Synthese und Acylierungen des 1-Hydroxylamino-adamantans 43. Mitt. über Hydroxylamin-Derivate

Archiv der 488 Zinner und Dybowski Pharmazie

G. Zinner und U. Dybowski

S ynthese und Acylierungen des 1-Hydroxylarnino-adamantans 43. Mitt. iiber Hydroxylamin-Derivate')

Aus dem Institut fur Pharmazeutische Chemie der Technischen Universitiit Braunschweig

(Eingegangen am 24. August 1969)

Das aus 1-Amino-adamantan und Dibenzoylperoxid erhaltliche 1 -Benzoyloxy-adamantan lies sich in Azoxy-1,l'-adamantan und 1 -Hydroxylamino-adamanhn hydrolysieren,

welches in verschiedene Aoyl-Derivate ubergefiihrt wurde.

Synthesis and Acylations of 1-Hydroxylamino-adamantme 1-Benzoyloxy-adamanhne obtained from 1-amino-adamntane and dibenzoyl peroxide could be hydrolyzed to azoxy-1,l'-adamantane and 1-hydroxylamino-adamantane. The

latter was transferred to various acyl-derivatives.

Das von Stetter hergestellte 1-Amino-adamantan (1)z) hat durch die Hemm- wirkung von Infl~enza-Viren~) vor einigen Jahren starke Beachtung gefunden, und kiirzich wurde in diesem Zusammenhang von Daeniker iiber eine Synthese des 1-Hydrazino-adamantans berichtet4).

Zur Synthese des noch unbekannten 1-Hydroxylamino-adamantans (5) setzten wir in entsprechender Anwendung unseres friiher beschriebenen Verfahrens6) 1-Amino-adamantan (1) rnit Dibenzoylperoxid zu 1-Benzoyloxyamino-adamantan (2) um, welches sich mit Salzsaure oder rnit Natronlauge in der Kiilte zu 5 debenzoy- lieren liel3; dagegen entstand beim Behandeln rnit Natronlauge in der Wiirme vor- nehmlioh Azoxy-1 ,I '-adamantan (4). 1-Hydroxylamino-adamantan (5) reagierte mit Phenyl- und 4-Chlor-phenyl-iso-

cyanat zu den Hydroxyharnstoff-Derivaten 7, in Gegenwart von Pyridin erhielt man dagegen auch beim aquimolaren Ansatz das Produkt 6 einer N,O-Bisacylierung. Die gleiche Reaktionsfiihigkeit zeigte sich bei der Behandlung mit Benzoylchlorid in Natronlauge, auch hier isolierte man aus dem aquimolaren Reaktionsansatz das N,O-Bisbenzoyl-Produkt 3.

Die Hydroxyharnstoff-Derivate 7 liel3en sich rnit Chlorameisensiiureiithylester in die Derivate 8 des Ringsystems der 3,5-Dioxo-l ,2,4-oxadia~olidine~) iiberfiihren.

1) 42. Mitt.: B. Zinner und C. Nebel. Arch. Pharmaz. 303, 385 (1970). 3) H. Stetter, Chem. Ber. 93, 226 (1960). 8 ) W . L. Davies, R. R. Crunert, R. F. Haff, J . W . McCahen, E. M . Neumayer, M . Paulehoek, J. C. Watts, T. R. Wood, E. C. Herrmunnjr. und C. E. Hoffrnann, Science (Washington) 144, 862 (1964).

4) H. U. Daeniker. Helv. chim. Acta 50, 2008 (1967). 6, G. Zinner, Arch. Pharmaz. 296, 67,420 (1963). 6 ) C. Zinner, Naturwissenschaften 46, 14 (1969).

489 303. Bd. 1970/6 Synthese und Acyliemngen o h l-Hydroxylamino-&mantans

R-NH2 -t R-NH-0-CO -Q ' ' R-N-0-c0-Q

1 2 L o o -

-0 / \ /

R -N=N -R R-NH-OH - R-N-0-CO-NH

4 6 6 LO-NHQ - P

R - q f 6-" /OH /

R-N, c 0 - N H e R f

Q - 7a, b 8a, b

R'

a: R ' = H; b: R'= c1

Beschreibnng der Versuche

1 -Ben z o y lo x y a m i no -adamant a n (2) 12,l g (0,05 Mol) Dibenzoylperoxid werden in 300 ml absol. Benzol suspendiert und

unter Riihren mit 15,l g (0,lO Mol) 1-Amino-adamantan in kleinen Portionen versetzt; anschlie5end erwarmt man das Reaktionsgemisch 2 Std. auf BOO, setzt nach dem Er- kalten 100 ml absol. Ather zu und saugt das ausgefallene Adamantylammoniumbenzoat ab. In das Filtrat wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet und das ausgefallene 1 -Ben z o y 1 ox y a m in o -ad a m a n t a n - h y d r o c h 1 or i d umkristallisiert. Schmp. 187' (Zers.); Ap.,,) 5,65 p ; Ausbeute 14,3 g (93%).

aus Athano1

C 7H, ,NO JC1 (307,s) Ber.: C 66,33 H 7,20 N 4,55 Gef.: C 66,72 H 7,18 N 4,62

Zur Daktellung der Base wird das Hydrochlorid in PetrolLther suspendiert und unter Riihren mit der gquimolaren Menge Pyridin versetzt; nach 15 Mi. saugt man den Nieder- echlag ab und bringt das Filtrat i. Vak. zur Trockne. Schmp. 70-72O; A(c=o) 5,81 p .

C1,H,,NO, (271,4) Ber.: C 75,24 H 7,80 N 5,16 Gef.: C 75,27 H 7,46 N 5,07

Nach 15 Min. Erwarmen von 7,7 g (25 mMol) des Hydrochlorids in 100 ml Athano1 und 30 m12 n NaOH auf dem Wasserbad und Zusatz von 100 ml Warner nach dem Abkiihlen erhllt man 3,Og (77%) Azoxy-1 , l ' -adamantan (4); Schmp. 297-298" (Athanol); A,,, 227 nm (Methanol).

C,,H,,N,O (314,5) Ber.: C 76,39 H 9,62 N 8,91 Gef.: C 76,26 H 9,65 N 8,78

490 Zdnner und Dybowski Archiv der Pharmazie

1 -Hydroxylamino-adamantan-hydrochlorid (5-HC1) a) 15,4g (0,05Mol) 2-HC1 werden in einer Mischung von 50ml &hano1 und 100ml

konz. HCl 2 Std. zum RfickfluR erhitzt. Nach dem Abkuhlen wird filtriert, das Filtrat i. Vak. zur Trockne gebracht, der Ruckstand mit 50 ml Athanol aufgenommen, Ungelostes abfiltriert, die Losung erneut zur Trockne gebracht und der Riickstand aus absol. Athanol + Ather umkristallisiert. Schmp. 245O; Ausbeute 4,7 g (4604).

C,,H,,NO]Cl (203,7) Ber.: C 58,96 H 8,91 N 6,88 Gef.: C 58,64 H 8,99 N 6,96

b) 15,4 g (0,05 Mol) 2-HC1 werden mit 100 ml Athanol angerieben und unter Riihren mit 50 ml 2 n NaOH versstzt. Man riibrt noch weitere 10 Min., siiuert unter Eiskiihlung mit 6 n HCl an, filtriert, brine das Filtrat i. Vak. zur Trockne, nimmt den Ruckstand rnit 50 ml Wasser a d , filtriert und bringt die Losung erneut zur Trockne. Ausbeute 7,6 g (74%).

N-( 1 -Adamantyl) -N,O -bis(benzoyl) -hydroxylamin (3) 2,O g (0,Ol Mol) 5-HCl werden in 20 ml Wasser gelost und nach Zugabe von 1,4g (0,Ol Mol)

Benzoylchlorid und 12 ml 2 n NaOH kriiftig geschuttelt, bis der Geruch nach Benzoyl- chlorid verschwunden ist. Beim Stehen in der Kiilte erhiilt man ein festes Reaktionsprodukt, das ausAthanol umkristallisiert wird. Schmp. 153-154O; A(c=o) 5,71 p + 6,09p; Ausbeute 1,5 g (entspr. 80% des Benzoylchlorids).

C,,H,,NO, (375,5) Ber.: C 76,77 H 6,71 N 3,73 Gef.: C 77,03 H 6,44 N 3,78

N - ( 1 -Adam a n t y 1 ) - N , 0 - b i s ( p he n y 1 car b a m o y 1 ) -hydro x y la. m in (6) 1,0 g (5 mMol) 5-HC1 werden in 20 ml absol. Benzol suspendiert und unter Ruhren mit

0,6 ml (7,5 mMol) Pyridin versetzt. Nach 10 Min. saugt man das Ungeloste ab, versetzt das Filtrat mit 0,6 g (5 mMol) Phenylisocyanat, riihrt noch 30 Min., engt die Losung i. Vak. ein, bringt den oligen Ruckstand durch Anreiben mit Petroliither zur Kristallisation und kristallisiert aus Benzol + Petroliither um. Schmp. 144'; A(c=o) 5,80 p + 6,02 p ; Ausbeute 0,96 g (entsprechend 94% des Phenylisocyanab).

C,,H,,N,O, (405,5) Ber.: C 70,68 H 6,70 N 10,28 Gef.: C 71,09 H 6,71 N 10,36

1-( 1'-Adamanty1)- 1-hydroxy-3-phenyl-harnstoff (7a) 1,7 g (0,Ol Mol) 5 (durch Alkalisieren aus 5-HC1 erhalten) werden in 30 ml ebsol. Benzol

gelost und unter Riihren tropfenweise rnit 1,2 g (0,Ol Mol) Phenylisocyanat (in etwas Benzol gelost) versetzt. Man erwiirmt 15 Min. a. d. Wasserbad, engt nach dem Erkalten i. Vak. ein, bringt den oligen Riickstand durch Anreiben mit Petrollther zur Krhtallisation und kristallisiert aus Benzol + Petroliither urn. Schmp. 12&123'; 6,lO p ; Ausbeute 2,O g (69%).

C,,H,,N,O, (286,4) Ber.: C 71,30 H 7,74 N 9,78 Gef.: C 71,36 H 7,76 N 10,02

1 - ( 1 ' - A dam a n t y 1 ) - 3 - ( 4" - c h 1 or - p he n y 1 ) - 1 - hydro x y - h ar n s t o f f (7 b) ' erhiilt man wie vorstehend beschrieben aus 1,7 g (0,Ol Mol) 5 und 1,6 g (0,Ol Mol) 4-chlor- phenylisocyanat (in 20 ml absol. Benzol gelost). Schmp. 124O (Benzol + Petroliither);

\

A(c=o) 5,95 p; A ~ ~ b e ~ t e 3,O g (92%). Ci,Hz,ClN,Oz (320,8) Ber.: C 63,64 H 6,60 N 8,73

Gef.: C 64,12 H 6,65 N 8,50

303. Bd. 197018 Uber die Xystheae von o-Acylamino-~-dimmethylumino-propiophenonen 491

2 - ( 1 ’ ~ Ada man t y 1 ) - 4 - p h en y 1 - 3,5 - di o x o - 1,2,4 - o xa d ia zo li d in (8 a) 1,45 g (5 mMol) ?a in 30 rnl Athano1 werden mit 3 ml 2 n NaOH und unter Umschiitteln

mit 0,66 g (6 mMol) Chlorameisensiiureathylester versetzt. Man enviirmt noch einige Min. a,. d. Wasserbad, setzt nach dem Erkalten 30 ml Eiswasser hinzu und kristallkiert den Niederschlag auslithanol um. Schmp. 104O; A(c=ol 5,53 p + 5,76 p ; Ausbeute 1,2g (77%).

Cl,H20N,0, (312,4) Ber.: C 69,21 H 6,45 N 8,97 Gef.: C 69,50 H 6,43 N 9,11

2 - ( 1 ’ - Ad am a n t y 1 ) - 4 - ( 4 ” - c hlo r - p hen y 1 ) - 3,5 - dio xo - 1,2,4 - ox ad i a z o 1 i d i n (8 b) erhiilt man wie vorstehend beschrieben am 1,6g (5 mMol) 7b. Schmp. 156O; A(c=o) 5,57p + 5,80p; Ausbeute l,Og (58%).

C18H,,CIN,0, (346,8) Ber.: C 62,34 H 5,52 N 8,08 Gef.: C 62,37 H 5,93 N 8.14

Anschrift: Prof. Dr. G. Zinner, 33 Braunschweig, Beethovenstr. 55. [Ph. 7811

W. B a c k

uber die Synthese von o- Ac ylamino-kdimethylamino-propiophenonen

2. Mitt.: Aminomethylierung von 0-Carbiithoxyamino- und o-Nitro-acetophenon’)

Aus dem Pharmazeutischen Institut der Johannes Gutenberg-Universitit Mainz

(Eingegangen am 27. August 1969)

Die bei der Mannich-Reaktion mit o-Carbiithoxyamino- und o-Nitro-acetophenon zu Acrylophenonderivaten fiihrende Sekundiirreaktion zwischen den Aminomethylierungs- produkten und Formaldehyd konnte auf folgende Weise nahezu voflstiindig vermieden werden : durch Verhindern des Zerfalls von intermediiir entstehendem Dimethylamino- methylol in seine Komponenten wird die Bildung des Carbonium-Imonium-Kations derart beschleunigt, d a B fiir die Nebenreaktion erforderlicher freier Formaldehyd rasch a m dem Reaktionsmedium verschwindet. - Die Synthese von o-Carblthoxyamho-, 0-Nitro- und o-Amino-8-dimethylamino-propiophenon sowie seines Formyl- und Acetylderivates wird

besohrieben.

Synthesis of 0- Acylamino- 8-dimethylamino-propiophenones The reaction between formaldehyde and aminomethylation products of o-carbethoxyamino- and o-nitro-acetophenone leading to acrylophenone derivatives could be avoided in the following way: by blocking the decomposition of the intermediary resulting dimethylamino- methylol in its components, the formation of the carbonium-imonium-cation was accelerated and free formaldehyde necessary for the reaction was quickly eliminated from the reaction mixture. - The synthesis of o-mrbethoxyamino-, 0-nitro- and o-amino-.?-

dimethylamino-propiophenone and its formyl and acetyl derivatives is described.

1) 1. Mitt.: W. Back, Arch. Pharmaz. 303, 465 (1970).