin, Adrenalin, CholinGlycin Methylen (-CH2-)Serin Methyl Übertragung auf TetrahydrofolatHistidin Formimino

(-CH=NH) Synthese von Methionin, Thyminnucleotiden

C1-Einheiten werden geliefert von:Methionin aktiviert (AdoAdo--MetMet) überträgt Methyl (-CH3) auf Histidin, DNA; bei Synthese von Kreatin, Adrenalin, CholinGlycin MethylenMethylen (-CH2-)Serin MethylMethyl Übertragung auf TetrahydrofolatHistidin FormiminoFormimino

(-CH=NH) Synthese von Methionin, Thyminnucleotiden

Der vollständige Abbau von AS

... zu CO2 + H20 + NH3 liefert Energie (ca. 17 kJ/g)... zu CO2 + H20 + NH3 liefert Energie (ca. 17 kJ/g)

essentielle AS nichtessentielle AS

Zahlenwerte =ATP-Äquivalente

Glucose: 38 ATP-Äquivalente (17 kJ/g)Stearinsäure (C18): 148 ATP-Äquivalente (39 kJ/g)Ethanol: 114 ATP-Äquivalente (30 kJ/g)

Zusammenfassung: AS im Stoffwechsel

Synthese von Körperprotein: Verfügbarkeit essentieller AS!

Energie liefernde Substrate:tgl. Umsatz 4.4g/kg bzw 37 mmol/kg übertrifft

Fett- bzw. Kohlenhydratumsatz; AS am Energiegewinn mit 15-20% beteiligt

glucogene AS Glucosehomöostase

Quelle für Stickstoff und organischen Schwefelfür Biosynthesen

zellulärer AS-Pool gespeist aus endogenem Proteinabbau und AS aus Nahrung

Synthese von Körperprotein: Verfügbarkeit essentieller AS!

Energie liefernde Substrate:tgl. Umsatz 4.4g/kg bzw 37 mmol/kg übertrifft

Fett- bzw. Kohlenhydratumsatz; AS am Energiegewinn mit 15-20% beteiligt

glucogene AS Glucosehomöostase

Quelle für Stickstoff und organischen Schwefelfür Biosynthesen

zellulärer AS-Pool gespeist aus endogenem Proteinabbau und AS aus Nahrung

Aminosäure-Stoffwechsel unter verschiedenen äußeren Bedingungen

•• myotropmyotrop (anabol): AS von Leber → Muskel; positive N2-Bilanzdurch: Insulin (AS-Transportsysteme!), Testosteron, Somatotropin;

mTOR bewirkt Anschalten der Ribosomenbiogenese und Translation

•• hepatotrophepatotrop (negative Stickstoff-Bilanz): Proteinabbau zuerst in Gastrointestinaltrakt, Leber, Niere, Pankreas Muskel (größtes Organ) verliert höchste Absolutmenge an Proteindurch Aktivierung von Calpainen und ProteasomAktivierung von Calpainen und Proteasom↓NahrungskarenzNahrungskarenz = Glukose fehlt; Acetyl-CoA glucogene Substanz;Lactat, Pyruvat keine Netto-Neusynthese von Glukose

Proteinabbau: AlaninAlanin Transport Muskel Leber: GlukoneogeneseGlycinGlycin in die Niere Guconeogenese

Hypoalaninämie (Muskelabbau reduziert)Verlust von > 50% der Muskelmasse Tod

•• Stress, Infektionen, Verletzungen, Tumoren, AIDSStress, Infektionen, Verletzungen, Tumoren, AIDS höhere Stickstoffausscheidung (Verlust Verlust von Körperprotein) Kachexie

Proteinqualität – Biologische Wertigkeit

• Fehlen einer essentiellen AS Proteinbiosynthese• unterschiedliche Verdaubarkeit (%)

30-52Weizen36-54Mais25Gelatine57-63Reis81-90Kuhmilch62Hafer76-93Rindfleisch63Hefe83Fisch64Soja87-97Ei71Kartoffel95Muttermilch

pflanzliche Proteine – im menschlichen Organismus oft unvollständighydrolysiert

gemischte Mahlzeit: essentielle AS ergänzen:Getreide (arm an Lys, ausreichend Trp)

+ Bohnen (arm an Trp, ausreichend Lys)

pflanzliche Proteine – im menschlichen Organismus oft unvollständighydrolysiert

gemischte Mahlzeit: essentielle AS ergänzen:Getreide (arm an Lys, ausreichend Trp)

+ Bohnen (arm an Trp, ausreichend Lys)

Protein-Energie-Malnutrition (PEM)

Kwashiorkor: „Entwöhnungskrankheit“zu wenig Protein: essentielle AS fehlenHypoalbuminämie („Wasserbauch“)

Marasmus (grch.: verwelken)zu wenig ProteinHypoalbuminämie (Ödeme)generell zu wenig Energiezufuhr