Systemische Therapie des Colorektalen-karzinoms · Target: VEGF-Signaling Aflibercept Mod. nach...

Systemische Therapie

des Colorektalen-karzinoms

Carsten Grüllich

Abteilung Medizinische Onkologie

Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)

Bevacizumab (Avastin) 2006

Cetuximab (Erbitux) 2004

Oxaliplatin 1998

5-Fluorouracil 1957

Irinotecan 1998

Panitumumab (Vectibix) 2009

Mono-

Chemotherapie

5-FU/FA

Capecitabin

(Oxaliplatin)

Irinotecan

„Doublets/Triplets“

Infusionales 5-FU

FOLFOX

FOLFIRI

Orales 5-FU

Capox

(Capiri)

Antikörper

Bevacizumab

Cetuximab

Panitumumab

Capecitabin (Xeloda) 2005

Systemische Therapie des Rektumkarzinoms

Aflibercept (Zaltrap) 2013

Fusionsprotein

Aflibercept

Regorafenib (Stivarga) 2013

Kinaseinhibitor

Regorafenib

Gesamtüberleben beim nicht-resektablen kolorektalen

Karzinom (Stadium IV) in klinischen Studien

21,5

Van Cutsem/Hoff JCO 2000

Doulliard Lancet 2000

14,8

17,4

19,5

20,3

Saltz NEJM 2000

Douillard Lancet 2000

Saltz NEJM 2000

Goldberg JCO 2004

Hurwitz NEJM 2004

Douillard Lancet 2000

Tournigand JCO 2004

Gesamtüberleben (Monate)

12,6

14,1

Supportive Care

5-FU Bolus

5-FU Infusion

Irinotecan/5-FU Bolus

Irinotecan/5-FU Infusion

Oxaliplatin/5-FU Infusion

Irinotecan/5-FU Inf. gefolgt von Oxaliplatin/5-FU

Irinotecan/5-FU Bolus/Bevacizumab

5-6

23,5 Köhne ASCO GI 2010 Irinotecan/Oxaliplatin + 5-FU Inf. +Cetuximab

FOLFIRI + Cetuximab bei „All-RAS-Wildtyp“: 33 Monate*

*Heinemann et al., ESMO 2013

„Zielgerichtete“ Ansätze in der

systemischen Therapie des Rektumkarzinoms

Antikörper gegen

1. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR):

Cetuximab – Erbitux®

Panitumumab – Vectibix®

2. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF):

Bevacizumab – Avastin®

3. VEGF-»Trap»

Aflibercept - Zaltrap®

Multikinaseinhibitor

1. Regorafenib (Stivarga®)

Wirkmechanismus von Anti-EGFR-Antikörpern

Baselga, Eur J Cancer 2001

Radiation Bestrahlung Chemotherapie

Proliferation

Zellreparatur Angiogenese

Metastasierung

Signalkaskade

Köhne et al., ASCO GI 2010

CRYSTAL & OPUS-Studien

Metaanalyse Gesamtüberleben

Chemotherapie + Cetuximab

PIP3

Ligand

MEK

ERK

Nucleus

PTEN

EGF-Rezeptor

PI3K

Anti-EGFR

Antikörper

PIP2

AKT

mTOR

EGFR-Signaltransduktion

Schutz vor Apoptose Zellproliferation

KRAS

Erweiterte RAS-Mutationsanalyse

0%

4.3% 4.9%

EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4

EXON 2 EXON 3 EXON 4

KRAS

NRAS

12 13

12 13

61 146

59 61 117 146

wt

3.8% 2%

EXON 1

EXON 15 EXON 11 BRAF

600

0% 10%

Adpatiert von Heinemann et al., ESMO 2013

Heinemann et al., ESMO 2013

FIRE3: Cetuximab bei “All-RAS-Wildtype”

„Zielgerichtete“ Ansätze in der

systemischen Therapie des Rektumkarzinoms

Antikörper gegen

1. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR):

Cetuximab – Erbitux®

Panitumumab – Vectibix®

2. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF):

Bevacizumab – Avastin®

3. VEGF-»Trap»

Aflibercept - Zaltrap®

Multikinaseinhibitor

1. Regorafenib (Stivarga®)

Der „angiogene Switch“ bei der Tumorentwicklung

Kleiner Tumor (1 - 2 mm)

• avaskulär

• ruhend

Größerer Tumor

• vaskularisiert

• Metastasierungspotential

„Angiogenic Switch” führt zur Überexpression

pro-angiogener Faktoren

VEGF

©Sanofi Oncology

Wege zur Hemmung von VEGF-Signalling

Irinotecan/5-FU/LV Bevacizumab

in der Erstlinientherapie

Patienten

(n)

Ansprech-

rate

(%)

Zeit zur

Progression

(Monate)

Überleben

(Monate)

IFL/Placebo

vs.

IFL/Bevacizumab

411

402

35

45

p=0,004

7,1

10,4

p=0,001

15,6

20,3

p<0,001

Hurwitz et al., N Engl J Med 2004

+ 4,7 Monate

AVEX-Studie

Pat. >70J

Cunningham et al., Lancet Oncol 2013

n=280

OS: 20,7 vs. 16,8 Mo

Erstlinientherapie mit Bevacizumab

Target: VEGF-Signaling

Aflibercept

Mod. nach Wang TF et al., Clin Med Insights Oncol 2012

„Zielgerichtete“ Ansätze in der

systemischen Therapie des Rektumkarzinoms

Antikörper gegen

1. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR):

Cetuximab – Erbitux®

Panitumumab – Vectibix®

2. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF):

Bevacizumab – Avastin®

3. VEGF-»Trap»

Aflibercept - Zaltrap®

Multikinaseinhibitor

1. Regorafenib (Stivarga®)

Mod. nach Grothey et al., ASCO GI 2012

Regorafenib – ein Multityrosinkinaseinhibitor

VEGFR1–3, TIE2 KIT, PDGFR, RET Regorafenib

Proliferations-

hemmung

Inhibition Stroma-

Signalling

Inhibition

Angiogenese

PDGFR-ß, FGFR

1.00

0.50

0.25

0

0.75

200 100 50 0 150 300 250 400 350 450

Days from randomization

Surv

ival dis

trib

ution f

unction

Placebo N=255

Regorafenib N=505

Median 6.4 mo 5.0 mo 95% CI 5.9–7.3 4.4–5.8

Hazard ratio: 0.77 (95% CI: 0.64–0.94)

1-sided p-value: 0.0052

Regorafenib Placebo

Mod. nach Grothey et al., ASCO GI 2012

Regorafenib nach Versagen Standardtherapie

Phase III

CORRECT

Kolorektales Karzinom - Stadium IV

Gruppe 0

R0-resektabel

Leber- und/oder

Lungenmetastasen

Schmoll et al., Lancet 2007, Annals of Oncol 2012

Gruppe 1

Potentiell

resektabel

Gruppe 2

Nicht resektabel

Schneller Progress

und/oder Tumor-bedingte

Symptome

Klinischer Zustand

erlaubt intensive

Systemtherapie

Gruppe 3

Nicht resektabel

und/oder langsamer

Progress/wenig

Symptome

und/oder ausgeprägte

Komorbidität

Adam et al., JCO 2009

Langzeitüberleben nach sekundärer Metastasenresektion

FOLFOXIRI + Bevacizumab

Masi et al., Lancet Oncol 2010

Phase II

nicht-randomisiert

8 Zyklen

52J, ♂, ED lymphatisch metastasiertes Sigmakarzinom 01/2012, K-RAS-WT, keine

Lungen/Leberfiliae

Primär palliative Chemotherapie mit FOLFIRI + Cetuximab

13.9.2012 8.3.2012

Fallbsp.

Neue Therapien

Therapeutic Dual Inhibition of HER2 Pathway<br />in Metastatic Colorectal Cancer <br />The HERACLES Trial *

Presented By Salvatore Siena at 2015 ASCO Annual Meeting

Responses by HER2 IHC Score

Presented By Salvatore Siena at 2015 ASCO Annual Meeting

Neue Immuntherapien in der Onkologie

T-cell Aktivierung und Regulation

T cell

Tumor

MHC I

b2m

mRNA

Tumorantigen

Peptide

Costimulation Recognition

Pardoll Nature Rev Cancer 12, 2012

Ribas et al., N Engl J Med 366, 2012

B7-CTLA-4 and PD-1-PD-L1 Checkpoint Blockade

Mismatch Repair Deficiency

Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting

Mutations per tumor

Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting

PD-1 Pathway and Pembrolizumab

Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting

Slide 12

Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting

Slide 17

Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting

National Center for Tumor Diseases

NCT Heidelberg