Über die Umsetzung von Chinazolon-(4)-derivaten mit Alkylenoxiden

34 Journal fur praktische Chemie. 4. Reihe. Band 31. 1966

U be r d i e U m s et z u n g vo n Chin a zo I on - (4) d e r i va te n mit Alkylenoxiden

Von JOSEF KLOSA

Inhaltsiibersieht Chiriazolon-($) und seine in 2-Stellung substituierte Derivate setzeri sich rnit Alkylea-

oxiden zu P-Hydroxyalkyl-chinazolon-(4)-derivaten urn.

Vasicin(B) ist ein Alkaloid des rnexikanischen Drachenblutbaumesl). Seine Synthese ist bekannt. Durch Oxydation geht VasicinfB) in Vasicinon(") uber, welches nachfolgende Konstitution besitzt 2-5)

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Hier ist ein Ftinfring an den Chinazolon-( $)-Ring so angegliedert, daS ein N beiden Ringen gemeinsam ist. Dieses Vasicinon entfaltet nun eine ausgezeichnete bronchodilatorische Wirkung, welche lange anhalt, wahrend Vasicin unwirksam ist.

Betrachten wir nun die Konstitution des Vasicinons, so konnen wir den Funfring wie folgt aufschlagen :

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OH I / / I \,/\yY

I ) D. HOOFER, Pharm. J. 16. 811 (1888). ?) J. N. SEN u. T. P. GHOSHE, J. Indian chem. Soc. 1, 315 (1924). s , 5. R. CHOFR.4 u. 6. GHOSII, Indian. Ned. Gaz. 60, 354 (1925); Indian J. Mcd. Res.

*) I). R. MEHTA, J . S. NARAVAXE u. R. M. DESAI, J. organ. Chem. 28, 445 (1963). 5, R . C. MORRIS, W. E. HANFORD u. R. A. ADAM, J . Amer. chcm. Soc. 57, 951 (1935.)

13, 206 (1925).

J. KLOSA, Urnsetzuiig von Chinazolon-(4)-derivaten mit Alkylenosiden 35

Es war nun interessant, die obige Verbindung als Modellsubstanz fur die Spnthese bhnlicher Korper zu betrachten, also solcher, welche eine Hydroxy- gruppe an einer in 3-Xtellung angebrachten Alkylgruppe Fesitzen.

Durch Kochen von Chinazolon-(4) mit Butylenoxid (I, V) und einer Reihe anderer Alkylenoxiden, wie Propylenoxid (111), Epichlorhydrin (XII, XIII) untl Styroloxid (VII) schlieolich auch solcher, wie 3-Butandioldiglycid- ather (XIV -XVIII) konnten in %Stellung durch Hydroxpalkyle substitu- ierte Chinazolon-(4)-derivate erhalten w-erden.

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Dagegen war es nicht moglich, Chinazolon-( 4) mit Propiolactonen oder Butyrolactonen zur Umsetzung zu bringen.

Durch Thionylchlorid lieB sich die Hydroxygruppe durch Chlor er- setzen (11, IV, VI, VIII , X).

Die erhaltenen neuen Hydroxy- bzw. Chlor-alkylchinazolone-( 3 ) (I, I1 -XII) wurden pharmakologisch untersucht. Sie zeigten zwar im Tier- versuche eine bronchospasmolytische M'irkung, diese war jedoch vie1 ge- ringer als diejenige der Ephedrin- oder Aludrinreihe. Im Vergleich zu letz- teren ist allerdings die sedative Wirkung erwahnenswert, zumal Substan- zen mit gleichzeitiger bronchodilatorischer und sedativer wie beruhigender Wirkung noch nicht aufgebaut worden sind. Die erhaltenen Verbindungen sind in Wasser gut loslich und zeigen eine bemerkenswert geringe Toxi- zitiit. DL, oral bei 1,5 bis 2 g/kg Maus.

Besehreihung der Versuche 2- (/3-Oxy-buCyl) -chinazolon- (4) (I)

29,d g Chinszolon-(4) wurden in 200 ml Isopropanol (96proa.) suspendiert. Daraufliin wurden 16 In1 Butylenoxid urid 1 ml Pyridin zugefugt und das Ganze 5-6 Stunden unter Riickflun zum Sieden erhitzt. Chinazolon-(4) ging langsam in Losung. Die Losung farbte sich im Lsufe des Kochens hraun. Each Beendigung der Kochzeit wurde Isopropanol auf dent Dampfbade im Vakuum abdestilliert. Der Ruckstand stellt,e ein braunes, dickes 01 dar. ivelches rnit 120 nil heifiem Wasser aufgenommen wurdo. Nach kurzem Stehen fielen farblose Kristallc am.

Schmp.: 62-64"C. Ausbeute 34 g. Diese Kristalle wurden aus wenig lieifierri Wassor niit Hilfe ron Entfiirbungskohle um-

Ausbeute 31) g. Schmp. : (i4--ii5"C.

C,,H,,N,O, (18,22) ber.: C 61.46; H G,42; X 12,85; gef.: C Gl,32; € I (i,3R; N 13,OO.

kristallisiert .

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Salzsnure Salze: Diese werden erhalten durch Losen der Basen in a-enig Methanol, Zusatz alkoholischer Salzsaure und Fallen mit Ather, Farblose Nadeln, die ails Alkohol oder Aceton umkristallisiert werden.

Schmp.: 208--210"C, sehr leicht Ioslich in Wasser.

3-(P-Chlur-butgl)-cbinazolon-(4) (11) 30 g I wurden portionsweise in eine Losung von 50 ml Thionylchlorid in 200 nil wasser-

freiem Xenzol eingetragen. Es t ra t Erwiirmung und Entwicklung von Chlorwasserstoff- saure ein.

Nachdeni das Reaktionsgut 20 Xinuten sich selbst uberlassen wurde, wurde es noch 15 Minuten auf dcm Wasmrbade erwarmt und sodann erneute zwei Stunden sich selbst iiberlassen. Es wurde mit 1 Liter Ather verdunnt und kristallisieren gelassen, wobei farb- lose Nadeln ausfielen; diem wurden zuerst mit Tsopropanol kurz aufgekocht, sodann durch L(isen in Methanol und Zusatz von Ather gereinigt. Schmp. : 204-206°C.

C,,H,,CI?U',O * HCI (273,l)

Sehr leicht loslich in Wasser, gut lijslich in Alkoholen, unloslich in Ather. I11 biB X X zeigen eine ahnliche Loslichkeit. Die Isolierung von XIV bis XVIII erfolgt am besten iiber die Hydrochloride. EY wurde nach Beendigung der Umsetzung alkoholische Chlorwasser- stoffsSurelBsung bis pH 5- 6 dem Reaktionsgute bcigegeben, wonach die Hydrochlorido ausfielen, die durch Losen in Alkohol und Zusatz von Ather gereinigt wurde.

Tab. 1 gibt die Eigenschaften der neuen Chinazolon-(4)-derivate an.

h r . : C 63,74; H 5J3; X 10,2G; C126,Ol; gef.: C 52,79; H 5,09; N 10,38; C1 26,23.

B er l in - Z e hlen do r f , Privatlabor , Janickestr . 13.

Bei der Redaktion eingegangen am 19. Oktober 1964.