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AusderKlinikundPoliklinikfürMund‐Kiefer‐Gesichtschirurgie/PlastischeOperationen(Direktor:Univ.‐Prof.Dr.med.Dr.med.dent.Hans‐RobertMetelmann)
imZentrumfürZahn‐,Mund‐undKieferheilkunde(GeschäftsführenderDirektor:Univ.‐Prof.Dr.med.dent.Dr.h.c.GeorgMeyer)
derMedizinischenFakultätderErnst‐Moritz‐Arndt‐UniversitätGreifswald
UntersuchungenzurBisphosphonat‐induziertenOsteonekrosederKiefer
beiossärmetastasierendenGrunderkrankungen
INAUGURAL‐DISSERTATION
zurErlangungdesakademischenGradesDoktorderZahnmedizin
(Dr.med.dent.)
derMedizinischenFakultätderErnst‐Moritz‐Arndt‐UniversitätGreifswald
2010
vorgelegtvon:
Dr.med.FraukeWürfel
Dekan: Prof.Dr.rer.nat.HeyoK.Kroemer
1.Gutachter: Prof.Dr.med.WolfgangSümnig
2.Gutachter: Prof.Dr.med.Dr.med.dent.UweEckelt
(3.Gutachter:)
Ort: Greifswald
TagderDisputation: 15.07.2010
Inhaltsverzeichnis
INHALTSVERZEICHNIS
Seite
1. EinleitungundFragestellung...................................................................1
2. GegenwärtigerStandderLiteratur.................................................. 2
2.1 Knochen.............................................................................................. 2
2.1.1 FunktionundStruktur.......................................................... 2
2.1.2 ModelingundRemodeling.................................................. 4
2.2 OsteoklastenimZentrumderKrankheit........................................ 8
2.2.1 Osteoporose.......................................................................... 8
2.2.2 MultiplesMyelom................................................................. 8
2.2.3 KnochenmetastasenbeimalignenTumoren..................... 10
2.3 Bisphosphonate.................................................................................. 13
2.3.1 ChemischeStrukturderBisphosphonate........................... 16
2.3.2 WirkungsmechanismenderBisphosphonate.................... 17
2.4 Bisphosphonat‐induzierteOsteonekrosederKiefer(BRONJ)...... 20
2.4.1 DefinitionderBRONJ............................................................. 21
2.4.2 InzidenzderBRONJ................................................................ 21
2.4.3 PotentielleRisikofaktorenderBRONJ................................. 21
2.4.4 KlinischeundradiologischeBefundederBRONJ............... 23
2.4.5 EinteilungderBRONJ............................................................. 24
2.4.6 PathogenesederBRONJ........................................................ 24
2.4.7 PräventionundTherapiederBRONJ................................... 26
2.4.8 BedeutungdesC‐terminalenTelopeptids(CTX)
fürdieBRONJ.......................................................................... 29
3. MaterialundMethoden........................................................................ 30
3.1 Patienten............................................................................................ 30
3.1.1 Einschlusskriterien................................................................ 30
3.1.2 KlinischeDiagnosederBRONJ............................................. 32
3.1.3 AllgemeineAnamnese.......................................................... 32
Inhaltsverzeichnis
3.1.4 KlinischeUntersuchung........................................................ 33
3.1.5 Bisphosphonat‐Anamnese................................................... 34
3.1.6 RadiologischeUntersuchung............................................... 34
3.1.7 FeingeweblicheUntersuchung............................................ 35
3.1.8 Therapie.................................................................................. 36
3.1.9 BeurteilungderTherapieergebnisse................................... 37
3.2 StatistischeDatenauswertung.......................................................... 38
4. Ergebnisse..................................................................................................... 39
4.1 Studienzeitraum................................................................................. 39
4.2 AllgemeineunddemografischeErgebnissedesuntersuchten
Gesamtkollektives............................................................................. 39
4.2.1 AlterundGeschlecht............................................................ 39
4.2.2 VerteilungvonGrund‐undZweiterkrankungen............... 40
4.2.3 EinschätzungdesAllgemeinzustandes............................... 42
4.2.4 AnalysederVorbehandlungimRahmendermalignen
Grunderkrankung.................................................................. 42
4.2.5 HäufigkeitderBRONJimGesamtkollektiv......................... 43
4.2.6 KasuistikunterschiedlicherBRONJ‐Stadienausdem
Gesamtkollektiv.................................................................. 45
4.3 AllgemeineunddemografischeErgebnissederBRONJ+‐/
BRONJ‐‐Gruppen.................................................................................. 47
4.3.1 AlterundGeschlecht............................................................ 47
4.3.2 VerteilungvonGrund‐undZweiterkrankungeninden
BRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen................................................... 48
4.3.3 EinschätzungdesAllgemeinzustandesinden
BRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen.................................................. 50
4.3.4 AnalysederVorbehandlungimRahmendermalignen
GrunderkrankungindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen...... 50
4.4 KlinischeUntersuchungsbefunde................................................... 51
Inhaltsverzeichnis
4.4.1 UntersuchungsbefundeinderBRONJ‐‐Gruppe............... 51
4.4.2 UntersuchungsbefundeinderBRONJ+‐Gruppe............... 51
4.4.3 LokalisationderKiefernekrose........................................... 54
4.5 RadiologischeBefunde..................................................................... 55
4.5.1 UntersuchungsbefundeinderBRONJ‐‐Gruppe................ 55
4.5.2 UntersuchungsbefundeinderBRONJ+‐Gruppe................ 56
4.6 EinteilunginBRONJ‐Stadien............................................................. 58
4.7 Bisphosphonat‐bezogeneAnamnese............................................... 59
4.7.1 AuslösendeFaktorenderBRONJ........................................ 59
4.7.2 Bisphosphonat‐Gesamtbehandlungsdauer....................... 60
4.7.3 AngewendeteBisphosphonateinderGesamtstudien‐
gruppe..................................................................................... 61
4.7.4 Bisphosphonat‐Dosierung.................................................... 61
4.8 KieferchirurgischeTherapie.............................................................. 62
4.9 HistologischeUntersuchungsergebnisse......................................... 63
4.10 TherapieergebnissenachkieferchirurgischerIntervention.......... 64
4.10.1 TherapieergebnisseinderBRONJ‐‐Gruppe(n=20)........... 64
4.10.2 TherapieergebnisseinderBRONJ+‐Gruppe(n=17).......... 64
4.11 VergleichendeUntersuchungdesTherapieerfolgesinder
BRONJ+‐Gruppe(n=17)...................................................................... 69
4.11.1 TherapieerfolginBezugaufInterventionsart.................... 69
4.11.2 TherapieerfolginBezugaufBRONJ‐Stadium..................... 70
4.11.3 TherapieerfolginBezugaufBRONJ‐auslösendeFaktoren 71
4.11.4 TherapieerfolginBezugaufBRONJ‐Lokalisation.............. 72
4.11.5 TherapieerfolginBezugaufdenhistologischenBefund.. 73
4.11.5.1MöglicherEinflussvonAktinomyzeten............. 73
4.11.5.2MöglicherEinflussvonOsteonekroseversus
Osteomyelitis........................................................ 74
4.12 Prävention‐einbedeutenderFaktorimKampfgegendie
BRONJ................................................................................................. 75
Inhaltsverzeichnis
5. Diskussion................................................................................................... 76
6. Zusammenfassung.................................................................................. 85
7. Literaturverzeichnis................................................................................. 87
8. Anhang........................................................................................................... 100
8.1 EberswalderPatientenderBRONJ‐‐Gruppe................................... 100
8.2 EberswalderPatientenderBRONJ+‐Gruppe................................... 102
Abbildungsverzeichnis....................................................................................... I
Tabellenverzeichnis............................................................................................ IV
Abkürzungsverzeichnis...................................................................................... V
EidesstattlicheErklärung
Lebenslauf
Danksagung
1.Einleitung
1
1. EinleitungundFragestellung
Aufgrund ihrer Fähigkeit zurHemmungund InaktivierungvonOsteoklasten stellen
Bisphosphonate gegenwärtig einen der wichtigsten Therapieansätze bei der
Behandlung der Osteoporose und anderer pathologischer Zustände mit
gesteigertemKnochenabbau(ossäreMetastasen,MultiplesMyelom,MorbusPaget
u.a.)dar(Bartletal.,2006;Häussleretal.,2009;Herold,2009;Hübeletal.,2004).
Bisphosphonate führen durch die signifikante Senkung ossärer Komplikationen zu
einer Verbesserung der Lebensqualität von betroffenen Patienten (Powles et al.,
2002;Rosenetal.,2003;Ruggieroetal.,2009).DieOsteonekrosederKiefer(BRONJ)
wurde erstmals 2003 als potenzielle Nebenwirkung von Bisphosphonaten
beschrieben(Marx,2003;Ruggieroetal.,2004).
Ziel dieser Untersuchung war die Erfassung und retrospektive Analyse aller
Patienten mit maligner Grunderkrankung, die vom 1. Januar 2004 bis zum 30.
September2009hinsichtlicheinerBisphosphonat‐Therapie inderKlinikfürMund‐,
Kiefer‐undGesichtschirurgie/ÄsthetischeundPlastischeOperationendesKlinikum
BarnimGmbHWerner‐Forßmann‐KrankenhausesEberswaldevorstelligwurden.
Neben demografischen Daten sollte die Beziehung zwischen klinischen und
pathologischen Faktoren und der Entwicklung einer Bisphosphonat‐induzierten
KiefernekrosebezüglichbestehenderRisikofaktorenuntersuchtwerden.Besondere
AufmerksamkeitwurdedabeiderBedeutungpräventiverMaßnahmengewidmet.
Im Weiteren wurden das klinische Erscheinungsbild, das Therapiemanagement
sowie die Therapieergebnisse kategorisiert und hinsichtlich des Therapieerfolges
analysiert.
AbschließenderfolgteeinVergleichunsererErgebnissemitdenenderbisheute in
der Literatur dokumentierten Erkenntnisse über die Rolle der Prävention vor
Bisphosphonat‐Therapie und das Therapiemanagement unter Bisphosphonat‐
Therapie bzw. Bisphosphonat‐assoziierten Kiefernekrosen bei maligner
Grunderkrankung.
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
2
2. GegenwärtigerStandderLiteratur
2.1 Knochen
2.1.1 FunktionundStruktur
DasSkelettdesmenschlichenKöpersmacht ca. 15%desKörpergewichtesaus.Als
Organ sind dem Skelett vier Funktionen zuzuordnen: Stütz‐ und Fortbewegung,
Schutz vor äußeren Einwirkungen, Knochen‐Knochenmarksystem i.S. der
HämatopoieseundletztendlichdieFunktiondesKnochensalsgrößtesMineraldepot
des Körpers (99% Kalzium, 85% Phosphat, 50% Magnesium) (Bartl et al., 2006).
Neuere Studien geben Hinweise auf eine mögliche Rolle des Knochens als
endokrinesOrgan(Fukumoto&Martin,2009).
Die makroskopischen Bauelemente des Knochens sind die Kompakta als starke
Außenrinde und die Spongiosa mit ihrer typischen trabekulären Struktur. Das
Knochengewebe besteht aus verschiedenen Zellen und der Extrazellulärmatrix.
Hauptbestandteile der organischen, elastischen Knochenmatrix sind
Kollagenfibrillen. Dazwischen lagern sich Hydroxyapatit‐Kristalle [3 Ca3 (PO4)2
Ca(OH)2] als anorganische Matrix ein. Spurenelemente, Wasser und
Mucopolysaccharide sichern die Verbindung zwischen organischer und
anorganischer Extrazellulärmatrix. Diese spezielle Architektur gewährleistet die
erforderliche Belastbarkeit und Elastizität des Knochens bei möglichst geringem
Gesamtgewicht(Lüllmann‐Rauch,2009).
Knochenspezifische Zellen sind Osteoblasten, Osteozyten, Osteoklasten und
endostaleBelegzellen(„endostalliningcells“)(Fleisch,2000).
Osteoblasten sind einkernige Zellen auf der inneren oder äußeren
Knochenoberfläche. Wie auch die Osteozyten stammen sie ontogenetisch von
mesenchymalenStammzellenab(Aubin,2008;Wuetal.,2009).Osteoblastenhaben
Rezeptoren für Östrogen und Parathormon (PTH) (Bartl et al., 2006). Als
„Knochenneubildner“ sind sie für die Synthese von Osteoid (Kollagen‐Typ I, Bone
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
3
Morphogenic Protein = BMP, Insulin Like Growth Factors = IGF u.a.) und die
nachfolgendeSteuerungderMineralisationverantwortlich.Gleichzeitigüberwachen
sie den Osteoklastenhaushalt und regulieren so den Knochenabbau (Rodan &
Martin,1981;Schinke&Karsenty,2008).
Endostale Belegzellen stammen von inaktiven Osteoblasten ab. Sie sind flache
Zellen auf der inneren Knochenoberfläche und bilden mit den Osteozyten ein
„Überwachungsnetz“(Bartletal.,2006).
Osteozyten entwickeln sich aus Osteoblasten, die durch Mineralisationsvorgänge
„eingemauert“wurden.Mit den Zellen der Knochenoberfläche und untereinander
sind sie durch kleine Kanäle über zytoplasmatische Ausläufer (gap junctions)
verbunden (Civitelli et al., 2008). Die Funktion der Osteozyten ist noch nicht
umfassend geklärt. Es wird vermutet, dass sie eine Rolle beim Materialtransport
innnerhalb des Knochens spielen (Fleisch, 2000). Osteoklasten sind
mechanosensorische Zellen, die wahrscheinlich Signale über Knochenbelastung,
Alterszustand und Reparaturbedürftigkeit der Knochenmatrix sammeln und
entsprechende Umbau‐ und Reparaturmaßnahmen einleiten (Klein‐Nulend &
Bonewald,2008).
Osteoklasten‐alsSchlüsselzellenderBisphosphonat‐Wirkung‐entwickelnsichaus
dengleichenhämatopoietischenVorläuferzellenwieMonozytenundMakrophagen
(Boyle et al., 2003). Durch Fusion einkerniger Progenitorzellen entstehen je nach
AktivitätmehrkernigeRiesenzellenmitbiszu10Zellkernen(Lüllmann‐Rauch,2009).
Die Osteoklasten sind für den Knochenabbau verantwortlich. Aktive Osteoklasten
liegen mit dem gefalteten Anteil ihrer Zellmembran („ruffled border“) auf der
Knochenoberfläche in sogenannten Resorptionslakunen („Howship‐Lakunen“). Ein
Aktinfilament‐RingbildetdiezirkuläreVersieglungszoneundverhindertdenAustritt
von lakunärem Sekret (Boyle et al., 2003; Väänänen & Zhao, 2008). Über eine
membranständigeATPasewerdenProtonen indie Lakunegepumpt. Infolgedessen
kommteszurAuflösungderMineralkristalle(Lietal.,1999).DieorganischeMatrix
wird mit Hilfe von lysosomalen Enzymen wie z.B. Catepsin K zerlegt. Die
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
4
entstehendenFragmentewerdenviaEndozytosevomOsteoklastenaufgenommen
(Bartletal.,2006).
2.1.2 ModelingundRemodeling
Nur wenige Knochen sind zum Zeitpunkt der Geburt komplett angelegt. Die
EntwicklungdesKnochensauschondralenbzw.lamellärenVorstufenwirdmitdem
Verschluss der Wachstumsfugen in der Pubertät abgeschlossen (Fleisch, 2000).
DiesesKnochenwachstum,dashauptsächlichmiteinerZunahmevonKnochenmasse
verbundenist,wirdalsModelingbezeichnet(Frost,1990a;Leonard&Zemel,2002;
Seeman,2008).
Auch im adulten Skelett findet ein fortwährender Knochenumbau statt.
MineralverlustundAlterungderMatrixbedingeneineAbnahmederFestigkeitund
Elastizität des Knochens. Das Aufteten von Mikro‐ und Makrofrakturen wird
wahrscheinlicher. Auf Veränderungen der mechanischen Belastung reagiert der
KnochenmiteinerentsprechendenAdaptationderMaterialmengeund‐strukturim
SinneeinerfunktionellenAnpassung(Frost,1990b;Seeman,2008).InderSpongiosa
findetjährlicheinUmbauvon28%derKnochenmassestatt,inderKompaktabetrifft
dies4%.DerGesamtumbaudesKnochensbeträgtca.10%proJahr(Fleisch,2000).
DasSkelettwirdalsoimVerlaufeeinesLebensetwadrei‐bisviermalkomplettneu
aufgebaut (Bartl et al., 2006; Lüllmann‐Rauch, 2009). Dieser Prozess des
Knochenumbaus,Materialaustausches und der Reparatur beim Erwachsenenwird
alsRemodelingbezeichnet(Frost,1990b).
Für den geordneten Knochenumbau sindOsteoklasten undOsteoblasten an einer
Umbauzone in kleinen Baueinheiten (Bone multicellular Unit = BMU) organisiert.
Eine BMU besteht dabei aus wenigen Osteoklasten und einer Vielzahl von
Osteoblasten(Frost,2003;Seeman,2008).Nachder„Mechanostat‐Theorie“ istdie
mechanische Beanspruchung des Knochens von großer Bedeutung für eine
ausgeglichene Umbaubilanz des Knochens. Bei fehlender Belastung kommt es zu
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
5
einem Verlust an Knochenmasse (Frost, 1987). So wurde bei Astronauten mit
langem Aufenthalt im Weltraum eine erhöhte Knochenresorption und
Knochenverlust nachgewiesen (Smith et al., 2005). Ein klassisches fachbezogenes
BeispielistdieAlveolarkammatrophienachZahnverlust.
Der Knochenumbau wird organisiert und dirigiert von den Osteozyten. Die
Ausführung erfolgt von den Osteoklasten und ‐blasten. Sie alle unterliegen direkt
oder indirektderSteuerungdurchHormoneundZytokine.DanebensindVitamine
und Mineralien für den Knochenumbau essentiell (Fleisch, 2000). In unlängst
erschienenenArbeitenverdichtensichHinweiseaufeineBeteiligungdeszentralen
Nervensystems bei der Skelettentwicklung und seinen Einfluss auf das lokale
RemodelingmittelsparakrinerMechanismen(Anissianetal.,2009).InAnlehnungan
FLEISCH und PAPACHRONI sind in Tabelle 2‐1 wichtige Modulatoren der
Knochenresorptionzusammengefasst.
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
6
Tab.2‐1WichtigeModulatorenderKnochenresorption(Fleisch,2000;Papachronietal.,2009)
Steigerung Hemmung
Systemisch PTH Calcitonin PTHrP Östrogen Calcitriol Testosteron Thyroxin Glukokortikoide Lokal IL1,6,3,11,17 IL4,10,13,18 TNF‐α,TNF‐β IFN‐γ TGF‐α OPG FGF IGF Prostaglandin VEGF M‐CSF RANKL DKK‐1
Es ist zu vermuten, dass Osteozyten als mechanosensorische Zellen Signale an
Osteoblasten geben (Klein‐Nulend& Bonewald, 2008). Das von diesen sezernierte
ZytokinMakrophageColonyStimulatingFactor(M‐CSF)fördertdieProliferationvon
Osteoklastenvorläuferzellen im Knochenmark (Boyle et al., 2003).
Osteoklastenvorläuferzellen verlassen das Knochenmark als zirkulierende
monozytäre Zellen. Entscheidend für die Fusion, weitere Differenzierung und
Aktivierung des mehrkernigen, adulten Osteoklasten ist das RANKL‐Protein
(Receptor Activator of NuclearFactor‐κB‐Ligand), das auch von Osteoblasten
sezerniertwird(Boyce&Xing,2007;Boyleetal.,2003;Nakagawaetal.,1998).Ein
Anstieg der Expression von RANKL führt zu einer gesteigerten Knochenresorption
undzuKnochenverlust(Boyce&Xing,2007).ImErgebnisderInteraktionvonRANKL
mit demmembranständigenRezeptorRANK (ReceptorActivatorofNuclearFactor‐
KB) der Osteoklasten (Yasuda et al., 1998, Lacey et al., 1998) kommt es durch
intrazelluläre Strukturveränderungen zur Ausbildung der „ruffled border“. Der
Osteoklast dockt an die Knochenoberfläche an und beginnt via Sekretion von H+‐
IonenundproteolytischenEnzymenmitderDemineralisationunddemAbbauder
organischen Knochenmatrix (Li et al., 1999; Teitelbaum & Ross, 2003). Neben
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
7
Mineralien (v.a. Kalzium) und Kollagenfragmenten werden auch Proteine der
nichtkollagenen organischen Matrix des Knochens freigesetzt. Dazu gehören u.a.
BMP und IGF (Robey, 2008), die von Osteoblasten durch die Osteoidsynthese bei
vorangegangener Knochenneubildung in die Knochenmatrix eingebracht wurden.
Diese Proteine initiieren wiederum die Rekrutierung und Differenzierung einer
neuen Osteoblastengeneration aus mesenchymalen Stammzellen (Aubin, 2008;
Schinke & Karsenty, 2008). Die BMU können komplettiert und der resorbierte
Knochen mit Hilfe der Osteoblasten durch Osteoidproduktion und Mineralisation
erneuertwerden.
Auf eine übermäßige RANKL‐Expression reagiert der Osteoblast mit der
SezernierungvonOsteoprotegerin (OPG),demFängerrezeptordesRANKL‐Proteins
und wichtigem Vertreter der Tumor Necrosis Factor‐Gruppe (Boyle et al., 2003).
Durch die Bindung an RANKL verhindert OPG die RANK/RANKL‐Interaktion,
inaktiviert RANKL und verhindert damit die Differenzierung der
Osteoklastenprogenitorzellen und Bildung aktiver Osteoklasten. OPG hemmt
infolgedessen die Knochenresorption (Lacey et al., 1998; Nakagawa et al., 1998;
Yasudaetal.,1998).DasRANK/RANKL/OPG‐SystemspielteineSchlüsselrolleinder
SteuerungderKnochenumbauvorgänge(Boyce&Xing,2007;Fleisch,2000).
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
8
2.2 OsteoklastenimZentrumderKrankheit
2.2.1 Osteoporose
OsteoporoseisteineErkrankung,dieprinzipiellinallenAltersklassenundbeibeiden
Geschlechtern auftreten kann (Bartl et al., 2006). Hauptsächlichwird sie aber bei
Erwachsenenoberhalbdes45.Lebensjahresbeobachtet(Mundy,2007).Frauensind
generell häufiger betroffen als Männer. Schwere Formen treten vor allem
postmenopausalauf(Mundy,2007).DiesesystemischeSkeletterkrankungistdurch
eine Abnahme der Knochenmasse, Veränderung in der Spogiosaarchitektur und
erhöhteFrakturgefahrgekennzeichnet(Bartl,2008).DiederOsteoporosezuGrunde
liegenden Pathomechanismen sind vielfältig. Dazu zählen postmenopausaler
Östrogenmangel, Hyperthyreose, Hyperparathyreodismus, Diabetes mellitus,
gestörter Vitamin‐D‐Metabolismus, Leberzirrhose, Immobilisiation, chronische
Antikoagulantien‐undGlukokortikoidtherapie (Bartletal.,2006).Allengemeinsam
ist eine relativ oder absolut gesteigerte Osteoklastenaktivität. Es resultiert eine
negativeBilanzdesKnochenumbausmiterheblichemKnochenschwund(Bartl,2008;
Bartletal.,2006).
2.2.2 MultiplesMyelom(MM)
Das multiple Myelom (Synonym: Plasmozytom, Morbus Kahler, Monoklonale
Gammopathie)isteinemalignehämatologischeSystemerkrankungmitdiffuseroder
multilokulärerInfiltrationdesKnochenmarks(Bartletal.,2006;Hübeletal.,2004).
Es kommt zur KnochendestruktionundVerdrängungder normalenHämatopoiese.
UnterschiedenwerdennachderLokalisationdasmedulläreunddasextramedulläre
MM,wobei das letztere als prognostisch günstiger einzuschätzen ist.Männer sind
häufiger betroffen als Frauen. Der Häufigkeitsgipfel liegt um das 60. Lebensjahr
(Herold,2009;Hübeletal.,2004).DasklinischeBildistnebeneinerB‐Symptomatik
gekennzeichnet durch Osteolysen mit Hyperkalzämie, Knochenschmerzen und
Gefahr von Spontanfrakturen, Einschränkung der Nierenfunktion bis zur
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
9
Niereninsuffizienz, Infektanfälligkeit aufgrund eines Antikörper‐Mangel‐Syndroms,
AnämieundeinemHyperviskositätssyndrom(Herold,2009).
Die Knochendestruktionen sind rein osteolytischer Natur. Im Gegensatz zu
Knochenmetastasen anderer Tumore ist beim MM die Osteoblastenaktivität
entweder stark vermindert oder überhaupt nicht vorhanden (Esteve & Roodman,
2007).
Ausgangspunkt des MM ist ein Klon maligner transformierter B‐Lymphozyten im
Knochenmark und anderen lymphatischen Organen. Diese Plasmozytomzellen
bildenmonoklonaleImmunglobuline(IgG:55%,IgA:25%,IgD:1%IgE:<1%)odernur
Leichtketten (κ oder λ: 20%) (Herold, 2009). Neben systemischen Hormonen
regulierenvorallemlokalproduzierteZytokinedieDifferenzierungundAktivierung
der Osteoklasten. Unter den Zytokinen spielt IL‐6 beim MM eine entscheidende
Rolle(Bartletal.,2006).EsstimuliertdasMyelomwachstumundhemmtgleichzeitig
dessen Apoptose, so dass es zu einem massiven Anstieg der Plasmozytomzellen
kommt,diemiteinergesteigertenProduktionvonFaktoren,diedirektoderindirekt
Osteoklastenaktivieren,einhergeht. (Esteve&Roodman,2007).ZudieserGruppe
gehörenVEGF,MIP‐α(MacrophageInflammatoryProteinα),TNF‐α, IL‐3,IL‐6,IL‐7,
RANKL und andere (Bartl et al., 2006; Dankbar et al., 2000; Ehrlich et al., 2005;
Esteve&Roodman,2007;Hanetal.,2001;Tianetal.,2003;Toraldoetal.,2003).
DervonMyelomzellenproduzierteVEGFführtzueinervermehrtenProduktionvon
IL‐6 durch mesenchymale Stammzellen und hat einen direkten stimulierenden
Einfluß auf die Osteoklastenaktivität (Dankbar et al., 2000). MIP‐α stimuliert
einerseitsdieRANKL‐ExpressionvonStromazellen(Bartletal.,2006),kannaberdie
Osteoklastenanzahl auch RANKL‐unabhängig steigern (Han et al., 2001). IL‐3
stimuliert direkt das Wachstum von MM‐Zellen und inhibiert indirekt die
Osteoblastogenese via verminderter BMP‐Produktion (Ehrlich et al., 2005).
MyoelomzellensindinderLage,OPGzuphagozytieren,sodasseineÜberexpression
des RANKL nicht zu kompensieren ist (Bartl et al., 2006; Standal et al., 2002). Sie
produzieren mit DKK‐1 (Dickkopf‐Protein‐1) zudem ein Protein, das einerseits die
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
10
Differenzierung mesenchymaler Stammzellen zu Osteoblasten hemmt und
andererseits die RANKL‐Expression fördert (Esteve & Roodman, 2007; Tian et al.,
2003). IL‐7 ist ein weiterer potenter Inhibitor der Osteoblastendifferenzierung
(Toraldo et al., 2003). Durch den gesteigerten osteoklastischen Knochenabbau
kommt es im Gegenzug zu einer vermehrten Freisetzung von Zytokinen, die
ihrerseits dasMyelomwachstumweiter stimulieren (Esteve& Roodman, 2007). Es
entwickelt sich analog zum Pathomechanismus ossärer Metastasen ein Circulus
vitiosus.
AlledieseDatenunterstreichendieherausragendeStellungdesRANK/RANKL/OPG‐
SystemsbeiderPathogenesedesMultiplenMyeloms.
2.2.3 KnochenmetastasenbeimalignenTumoren
Bei malignen Erkrankungen spielen Metastasen eine entscheidende Rolle für
MorbiditätundMortalität.NachLeberundLungeistderKnochendasdritthäufigste
Zielorgan hämatogenerMetastasen (Jundt, 2006). Mamma‐, Prostata‐, Bronchial‐,
Nieren‐undSchilddrüsenkarzinomegehenmiteinemhohenRisikofüreineosssäre
Metastasierung einher (Bartl et al., 2006; Fili et al., 2009). Knochenmetastasen
bleiben unter Umständen lange symptomfrei und können eine Reihe von
ernsthaften Komplikationen wie massivsten Knochenschmerz, pathologische
Fraktur, Nervkompressionssyndrom, Hyperkalziämie und andere Symptome
hervorrufen(Guiseetal.,2006;Mundy,2002).DieExistenzvonossärenMetastasen
verschlechtertdiePrognoseexorbitant;einekurativeTherapieistmitdenderzeitig
verfügbaren therapeutischen Mitteln wie Bisphosphonaten, Strahlentherapie,
Radioisotopen, Radiochemotherapie und chirurgische Intervention nicht möglich
(Bartletal.,2006;Filietal.,2009).
Knochenmetastasen werden in zwei Hauptklassen eingeteilt – osteolytisch und
osteoblastisch. Mischformen sind möglich (Bartl et al., 2006; Guise et al., 2006;
Mundy, 2002). Es wird davon ausgegangen, dass osteolytische Metastasen durch
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
11
von Tumorzellen sezernierte Faktoren entstehen, die zu einer pathologischen
Osteoklastenaktivierung führen, während osteoblastische Metastasen durch eine
pathologische Osteoblastenaktivierung bedingt sind (Fili et al., 2009; Guise et al.,
2006;Mundy, 2002). ImHinblick auf das Thema der vorliegendenArbeitwird auf
osteoblastischeMetastasennichtweitereingegangen.
OsteoklastenaktivierungdurchRANKL
Trotz ihrer Aggressivität sind diemeistenmalignen Tumore bzw. ihreMetastasen
primär nicht in der Lage, den Knochen aus eigener Kraft zu resorbieren. Sie
benötigendieUnterstützungvonOsteoklasten.BishersinddafürzweiMechanismen
bekannt,derersichTumorzellenbedienen.DieTumorzellenselbstproduzierenlokal
RANKL oder stimulieren benachbarte Osteoblasten, so dass Osteoklasten‐
progenitorzellen aus dem Knochenmark rekrutiert werden und somit eine
unkontrollierteMengeanaktivenOsteoklastenihrzerstörerischesWerkaufnehmen
kann. Der Tumor nistet sich dann im Gefolge der Osteoklasten in den Howship‐
Lakunenein(Bartletal.,2006;Guiseetal.,2006).
OsteoklastenaktivierungdurchPTHrP
DieparaneoplastischeStimulierungüberdieSekretioneinesPTH‐Analogons(PTHrP)
stellt eineweitereOption der pathologischen Osteoklastenaktivierung dar (Fili et
al., 2009; Mundy, 2002). PTH ist ein physiologisches Osteoblastenstimulanz
(Hormon‐Rezeptor‐Interaktion) (Bartl et al., 2006; Seeman, 2008). Aktivierte
Osteoblasten sezernieren RANKL und M‐CSF (Boyle et al., 2003). Im Ergebnis
entsteht eine unkontrollierte Menge an aktiven Osteoklasten (Fili et al., 2009;
Mundy, 2002). Dieser systemische Mechanismus führt im Gegensatz zur lokalen
Osteoklastenaktivierung in der Regel zu diffusen knöchernen Resorptionen, oft
einhergehendmiteinermalignenHyperkalziämie(Guiseetal.,2006).Zusätzlichwird
vermutet, dass es infolge pathologisch gesteigerter Osteolyse durch freiwerdende
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
12
Wachstumsfaktoren (TGF‐β, IGF‐1), Kalziumionen und intrazelluläre Signal‐
aktivierungzueinerUnterstützungderTumorzellproliferationkommenkann,diezu
einerverstärktenProduktiondesPTHrPdurchdieTumorzellenführtundsomitden
Circulusvitiosuskomplettiert(Guiseetal.,2006;Mundy,2002).
Zusammenfassend ist festzustellen,dassderDysregulationdesRANK/RANKL/OPG‐
Systems eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von ossären Metastasen
zukommt(Filietal.,2009;Guiseetal.,2006;Mundy,2002).
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
13
2.3 Bisphosphonate
Bisphosphonate sind heute eine etablierte StoffgruppeosteotroperMedikamente,
die in den letzten 40 Jahren zur Behandlung und Diagnostik metabolischer
Knochenerkrankungen entwickelt wurden. Ausgangspunkt für die Entwicklung der
Bisphosphonate waren natürlich vorkommende, anorganische Pyrophosphate mit
einerzentralenPhosphor‐Sauerstoff‐Phosphor‐Bindung(P‐O‐P)(Russelletal.,2008).
Wegen ihrer chemischen Eigenschaft, Kalziumkarbonat zu lösen, fanden diese bei
zahlreichen industriellen Prozessen z.B. als Wasserenthärter oder Antikorrosiva
Anwendung(Blomen,1995).
Die synthetische Herstellung eines Bisphosphonates gelang erstmals 1865 durch
MENSCHUTKIN(Bartletal.,2006).EinerderbedeutendstenSchritteaufdemWegzur
klinischen Anwendung war die Entdeckung, dass Bisphosphonate den
Knochenumbau hemmen und zu einer positiven Kalziumbilanz führen.
BahnbrechendwarendabeidieArbeitenvonFLEISCHundMitarbeitern(Fleischetal.,
1969;Francisetal.,1969).
Die ersten klinischen Anwendungen erfolgten mit Etidronat bei der Behandlung
kalzifizierenderErkrankungenwieMyositisossificansprogressivaundMorbusPaget
(Bassettetal.,1969;Smithetal.,1971).
Aufgrund der starken Knochenaffinität findet mit Technetium 99 markiertes
Bisphosphonat (z.B. Tc 99m MDP) als sogenannter Tracer in der Diagnostik von
Knochenläsionen bei der Knochenszintigrafie Anwendung (Fleisch, 2002; Marx,
2007).
Bisphosphonatewerden seit den70‐er Jahrenerfolgreichbei derBehandlungund
Prävention skelettaler Komplikationen des Multiplen Myeloms und ossärer
MetastasenunterschiedlichersoliderTumoreeingesetzt.WeiterhinistdieTherapie
mit Bisphosphonaten bei der postmenopausalen und Glukokortikoid‐induzierten
Osteoporose, sowie bei der Osteoporose des Mannes und der Behandlung der
Osteogenesisimperfectaheuteetabliert(Bodyetal.,1998).
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
14
Bisphosphonate besitzen eine geringe Lipophilie; so werden sie nach oraler Gabe
nurzu0,3‐6%enteralresorbiert(Lin,1996).AufgrundihrergesteigertenWirkpotenz
ist bei den neueren Bisphosphonaten eine resorbierte Menge von <1%
therapeutisch ausreichend. 30‐70% der resorbierten Menge wird an der
Knochenoberflächefixiert.DerRestwirdunverändertrenalausgeschieden.
Die Plasmaeiweißbindung variiert je nach Bisphosphonat‐Typ.Wegen der rapiden
Aufnahme der Bisphosphonate in die Knochenmatrix ergeben sich mit 0,5 bis 16
Stunden relativ kurze Plasmahalbwertzeiten (Christiansen et al., 2003). Nach der
Aufnahme in das Skelett erfolgt die erneute Freisetzung der Bisphosphonate nur,
wenndasbetroffeneKnochensegmentumgebautwird.WiederholteGaben führen
zur Akkumulation von Bisphosphonat in der Knochenmatrix. Die
Knochenhalbwertzeit ist daher von der Umsatzrate abhängig und wird
beispielsweise für Alendronat beim Menschen auf über 10 Jahre geschätzt (Lin,
1996;Sarinetal.,2008).
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
15
Die in Deutschland zugelassenen Bisphosphonate und ihre entsprechenden
IndikationensindinTabelle2‐2aufgeführt.
Tab.2‐2InDeutschlandzugelasseneBisphosphonate(Häussleretal.,RoteListe2009)
Wirkstoff Handels‐name
Indikation Applikation ZulassunginDeutschland
Etidronat Etidronat®Etidron®Didronel®Diphos®
postmenopausaleOsteoporoseMorbusPagetHeterotopeOssifikationen
p.o. 1982
Clodronat Ostac®Bonefoss®Clodron®
tumorinduzierteHyperkalzämieOsteolytischeKnochenmetastasenPlasmozytom
p.o.undi.v. 1988
Pamidronat Aredia®Axidronat®Pamifoss®
tumorinduzierteHyperkalzämieosteolytischeKnochenmetastasenPlasmozytomMorbusPaget
i.v. 1992
Alendronat Fosamax®Fosavance®Tevabone®
postmenopausaleOsteoporoseOsteoporosebeiMännernGlukokortikoid‐induzierteOsteoporose
p.o. 1996
Tiludronat Skelid® MorbusPaget p.o. 1996
Ibandronat Bondronat®Bonviva®
tumorinduzierteHypercalcämieosteolytischeKnochenmetastasenpostmenopausaleOsteoporose
p.o.undi.v. 1996
Risedronat Actonel® PostmenopausaleOsteoporoseGlukokortikoid‐induzierteOsteoporoseMorbusPaget
p.o. 2000
Zoledronat Zometa®Aclasta®
osteolytischeKnochenmetastasentumorinduzierteHyperkalzämieMorbusPaget
i.v. 2001
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
16
2.3.1 ChemischeStrukturderBisphosphonate
ImGegensatzzumPyrophosphat,welchesunteranderemalsendogenerRegulator
beiderKnochenmineralisationeineRollespielt,sindBisphosphonateaufgrundihrer
zentralen Phosphor‐Kohlenstoff‐Phosphor‐Bindung (P‐C‐P) gegenüber
enzymatischer Spaltung und saurer Hydrolyse resistent und damit chemisch stabil
(Fleisch,2000;Roelofsetal.,2006;Russelletal.,2008;Sarinetal.,2008).
Abbildung2‐1 zeigtdie chemischeStruktur vonPyrophosphatundBisphosphonat.
DieVerbindungmitdemHydroxylapatitdesKnochensläuftbeibeidenüberdiezwei
Phosphatgruppen,währenddieR1‐undR2‐SeitengruppedieantiresorptivePotenz
des Bisphosphonates determinieren (Rodan & Fleisch, 1996; Russell et al., 2007).
Folglich ergeben sich zwischen den einzelnen Bisphosphonaten nicht nur
UnterschiedeinderPharmakokinetik,sondernauchinderWirkstärkeundToxizität
(Roelofsetal.,2006).
Abb.2‐1ChemischeStrukturvonPyrophosphatundBisphosphonat (Bild‐Quelle:http://en.wikipedia.org/wiki/File:BisphosStruct.svg)
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
17
2.3.2 WirkungsmechanismenderBisphosphonate
BasierendaufihremWirkmechanismuswerdenderzeitdreiBisphosphonat‐Gruppen
bzw. ‐Generationen unterschieden, wobei Zoledronat aktuell die effektivste
Verbindungdarstellt(Nancollasetal.,2006;Russelletal.,2008;Sarinetal.,2008).
1. Non‐Amino‐Bisphosphonate (Etidronat, Clodronat, Tiludronat) können
wegen ihrer Ähnlichkeit mit dem Pyrophosphat in die Phosphatkette ATP‐
haltigerMetaboliteeingebautwerden.DurchdieenstehendeP‐C‐P‐Bindung
ist ein enzymatischer Abbau unmöglich. Die ATP‐Analoga sind zytotoxisch
undführenletztendlichzurApoptose(Fleisch,2000;Hughesetal.,1995).
2. Alkylamino‐Bisphosphonate(Pamidronat,Alendronat,Ibandronat)greifenin
denMevalonsäureabbauderCholesterinbiosyntheseein.Durch Inhibierung
der Pyrophosphatfarnesylsynthase kommt es zu einer verminderten
Produktion von Farnesylpyrophosphat und Geranylgeranylpyrophosphat.
Infolgedessen wird die vermittelte Verankerung von GTPasen auf der
Zellmembran blockiert. Durch den Funktionsverlust dieser signalgebenden
Proteine wird die Zelle inaktiv und programmiert schließlich Apoptose
(Dunfordetal.,2001;Luckmanetal.,1998).
3. Heterozyklische Amino‐Bisphosphonate (Risedronat, Zoledronat) wirken
ebenfallsübereineHemmungderPyrophosphatfarnesylsynthase(siehe2.),
erreichenaberdurchStabilisierungvonKonformationsänderungennochmals
einemassiveWirkungssteigerung(Nancollasetal.,2006;Russelletal.,2008).
Die oben beschriebenen Mechanismen gelten prinzipiell für alle Zellen, die
Bisphosphonate phagozytieren und akkumulieren. Durch die hohe Affinität der
Bisphosphonate zum Knochen kommt es zu einer aktiven Aufnahme sehr hoher
Bisphosphonat‐KonzentrationenvorallemdurchOsteoklasten(Roelofsetal.,2006;
Sarinetal.,2008).Osteoklasten sindwiebereitserwähntdieTarget‐Zellenfürdie
Bisphosphonate. Auf zellulärer Ebene hemmen Bisphosphonate die
Rekrutierung/Differenzierung, Aktivität und Adhäsion von Osteoklasten. Nicht
zuletzt leiten sie auch deren vorzeitige Apoptose ein (Russell et al., 2008).
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
18
Morphologischzeigt sichdiesprimäramVerlustder„ruffledborder“.Der inaktive
Osteoklast löstsichvonderHowship‐Lakuneundstirbt.Osteoblastenreintegrieren
und kumulieren Kalziumund freies Bisphosphonat in den Knochen (Hughes et al.,
1995). Bisphosphonate scheinen Osteoblasten aber auch in ihrer Wirkung zu
hemmen. Dies würde die beschriebene verzögerte Frakturheilung erklären. Durch
SenkungderosteoblastärenRANKL‐ExpressionundSteigerungderOPG‐Produktion
mesenchymaler Stammzellen ist die RANK/RANKL‐Interaktion unterbrochen. Viele
synergistische Effekte vermindern die Osteoklastenzahl und schränken die
Osteoblastenfunktion ein. Es resultiert eine verminderte Anzahl neuer BMUs und
damiteineHerabsetzungdesKnochenumbaus(Russelletal.,2008).DieEffekteder
Bisphosphonate auf Osteozyten sind nicht endgültig geklärt. Die klinische
Beobachtung der Senkung des Frakturrisikos trotz fehlender Zunahme der
Knochendichte lässt jedoch eine unterstützendeWirkung der Bisphosphonate auf
dieOsteozytenfunktionvermuten.
DerantiproliferativeEffektderBisphosphonateaufOsteoklastenlässtsichauchauf
Tumorzellen übertragen. Unabhängig davon, wieviele osteoklastenaktivierende
Faktoren (z.B. RANKL, PTHrP) durch maligne Tumoren und/oder Metastasen
induziert werden, treffen sie auf eine stark verminderte und inaktivierte
Osteoklastenpopulation. Beim multiplen Myelom zeigt sich infolge der
Osteklasteninaktivierung und Apoptose eine reduzierte ‐ das Myelomwachstum
stimulierende ‐ Produktion an IL‐6 (Esteve & Roodman, 2007). Infolge des
gedrosselten Remodelings kommt es zusätzlich zu einer verminderten Freisetzung
vonWachstumsfaktoren aus dem Knochen (Bartl et al., 2006). Es wurde gezeigt,
dass Bisphosphonate die Neoangiogenese hemmen (Tang et al., 2009). Ein
therapeutisch nutzbarer, direkter zytotoxischer Effekt auf Tumorzellen ist
vorstellbar, würde jedoch sehr hohe Plasmakonzentrationen der derzeitigen
Generation an Bisphosphonaten voraussetzen, was wiederum zu einem
dramatischenAnstieganNebenwirkungenführenwürde.
AbhängigvomjeweiligenBisphosphonat‐TypsindverschiedeneNebenwirkungenin
derLiteraturbenannt.GastrointestinaleProblemewieÖsophagitisundUlceratreten
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
19
ausschließlichnachoralerGabeauf.NebeneinerVerminderungdesSerumkalzium‐
undMagnesiumspiegelssowieMineralisationsstörungenundInitiierungeinerAkut‐
Phase‐ReaktionwerdennephrotoxischeEffektebeschrieben (Sarinetal.,2008).Zu
den selteneren Nebenwirkungen zählen entzündliche Augenveränderungen,
Hypakusis und Phlebitiden und die Bisphosphonat‐induzierte Osteonekrose des
Kiefers(BRONJ),dieimZentrumdervorgelegtenArbeitsteht(Bartletal.,2006).
Bisphosphonate der ersten Generation sind in ihrer antiresorptiven Wirkung im
Vergleich zu nachfolgenden Bisphosphonaten schwach (Marx, 2007). Durch die
Substitution von stickstoffhaltigen Seitenketten in Bisphosphonaten neuerer
GenerationenkonntedieWirkpotenzdrastischerhöhtwerden(Marx,2007;Russell
et al., 2008). Eine Einteilung der Bisphosphonate entsprechend den Seitenketten
undihrerWirkungsstärkebezogenaufEtidronatfindetsichinTabelle2‐3.
Tab.2‐3Einteilung der Bisphosphonate entsprechend den Seitenketten und ihrer WirkungsstärkebezogenaufEtidronat(Marx,2007)
Substanz Subklasse RelativePotenzEtidronat Non‐Amino‐Bisphosphonat 1xClodronat Non‐Amino‐Bisphosphonat 10xTiludronat Non‐Amino‐Bisphosphonat 50x
Pamidronat Amino‐Bisphosphonat 100xAlendronat Amino‐Bisphosphonat 1.000xRisedronat Amino‐Bisphosphonat 5.000xIbandronat Amino‐Bisphosphonat 10.000xZoledronat Amino‐Bisphosphonat 20.000x
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
20
2.4 Bisphosphonat‐induzierteOsteonekrosederKiefer(BRONJ)
Osteonekrose beschreibt den Zustand avitalen Knochengewebes infolge des
Unterganges aller Zellen des Knochens und des Knochenmarkes sowie der
irreversiblenSchädigungdesintraossärenKapillarnetzes.NachInvasionpathogener
Keime in das Knochengewebe kann es unter bestimmten Voraussetzungen zur
EntwicklungvonEntzündungenbisindenMarkraumhineinkommen(Osteomyelitis)
(Jundt, 2006). Osteonekrosen werden z.B. im Zusammenhang mit Traumata,
Thrombembolien und hohen Glukokortikoiddosen/Morbus Cushing beobachtet.
Nach Applikation hochdosierter Strahlentherapie ist die Osteoradionekrose als
lokoregionäreKomplikationimKiefer‐Gesichtsbereichbekannt(Jundt,2006;Sarinet
al.,2008).
MARX beschrieb 2003 als erster bei 36 Patienten einenmöglichen Zusammenhang
zwischendemAuftretenvonavaskulärenKieferosteonekrosenundderintravenösen
ApplikationvonPamidronatundZoledronat(Marx,2003).DieserArtikelimJournal
ofOralandMaxillofacialSurgery löste inderFolgezeiteineFlutanBerichtenüber
Osteonekrosen der Kieferknochen unter Bisphosphonat‐Therapie aus (Marx et al.,
2005; Migliorati et al., 2005; Ruggiero et al., 2004). RUGGIERO und Mitarbeiter
veröffentlichten 2004 die ersten Fälle von BRONJ nach peroraler Bisphosphonat‐
Applikation (Alendronat,Risedronat)bei7PatientenmitOsteoporose (Ruggieroet
al., 2004). Lange galt die Bisphosphonat‐induzierte Osteonekrose als spezifische
Komplikation der Kieferknochen. Neuere Arbeiten berichten vereinzelt über
Osteonekrosen unter Bisphosphonat‐Therapie an anderen Schädel‐ und an langen
Röhrenknochen(Khan&Sindwani,2009;Polizzottoetal.,2006;Saader,2008).Die
Bisphosphonat‐induzierte Osteonekrose des Kiefers (BRONJ) ist heute als
NebenwirkungderBisphosphonateinderFachweltakzeptiert.
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
21
2.4.1 DefinitionderBRONJ
Die zur Zeit allgemein anerkannte Definition der BRONJ geht auf das 1. BRONJ‐
Positionspapier der AAOMS‐Expertengruppe (American Association of Oral and
Maxillofacial Surgeons) von 2007 zurück. Demnach wird bei Patienten mit
freiliegendemKieferknochenvonmindestens8WochenPersistenzunter laufender
oderabgeschlossenerBisphosphonat‐TherapievoneinerBRONJausgegangen,wenn
eine lokoregionäre Strahlentherapie und/oderMetastasen ausgeschlossenwerden
können(AdvisoryTaskForceonBisphosphonate‐relatedostenonecrosisofthejaws,
2007). Interessanterweisewurden unlängst zwei BRONJ‐Fällemit Stadium 3 ohne
klinischmanifestenSchleimhautdefektpubliziert(Junquera&Gallego,2008).
2.4.2 InzidenzderBRONJ
Die in der Literatur verfügbaren Angaben zur Inzidenz der BRONJ variieren stark.
Basierend auf den verfügbaren klinischen Publikationen und Daten der
PharmazeutischenIndustriegibtdieExpertengruppederASBMR(AmericanSociety
of Bone and Mineral Resarch) für die intravenöse Applikation eine Inzidenz von
1‐10%undfürdieperoraleEinahmeeineInzidenzvon<1%an(Khoslaetal.,2007).
Mit8‐12%werdenvonderAAOMS in ihrem2009aktualisiertemBRONJ‐Positions‐
papier vergleichbare Zahlen genannt (Ruggiero et al., 2009). Interessanterweise
werden indenprospektivenStudienvonBOONYAPAKORNundWALTER Inzidenzenvon
17,2%(MM)und18,6%(Prostatakarzinom)angegeben(Boonyapakornetal.,2008;
Walteretal.,2007).
2.4.3 PotenzielleRisikofaktorenderBRONJ
VerschiedenepotenzielleRisikofaktorenwerdenmitderEntwicklungeinerBRONJin
Zusammenhang gebracht. Dazu zählen demMedikament assozierte Faktoren wie
langfristige Bisphosphonat‐Therapie, intravenöse Applikation und der Einsatz der
potenterenAmino‐Bisphosphonate sowie derenDosierung. Von den o.g. Faktoren
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
22
birgtdieintravenöseBisphosphonat‐TherapiedashöchsteRisikopotential(Khoslaet
al., 2007; Ruggiero et al., 2009; Stumpe et al., 2009). Unter den
substanzunabhängigen Risikofaktoren stellen dentoalveoläre Traumata wie
Zahnextraktionen, Wurzelspitzenresektionen, Zystektomien und
Prothesendruckstellen die häufigsten Auslöser für eine BRONJ dar (Fehm et al.,
2009; Marx et al., 2005; Ruggiero et al., 2009). Es gibt aber durchaus Fälle, bei
denendieBRONJspontan‐ohnenachweisbarevorausgegangeneTriggerfaktoren‐
entsteht.DabeischeinenspontaneBRONJ‐LäsionenhäufigerinRegionenmitdünner
Schleimhautdecke(Tori,Lineamylohyoidea)aufzutreten(Fehmetal.,2009;Marxet
al., 2005; Migliorati et al., 2005). Karzinompatienten unter intravenöser
Bisphosphonat‐TherapiehabeninfolgedentalchirurgischerInterventionenein5‐bis
21‐fachgesteigertesRisiko,eineBRONJzuentwickeln(Ruggieroetal.,2009).Fürdie
ArtdermalignenGrunderkrankungkonntebislangkeinsignifikanterEinflussaufdie
Entwicklung einer BRONJ gezeigt werden (Ruggiero et al., 2009). Inwieweit
tumorspezifische Ko‐Therapien wie Strahlen‐, Chemo‐ und Immuntherapie die
EntwicklungeinerBRONJtriggern,istnichthinreichendgeklärt(Aragon‐Chingetal.,
2009;Khoslaetal.,2007;Marxetal.,2005;Miglioratietal.,2005).EinigeArbeiten
ermittelten für den Einsatz antiangiogenetisch wirksamer Präparate eine weit
höhere BRONJ‐Inzidenz (18,3%) (Aragon‐Ching et al., 2009; Brunello et al., 2009).
Während bei den demografischen Faktoren das Geschlecht keine Rolle zu spielen
scheint, steht zunehmendes Alter im Zusammenhangmit einem erhöhten BRONJ‐
Risiko (Khosla et al., 2007; Ruggiero et al., 2009). Die bislang veröffentlichten
BRONJ‐Risikoangaben für Faktoren der allgemeinenWundheilungsstörungwie z.B.
Glukokortikoid‐Langzeittherapie, chronischerNikotin‐ undAlkoholabusus,Diabetes
mellitus, Vaskulopathien, Niereninsuffiienz und kardiale Erkrankungen variieren
stark (Assael, 2009; Khamaisi et al., 2007; Khosla et al., 2007;Marx et al., 2005;
Stumpe et al., 2009; Wessel et al., 2008). Parodontopathien und defizitäre
MundhygienescheinenmiteinemerhöhtenBRONJ‐Risikoeinherzugehen(Khoslaet
al., 2007; Marx et al., 2005). Zwei neuere Publikationen verweisen auf eine
signifikante Reduzierung der BRONJ‐Prävalenz nach Inauguration routinemäßiger
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
23
präventiv sanierenderMaßnahmen vor Beginn der Therapiemit Bisphosphonaten
(Dimopoulosetal.,2009;Ripamontietal.,2009).
2.4.4 KlinischeundradiologischeBefundederBRONJ
Das klinische Bild der BRONJ ist gekennzeichnet durch solitäre bis multilokuläre
ArealefreiliegenderKieferknochenunterschiedlicherGröße.DerUnterkieferscheint
häufiger betroffen als der Oberkiefer. Asymptomatische Nekrosen sind möglich.
Abhängig von Lokalisation und Ausdehnung der Nekrose können Schmerzen bzw.
Dysästhesien, erhöhte Zahnmotiliät einschließlich Zahnverlust und perifokale
Weichteilentzündungen bis hin zu intra‐/extraoralen Fistelungen auftreten (Marx,
2007;Marxetal.,2005;Miglioratietal.,2005;Ottoetal.,2009;Sarinetal.,2008).
Fortschreitende Knochennekrosen erhöhen das Risiko für pathologische Frakturen
undSinusitiden(Marxetal.,2005;Sarinetal.,2008).
Die Publikationen zu radiologischen Befunden einer BRONJ sind limitiert.
Persistierende Extraktionsalveolen, Osteosklerosen der Lamina dura, des
Alveolarkammes sowie in generalisierter Form, Parodontalspalterweiterungen,
Osteolysen und Sequestrationen werden im Zusammenhang mit BRONJ genannt
(Arce et al., 2009; Bedogni et al., 2008;Marx, 2007; Phal et al., 2007). Sicherlich
stellt das OPG aufgrund geringer Kosten und schneller Verfügbarkeit das am
häufigsten eingesetzte bildgebende Verfahren dar. In einer prospektiven Studie
erwiesensichcomputertomografischeUntersuchungen(96%)gegenüberMRT(92%)
und OPG (54,1%) in der Sensitivität überlegen. Die im CT messbaren
Nekroseausmaße korrelierten jedoch nur zu 50% mit der klinisch‐intraoperativ
gemessenenAusdehnung(Stockmannetal.,2009).
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
24
2.4.5 EinteilungderBRONJ
Die Einteilung der BRONJ erfolgt entsprechend dem klinisch‐radiologischen Bild in
vierStadienundbasiertaufdenEmpfehlungenvonRUGGIEROundKollegen(Ruggiero
etal.,2009).DieStadieneinteilungfindetsichinderTabelle2‐4.
Tab.2‐4EinteilungderBRONJ‐StadiennachRUGGIEROetal.2009
BRONJ‐Stadium Beschreibung
Risiko‐Kategorie oraleu./o.intravenöseBisphosphonat‐TherapiekeineklinischenSymptomekeineKnochennekrose
Stadium0 unspezifischeklinischeSymptomekeineKnochennekrose
Stadium1 KnochennekrosekeineInfektion
Stadium2 KnochennekroseSchmerzenperifokaleEntzündungmitoderohnePus
Stadium3 Knochennekrose(größeralsAlveolarfortsatz),ggf.mit:‐pathologischerFraktur‐extraoralerFistel‐MAVSchmerzenperifokaleEntzündung
1.4.6 PathogenesederBRONJ
Die exakte Pathogenese der BRONJ ist nicht geklärt. Verschiedene Hypothesen
wurdenentwickelt.DieKieferknochen‐undhierderAlveolarfortsatzimBesonderen
‐ haben nachgewiesenermaßen die höchste Umbaurate des gesamten Skelettes
(Akintoyeetal.,2006;Stefaniketal.,2008).Siesindmit ihrerdünnenMukosanur
durcheinesehrvulnerableSchichtgeschützt.DerUnterkieferweistinderRegeleine
starke Kortikalismit wenigen Gefäßen auf ‐ im Gegensatz zum gut durchbluteten
Oberkiefer mit seiner überwiegend spongiösen Struktur. Diese anatomische
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
25
Besonderheit könnte die Nekrosehäufung imUnterkiefer sowie die ungünstigeren
Therapieverläufeerklären (Bartletal.,2006;Marxetal.,2005;Sarinetal.,2008).
DieBisphosphonat‐induzierteSenkungdesRemodeling führtzurÜberalterungund
letztendlich Apoptose und Akkumulation avitaler Osteozyten im Knochen. Der
überalterteKnochenwirdsprödeundbricht‐Mikrofrakturenentstehen(Hoefertet
al., 2009; Marx et al., 2005). Die antiproliferativ‐zytotoxische Potenz der
Bisphosphonate könnte auch zur Schädigung von Endothelzellen der Gefäße und
Zellen des Schleimhautepithels führen, womit unter anderem diemassiv gestörte
WundheilungderMukosazuerklärenwäre(Landesbergetal.,2008;Scheperetal.,
2009). DieMundhöhle stellt physiologisch ein großes Keimreservoir dar (Marsh&
Martin, 2003). Nach dentoalveolären Eingriffen sind Mukosadefekte eine leichte
Eintrittspforte für pathogene Keime (Sedghizadeh et al., 2008). Verschiedene
Bakterien wurden in BRONJ‐Gewebe identifiziert. Wie bei Osteoradionekrosen
scheint Actinomyces israelii dabei fast universell vertreten zu sein (Allen & Burr,
2009;Hall,2008;Kaplanetal.,2009;Kosetal.,2009;Saussezetal.,2009).Bezüglich
desErregernachweisesbeiOsteoradionekrosenkonntenCURIundMitarbeitereinen
direkten Zusammenhang zwischen Aktinomyzeten und Schwere der Nekrose bzw.
verlängertemBehandlungsbedarfnachweisen(Curietal.,2000).
Aktinomyzeten sind enoral bzw. parodontal vorkommende saprophytäre,
stäbchenförmige,fakultativbisobligatanaerobegrampositiveBakterien(Heizmann
et al., 1997). Sie können zu Krankheitserregern werden und eine Aktinomykose
auslösen, wenn durch chronisch‐entzündliche Prozesse im Mund günstige
BedingungenfüranaerobesWachstumentstehen.BeiderAktinomykosehandeltes
sichäthiopathogenetischumeineendogeneMischinfektionmeistmitActinomyces
israelii als Leitkeim mit verschiedenen mikroaerophilen oder anaeroben
„Mitfahrerkeimen“.AktinomyzetenbesitzenkeineproteolytischenEnzyme,weshalb
sienichteigenständigineinGewebeeindringenkönnen.Schrittmacheristalsoeine
pyogene Mischinfektion, in der die Aktinomyzeten erst sekundär
krankheitsbestimmendwerden.DieAktinomykosetrittinca.50‐70%derFälleinden
zerviko‐fazialen Weichteilen auf. Knochenaktinomykome sind außerordentlich
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
26
selten.Siekönnenakutoderchronischentstehen. ImGegensatzzuunspezifischen
Osteonekrosen sollen Sequester weniger häufig sein (Lentrodt, 2000). Ob ein
AktinomyzetennachweiseineKolonisationoderInvasiondesbetreffendenGewebes
bedeutet, istnur im ZusammenhangmitdemklinischenBildzuklären (Hansenet
al.,2007;Kaplanetal.,2009;Kosetal.,2009;Saussezetal.,2009).
Bei gleichzeitiger Immunsuppression können sich infektiöse Entzündungsprozesse
fast ungehindert ausbreiten (Philippe et al., 2009). Bei i.v. therapierten
PlasmozytompatientenwareinNukleotidpolymorphismusdesZytochromP450‐2C
Gens mit einem erhöhten BRONJ‐Risiko verbunden (Sarasquete et al., 2008).
Zusammenfassend ist zu sagen, dass der BRONJ am ehesten ein multifaktorielles
GeschehenzuGrundeliegt.
2.4.7 PräventionundTherapiederBRONJ
Die von der BRONJ‐Expertenkommision der AAOMS empfohlenen
Therapiestrategien orientieren sich an den klinischen Stadien und sind heute
allgemein anerkannt (Ruggiero et al., 2009). Evidenzbasierte Richtlinien für
Behandlung einer BRONJ sind derzeit nicht verfügbar, so dass der Durchführung
prophylaktischer und/oder präventiver Maßnahmen große Aufmerksamkeit
gewidmet werdenmuss. Patienten und die behandelnden Ärztemüssen über die
potenziellenRisikenunterBisphosphonat‐Therapieaufgeklärtsein.
Vor der Einleitung einer Therapie mit Bisphosphonaten ist eine fachärztliche
Vorstellung und Untersuchung zwingend erforderlich. Nur so können klinisch
manifesteundpotenzielleEntzündungsherdeidentifiziertundimVorfeldeliminiert
bzw. reduziert werden. Vor dem Hintergrund, dass dentoalveoläre Traumata die
häufigstenAuslösereinerBRONJsind,mussbeiderPlanungderZahnsanierungeine
langfristigeKonsolidierungdesorofazialenSystemsoberstePrioritäthaben(Fehmet
al., 2009;Marxetal., 2005;Ruggieroetal., 2009).VorBeginneinerTherapiemit
Bisphosphonaten sind im Zweifelsfall Extraktionen zahnerhaltenden Maßnahmen
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
27
mitfraglicherlangfristigerPrognosevorzuziehen.EineguteMundhygieneistfürdie
GesunderhaltungdesstomatognatenSystemsvongroßerBedeutung.Behandelnde
Zahnärzte solltendiesemFakt daher bei den zuplanenden, regelmäßigenRe‐Calls
besondereBeachtungschenken.Machensich invasivetherapeutischeMaßnahmen
erforderlich, sollte zur Gewährleistung einer suffizientenWundheilung der Beginn
derBisphosphonat‐Therapieggf. verschobenwerden.Einegenerelle Indikationzur
perioperativen Antibiose ist vor Beginn der Bisphosphonat‐Applikation nicht
gegeben.AbhängigvomGesundheitszustandkannsieimEinzelfallerforderlichsein
(z.B. Endokarditisprophylaxe). Eine gute interdisziplinäre Kommunikation aller
behandelndenÄrzteundZahnärzteistdabeiessentiell.
ProcedereunterlaufenderBisphosphonat‐Therapie
Bei Behandlungsnotwendigkeit im Stadium 0 (keine klinisch manifeste
Osteonekrose)giltprinzipiell:„Weniger istmehr“.KonservativeBehandlungensind
ossär invasiven Maßnahmen vorzuziehen. So sollten vor der Durchführung von
Extraktionen endodontische und Schienungstherapien zumindestens versucht
werden. Bei invasiven Maßnahmen sollte eine kalkulierte perioperative Antibiose
erfolgen.ConditiosinequanonisteinspeicheldichterWundverschluss(Al‐Nawaset
al.,2009;Marx,2007;Ruggieroetal.,2009).
DieTherapiederklinischmanifestenBRONJ(Stadium1bis3)gestaltetsichweitaus
schwieriger.ImStadium1(schmerzloseOsteonekroseohneZeicheneinerInfektion)
sollten antibakterielle Mundspülungen (z.B. Chlorhexidin 0,12%) im Vordergrund
stehen. Bei Prothesenträgern müssen Druckstellen eliminiert werden. Re‐Call‐
Abständesindengmaschigerzugestalten.BeiausgedehnterenBefunden(Stadium2
bis3)solltennebenderSchmerzbehandlungunderregerspezifischenAntibiosedie
nekrotischen Knochenareale abgetragen werden. In zwei aktuellen Fallstudien
wurde über den Einsatz der Tetra*‐ bzw. Doxycyclin**‐vermittelten
Knochenfluoreszenz (λ*=350 nm; λ**=400‐460 nm) und deren Vorteil bei der
intraoperativen Visualisierung/Differenzierung von vitalem und nekrotischen
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
28
Knochengewebeberichtet(Pautkeetal.,2009).
BezüglichdereingesetztenTherapiestrategienundderAngabenzumTherapieerfolg
beikonservativen,minimalinvasivenundinvasivenBehandlungsstrategien‐inklusive
mikrovaskulären Kieferrekonstruktionen ‐ variieren die derzeit verfügbaren
Publikationenstark (Carlson&Basile,2009;Fehmetal.,2009;Khoslaetal.,2007;
Magopoulosetal.,2007;Marx,2007;Marx,2009;Miglioratietal.,2005;Nociniet
al.,2009;Pérezetal.,2008;Ruggieroetal.,2009;Saussezetal.,2009;Stanton&
Balasanian,2009;VandenWyngaertetal.,2009).Wiebereitserwähnt,istallendie
strikte Forderung nach einem suffizienten, speicheldichten Wundverschluss
gemeinsam(Al‐Nawasetal.,2009;Marx,2007;Ruggieroetal.,2009).
Neuere Arbeiten mit Einzelfallberichten und kleinen Studienkollektiven berichten
übereinenpositivenEffektaufdenBRONJ‐KrankheitsverlaufdurchdenEinsatzvon
hyperbarer Sauerstofftherapie (HBO) (Lee et al., 2007; Magopoulos et al., 2007;
Mignognaetal.,2006;Shimuraetal.,2006;Soileau,2006),plateletrichplasma(Lee
etal.,2007;Raoetal.,2009)undEr‐Yag‐Laser(Stübingeretal.,2009;Vescovietal.,
2009) in der Therapie der BRONJ. Die vorläufigen Ergebnisse einer prospektiven,
randomisiert kontrollierten StudieüberdenEinsatz vonHBObei 70Patientenmit
BRONJ sind ermutigend (Freiberger, 2009). Die endgültigen Ergebnisse bleiben
abzuwarten.
MitdemWissenumdieextremlangeVerweildauerderBisphosphonateimKnochen
bestehtUneinigkeitinderFrage,oboderinwieweitPatientenmitBRONJvoneiner
Unterbrechung der Therapie profitieren. Über eine Unterbrechung, einen
Substanzwechsel oder die Beendigung der Bisphosphonat‐Therapie kann nur in
ZusammenarbeitmitdenbehandelndenKollegen(z.B.Onkologen)nachsorgfältiger
AbwägungdesRisiko‐Nutzen‐Profilsentschiedenwerden(Magopoulosetal.,2007;
Nastroetal.,2007).
2.GegenwärtigerStandderLiteratur
29
2.4.8BedeutungdesC‐terminalenTelopeptids(CTX)fürdieBRONJ
Das C‐terminale Telopeptid (CTX) ist ein Knochenresorptionsmarker, der neben
anderenbiochemischenMarkernzurOsteoporose‐RisikobestimmungundKontrolle
des Therapieeffektes von Bisphosphonaten eingesetzt wird. Es kann sowohl im
SerumalsauchimUrinbestimmtwerden.CTXisteinFragmentdesKollagensTyp1
und entsteht beim Kollagenabbau u.a. während der Knochenresorption durch
Osteoklasten. Ein hoher CTX‐Spiegel dürfte somit auf eine erhöhte
Osteoklastentätigkeit schliessen lassen (Rosen et al., 2000). Die Ergebnisse der
ArbeitenvonMARXundKUNCHURzeigten,dassdieBestimmungdesCTX‐Spiegelsbei
der Identifizierung von BRONJ‐Risiko‐Patienten hilfreich sein kann. Aufgrund der
Studienergebnissewirdangenommen,dassbeieinemSerum‐CTX‐Wertvongrößer
als200pg/mlvoneinerBRONJ‐Sicherheitszoneausgegangenwerdenkann(Kunchur
et al., 2009; Marx et al., 2007). Dabei stellt der CTX‐Wert keinen BRONJ‐
Goldstandard‐Markerdar(Assael,2007;Kunchuretal.,2009).
3.MaterialundMethoden
30
3.MaterialundMethoden
3.1Patienten
In der Klinik für Mund‐, Kiefer‐ und Gesichtschirurgie/Ästhetische und Plastische
Operationen des Klinikum Barnim GmbH Werner‐Forßmann‐Krankenhauses
Eberswalde werden alle ambulanten und stationären Patienten bezüglich ihrer
DiagnoseundTherapieelektronischerfasstundgespeichert.
Unter Nutzung der klinikinternen elektronischen Datenerfassung (ICD‐10 u. OPS‐
Katalog)wurdenallePatientenidentifiziert,diesichvom1.Januar2004biszum30.
September 2009 in der Klinik fürMund‐, Kiefer‐ undGesichtschirurgie vorstellten.
Nach manuellem Aktenstudium erfolgte zur Vervollständigung der Informationen
dieKontaktaufnahmezubehandelndenÄrztenundZahnärzten.DerStudienzeitraum
umfasste die Zeit vom jeweiligen Beginn der Bisphosphonat‐Therapie bis zum
Studienende(30.09.2009)oderbiszumSterbedatum.
DieAuswertungdergewonnenenDatenerfolgtenachAnonymisierung.ImErgebnis
dessenkonnten51PatientenindievorliegendeStudieaufgenommenwerden.
Eine Genehmigung durch die Datenschutz‐ und Ethikkommision unter der
BerücksichtigungderHelsinki‐Deklarationlagvor.
3.1.1Einschlusskriterien
Einschlusskriterien fürdieStudiewarendasVorliegenvonossärenMetastasenbei
unterschiedlichen malignen Erkrankungen, bei denen eine Therapie mit
Bisphosphonatenbereitseingeleitetwar (BP+)odergeplantwurde (BP‐).Patienten
mit nachgewiesenen Neoplasien und/oder Metastasen der Grunderkrankung im
Kieferbereich und/oder abgelaufener bzw. laufender Bestrahlung im Kieferbereich
wurdennichtindieseUntersuchungintegriert.
Die Einteilung der Patienten erfolgte anhand der Richtlinien der American
3.MaterialundMethoden
31
AssociationofOralandMaxillofacial Surgeons (AAOMS)bezüglichderEvaluierung
vonRisikofaktoren für die Entwicklung einerBisphosphonate‐relatedosteonecrosis
ofthejaws(BRONJ)inzweiHauptgruppen(Ruggieroetal.,2009)
• PatientenohneklinischmanifesteNekrose(BRONJ‐)
• PatientenmitklinischmanifesterNekrose(BRONJ+).
Die Diagnosestellung einer BRONJ sowie die Stadien‐Einteilung wurden auf der
Grundlage der klinischen und radiologischen Untersuchungsergebnisse
entsprechend den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Mund‐, Kiefer‐ und
Gesichtschirurgie(DGMKG)undderAmericanAssociationofOralandMaxillofacial
Surgeons (AAOMS)vorgenommen(Al‐Nawasetal.,2009).DieStadieneinteilungist
inderTabelle2‐4,2.Kapitel(Seite24)dokumentiert.
3.MaterialundMethoden
32
3.1.2KlinischeDiagnosederBRONJ
DieDiagnosewurdez.T.ausdenKrankenaktenübernommenoderselbsterhoben.
ZusätzlichwurdedieLokalisationundAusdehnungdernekrotischenKnochenareale
dokumentiert.DieKriteriensindinTabelle3‐1zusammengefasst.
Tab.3‐1AusdehnungderbeteiligtenKnochenarealebeiderBRONJ
Befund ja nein
exponierterKnochen
Oberkiefer
Unterkiefer
eineLokalisation
mehralseineLokalisation
AusdehnungaufAlveolarfortsatzbegrenzt
AusdehnunggrößeralsAlveolarfortsatz
3.1.3AllgemeineAnamnese
NebendemografischenDatenwieGeburtstag,Alter,Geschlecht, ggf. Sterbedatum
und Todesursache beinhaltete die allgemeine Anamnese nachfolgend aufgeführte
Punkte:
‐ Allgemeinzustand(gut,reduziert).DerKarnofsky‐Indexwurdenichterhoben.
‐ Grunderkrankung
‐ ZeitpunktderErstdiagnosederGrunderkrankung
‐ Ko‐Therapien der vorliegenden Neoplasie (Chemo‐, Strahlen‐, Steriod‐,
Hormon‐,AntihormontherapiesowieEinsatzvonAngiogenese‐Hemmern)
‐ NebenerkrankungenunterbesondererBeachtungvonallgemeinenFaktoren
derWundheilungsstörung(Menkeetal.,2008;Stojadinovicetal.,2008)
3.MaterialundMethoden
33
3.1.4KlinischeUntersuchung
Bei der Erfassung der kieferchirurgischen Anamnese und Untersuchungsbefunde
wurde neben dem Zahnstatus und Angaben über Schmerzen und
Sensibilitätsausfälle besonderes Augenmerk auf das Vorhandensein lokaler
Risikofaktorengelegt.WeitereBefundesindinderTabelle3‐2zusammengefasst.
Tab.3‐2AllgemeineKlinischeUntersuchungsbefunde
Befunde ja nein
Zahnstatus vollbezahnt
teilbezahnt
zahnlos
Schmerzen
Parästhesie
extraoral Abszeß/Infiltrat
extraoraleFistel
Sinusitismaxillaris
Kiefergelenk
lokoregionäreLymphknoten(Nll)
intraoral Karies
Kariesprofunda
Parodontopathie
Mundhygienereduziert
Prothesendruckstelle
Abszeß/Infiltrat
Mund‐Antrum‐Verbindung(MAV)
Foetorexore
3.MaterialundMethoden
34
3.1.5Bisphosphonat‐Anamnese
Die Bisphosphonat‐Applikationsdauer per Patient wurde unter Berücksichtigung
eventuellerTherapiepausendefiniertalsderZeitraumvondererstenbiszurletzten
Applikation vor Studienende bzw. bis zum Zeitpunkt der Diagnosestellung einer
BRONJ.
DiespezielleBisphosphonat‐bezogeneDatenerfassungbeinhaltetefolgendePunkte:
‐ Applikationsform
‐ Typ
‐ Dosierung
‐ Therapiedauer
‐ Kieferchirurgische/zahnärztlichePräventionvorBisphosphonat‐
Therapiebeginn
‐ auslösendeFaktoreneinerBRONJ
3.1.6RadiologischeUntersuchung
In allen Fällen konnte mindestens auf ein Orthopantomogramm (OPTG)
zurückgegriffenwerden.Von5Patienten lagen zusätzlich Zahnfilmaufnahmen (ZF)
und von 16 Patienten eine Nasennebenhöhlenaufnahme (NNH) vor.
Computertomografische (CT) Untersuchungen waren bei 5 Patienten vorhanden.
Bei 3 Patienten wurde eine Knochenszintigrafie durchgeführt. Alle radiologischen
Untersuchungenwurden neben allgemein pathologischen Veränderungenwie z.B.
Zysten,verbliebenenZahnwurzeln,retiniertenZähnen,horizontalemundvertikalem
Knochenabbau besonders hinsichtlich der in der Literatur unter BRONJ
beschriebenenVeränderungenbefundet(Marx,2007;Phaletal.,2007;Stockmann
etal.,2009).DieKriteriensindinderTabelle3‐3zusammengefasst.
3.MaterialundMethoden
35
Tab.3‐3BeurteilungskriterienfürradiologischeUntersuchungsergebnissebezüglicheinerBRONJ
RadiologischeVeränderungenbeiBRONJ
(Marx,2007;Phaletal.,2007;Stockmannetal.,2009)
Befunde ja nein
Sklerosierung Laminadura
Alveolarfortsatz
generalisiert
persistierendeAlveole
ErweiterungdesParodontalspaltes
periapikaleAufhellung
Osteolyse
Sequester
3.1.7FeingeweblicheUntersuchung
Probebiopsien wurden bei 82,4% (14/17) der Patienten mit Kiefernekrosen
entnommen.DiehistologischenGutachtenwurden im Institut fürPathologie,Prof.
Dr.E.Herbst,Dietich‐Bonhoeffer‐KlinikumNeubrandenburgerstellt.DieDiagnosen
der histologischen Befunde in der Eberswalder Studie sind in der Tabelle 3‐4
dokumentiert.
Tab.3‐4EinteilungderhistologischenUntersuchungsergebnisse
Diagnose ja nein
Osteonekrose
OsteonekroseundNachweisvonAktinomyzeten
nekrotisierendeOsteomyelitis
nekrotisierendeOsteomyelitisundNachweisvonAktinomyzeten
3.MaterialundMethoden
36
Die Präparate wurden intraoperativ, unmittelbar nach Entnahme in wässriger
Formalinlösung (4%) fixiert. Nach Entkalkung mit EDTA oder Trichloressigsäure
erfolgte in mehreren Teilschritten die Entwässerung, Denaturierung,
ParaffineinbettungundderDünnschnittderGewebsproben.AllePräparatewurden
mit Hämatoxylin‐Eosin (HE) gefärbt. Zum Nachweis von Aktinomyzeten wurde
zusätzlich die Periodic Acid Schiff‐Reaktion (PAS) durchgeführt, um den Nachweis
vonPolysacchariden inZellenzudokumentieren.DabeispaltetdiePerjodsäuredie
Kohlenstoffbindung zwischen zwei benachbarten sekundären Alkoholen.
Alkoholgruppenwerden zuAldehydenoxydiertunddurchdas Schiff´scheReagens
rötlich dargestellt, welches dannmit Hilfe eines Lichtmikroskopes erfasst werden
kann(Naik&Russo,2009;Romeis,1989).
3.1.8Therapie
Die kieferchirurgischen Therapien wurden nach Interventionsart in konservativ,
minimalinvasivundinvasiveingeteilt(Tabelle3‐5).Außerdemwurdedokumentiert,
ob die durchgeführten Behandlungen ambulant oder stationär erfolgten. Die
Schmerzausschaltungwurdedifferenziert inEingriffea)mitLokalanästhesie,b)mit
Intubationsnarkoseoderc)ohneanästhesiologischeIntervention.
Tab.3‐5EinteilungderTherapienachInterventionsart
Therapie Beschreibung
konservativ Schmerzmedikation,Antibiose,Chlorhexidin‐MundspülunglokaleMedikamentenapplikation,Physiotherapie,Prothesenkorrektur
minimalinvasiv Zahnextraktion,Knochenbiopsie,Kürettage
invasiv Dekortikation,Sequesterotomie,(Teil‐)Resektion
3.MaterialundMethoden
37
3.1.9BeurteilungderTherapieergebnisse
Die Behandlungsergebnisse wurden in Erfolg, stabiler Zustand und Progress
unterteilt. Dabei gingen die beiden letzten Kategorien als Misserfolg in die
Auswertungein(Tabelle3‐6).
Tab.3‐6EinteilungderTherapieergebnisse
Ergebnis Beschreibung
Wundheilungzeitgerecht EpithelisierungderMukosa≤14TagenabgeschlossenErfolg
Wundheilungverzögert EpithelisierungderMukosa>14Tageabgeschlossen
stabilerZustand keineVeränderungzumklinischenAusgangsbefund
MisserfolgProgress
GrößenzunahmedesnekrotischenArealesbzw.ZunahmederSchmerzenu./o.ZunahmederklinischenInfektionszeichen
3.MaterialundMethoden
38
3.2StatistischeDatenauswertung
Die Auswertung der Daten erfolgtemittels SPSS fürWindows Version 17.0 (SPSS,
Inc.,Chicago,IL,USA).
FürkontinuierlicheVariablenwurdealsstatistischeKenngrößefürdiezentraleLage
derMittelwert, bei deutlicher Abweichung von derNormalverteilung derMedian,
angegeben. Als Streuungsmaß ist die Spannweite direkt aus den angegebenen
Werten für Maximum und Minimum zu ersehen (Spannweite = Maximum‐
Minimum). Für kategoriale Variablen wurden Anzahl und Anteil angegeben. Bei
kontinuierlichenVariablenundannähernderNormalverteilungerfolgtederVergleich
untermehr als zweiGruppenmittels Varianzanalyse.Der Vergleich zwischen zwei
Gruppen erfolgte durch den t‐Test. Bei deutlicher Abweichung von der
Normalverteilung wurden nichtparametrische Tests angewandt (Kruskal‐Wallis‐H‐
TestfürdenVergleichuntermehralszweiGruppen;Mann‐Whitney‐U‐Testfürden
Vergleich zwischen zwei Gruppen). Für kategoriale Variablen wurden
Homogenitätstests durchgeführt: Bei Vierfeldertafeln der exakte Test nach Fisher;
bei mehr als vier Feldern wurden zunächst die erwarteten Häufigkeiten für die
einzelnen Felder ermittelt. Wiesen mehr als 20% der Felder eine erwartete
Häufigkeit vonweniger als fünf auf, wurde der Likelihood‐Ratio‐Test angewandt,
ansonsten der Chi²‐Test nach Pearson (abgekürzt: Chi²‐Test). Für das
Signifikanzniveau αwurde 5% gewählt, d.h. P‐Werte ≤ 0.05wurden als statistisch
signifikant erachtet. Das Signifikanzniveau αwurde im Fallemultipler Tests durch
das Bonferroni‐Verfahren auf αBonferroni = α/(Anzahl der Tests) korrigiert (Sachs &
Hedderich, 2009). Aufgrund der durchgeführten Tests und des geringen
Stichprobenumfanges sind die angegebenen P‐Werte mit Zurückhaltung zu
interpretieren.
4.Ergebnisse
39
4. Ergebnisse
4.1 Studienzeitraum
Unter Berücksichtigung der Einschlusskriterien für unsere Studie konnten 51
Patienten in die Untersuchung aufgenommenwerden. Der Beobachtungszeitraum
fürdasGesamtkollektivbetrug imMedian26,1Monate(1,5‐120,0Monate). Inder
BRONJ+‐GruppelagderMedianbei44,7Monaten(6,6‐108,0Monate).InderBRONJ‐
‐Gruppelagerbei16,0Monaten(1,5‐120,0Monate).InnerhalbderBRONJ‐‐Gruppe
warderMediandesBeobachtungszeitraumes fürdieBP‐‐Gruppebei6,8Monaten
(1,5‐34,0Monate)undfürdieBP+‐Gruppebei32,3Monaten(3,7‐120,0Monate).
4.2 AllgemeineunddemografischeErgebnissedesuntersuchtenGesamt‐ kollektivs
4.2.1 AlterundGeschlecht
Von den in die Studie eingeschlossenen Patienten waren 28 Frauen (F) und 23
Männer (M). Daraus ergibt sich eine F/M‐Ratio von 1,0/0,82, die einen leichten
Frauenüberschuss anzeigt. Das Durchschnittsalter der Gesamtgruppe betrug 65,8
Jahre (46‐89 Jahre). Bei den Frauen war das Durchschnittsalter 66,0 Jahre (46‐89
Jahre). Bei denMännern lag dasDurchschnittsalter bei 65,6 Jahren (48‐82 Jahre).
BezüglichdesAltersbestandenkeineUnterschiedezwischenMännernundFrauen.
4.Ergebnisse
40
4.2.2 VerteilungvonGrund‐undZweiterkrankungen
Alle Patienten hatten eine bestätigte ossär metastasierende, maligne
Grunderkrankung. Bei den Frauen lag das Mamma‐Karzinom an erster Stelle
(n=18/28;64,3%),währendbeidenMännerndasProstata‐Karzinomamhäufigsten
auftrat (n=13/23; 56,5%).Die geschlechtsspezifischeVerteilung allerNeoplasien in
unsererUntersuchungsgruppeistinAbbildung4‐1dargestellt.
Abb.4‐1VerteilungdermalignenGrunderkrankunginderGesamtstudiengruppe(n=51)
13
7
21
18
1
4
12
1 1
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Anzah
lderPaD
entenn=
51
Grunderkrankungen
männlich
weiblich
4.Ergebnisse
41
BeidenNebendiagnosenwurdeninsbesonderesolcheberücksichtigt,dieallgemeine
Risikofaktoren für die Ausbildung von Wundheilungsstörungen darstellen. Dabei
zeigtesich,dassdiekardiovaskulärenErkrankungen(inklusiveHypertonus)sowiedie
Anämieamhäufigstenvertretenwaren.
Weiterhin lässt sich sagen, dass unsere Patientengruppe durch Multimorbidität
gekennzeichnetwar.DasSpektrumderZweiterkrankungenundderenHäufigkeitist
inderAbbildung4‐2dargestellt.
Abb.4‐2VerteilungderZweiterkrankungenimUntersuchungskollektiv(n=51)
35
12 13
3 2
17
6
10
25
8
1 2
14
17
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Häu
figkeitderZweiterkrankun
g(n)
Zweiterkrankungen
4.Ergebnisse
42
4.2.3 EinschätzungdesAllgemeinzustandes
DerkörperlicheAllgemeinzustand(AZ)wurdebei21Patientenalsguteingeschätzt,
während er bei 30 Patienten deutlich reduziert war. Der Karnofsky‐Index wurde
nichterhoben.
4.2.4 AnalysederVorbehandlungimRahmendermalignenGrunderkrankung
Strahlen‐,Chemo‐undHormontherapiensowieSteroidekamenbeiüberderHälfte
derPatientenzumEinsatz.DieAnwendungvonAngiogenese‐Hemmernwardeutlich
geringer(30,0%).
Die Verteilung der Ko‐Therapien bei den o.g. malignen Grunderkrankungen ist in
Abbildung4‐3dargestellt.
Abb.4‐3AngewendeteKo‐TherapienimGesamtpatientenkollektiv(n=51)
3133
15
29
35
0
5
10
15
20
25
30
35
40
PaDen
tena
nzah
l(n)
Ko‐Therapie
4.Ergebnisse
43
4.2.5 HäufigkeitderBRONJimGesamtkollektiv
Vonden51Patienten, die in die Studie integriertwurden, hatten17eine klinisch
manifeste Kiefernekrose (BRONJ+) (33,3%), während bei 34 Patienten keine
Kiefernekrose(BRONJ‐)diagnostiziertwurde(66,7%).
InunsererEinrichtungwurdeerstmalig2005bei3PatienteneineBRONJ‐Diagnose
gestellt. Indendarauffolgenden JahrenbeobachtetenwireinedeutlicheZunahme
dieserNebenwirkungbeiBisphosphonat‐Therapie(Abbildung4‐4).
Abb.4‐4VerteilungderErstvorstellungderPatientenimGesamtpatientenkollektiv(n=51)
2
5
7
9
14 14
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2004 2005 2006 2007 2008 2009
Anzah
lderPaD
enten(n=51)
PaDenten‐Erstvorstellung:VerteilunginJahren
4.Ergebnisse
44
ImJahre2007veranstalteteunsereKlinikeineWeiterbildungfürzahnärztlicheund
ärztliche Kollegen zum Thema, woraufhin es zu einem statistisch signifikanten
AnstiegderPatientenanzahlvorBisphosphonat‐TherapieundRückgangderFällemit
Nekrosenkam(Chi2‐Test:p=0,011;Abbildung4‐5).
AusdenErgebnissengehteindeutighervor,dassseitdemJahr2004dieAnzahlder
unter Bisphosphonat‐Therapie vorgestellten Patienten zugenommen hat. Bereits
nach dem ersten Halbjahr 2009 war die Gesamtpatientenanzahl des Vorjahres
erreicht.
Abb.4‐5Vergleichende Darstellung der Patienten zum Zeitpunkt der Erstvorstellung unter BerücksichtigungderthemenbezogenenWeiterbildungimJahre2007
3
13
9 9
12
5
24
27
0
5
10
15
20
25
30
2004‐2007 2008‐2009
Anzah
lderPaD
enten(n=51)
PaDenten‐ErstvorstellungvorundnachBP‐Weiterbildung
BP‐
BP+
BRONJ+
Gesamt
4.Ergebnisse
45
4.2.6 KasuistikunterschiedlichererBRONJ‐StadienausdemGesamtkollektiv
Ausgewählte klinische und korrespondierende radiologische Bilder aus dem
Gesamtstudienkollektiv veranschaulichen das Krankheitsbild der BRONJ in den
verschiedenenStadien1bis3(Abbildungen4‐6bis4‐9).
Abb.4‐6 F 89 Jahremit ossärmetastasierendemMamma‐Ca; i.v. Zolendronat (18Monate);BRONJ‐Stadium 1 UK rechts;asymptomatische Osteonekrose rg. 43/44; anamnestisch Z.n. Extraktion 43, 45, 34; A: OPTG mit persistierendenExtraktionsalveolenrg.43,45,34(Pfeilorange);B:KlinischesBildderOsteonekroserg.43/44beireizloserperifokalerGingiva
Abb.4‐7 M 65 Jahre mit ossär metastasierendem Prostata‐Ca; i.v. Zolendronat (14Monate); BRONJ‐Stadium 2 UK links;anamnestisch Prothesendruckstelle rg. 35‐37; A: OPTG mit Osteolyse des Alveolarfortsatzes rg. 35/36 (Pfeilspitzen); Radixrelictarg.27(Pfeilweiß);B:KlinischesBildderOsteonekroserg.35‐37lingualu.perifokalerWeichgewebsentzündung
Abb.4‐8 M48JahremitossärmetastasierendemNierenzell‐Ca;i.v.Zolendronat/Pamidronat(52Monate);BRONJ‐Stadium3UK rechts; anamnestischZ.n. Zahnextraktion45, 46, 47u.Debridement rg. 45bisRamusmandibularis rechts;A:OPTGmitOsteolyse rg. 45‐47 (Pfeilspitzen); Sklerosierung der Lamina dura (Pfeilweiß); persistierende Extraktionsalveole rg. 45 (Pfeilorange);B:KlinischesBildderausgedehntenOsteonekroserg.45‐Ramusmandibularisrechts
A B
A B
A B
R
4.Ergebnisse
46
Abb.4‐9 F 48 mit ossär metastasierendem Mamma‐Ca; i.v. Zolendronat (70 Monate); BRONJ‐Stadium 3 OK rechts;anamnestischZ.n.Zahnextraktion15,16,17u.chronisch‐rezidivierenderSinusitismaxillarisrechts;A:OPTGmitOsteolyserg.14‐17(Pfeilspitzen);SklerosierungderLaminadura(Pfeilweiß);persistierendeExtraktionsalveolerg.26(Pfeilorange);B:NNHmit Spiegelbildung in Projektion auf den Sinusmaxillaris rechts;C: präoperativ‐klinisches Bildmit Darstellung einer breitenMAV rg. 16/17 (Pfeilspitze) u. perifokaler Weichgewebsentzündung; D: 3D‐CT Rekonstruktion präoperativ mit DarstellungosteolytischerAnteile/SequesterderfazialenKieferhöhlenwand(Pfeilspitzen);E:KorrespondierendesklinischesBildeinesca.2,5cmmessendenKnochensequesters
D E
B
A
C
R
R
R
4.Ergebnisse
47
4.3 AllgemeineunddemografischeErgebnissederBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen
Die Einteilung der Patienten (n=51) erfolgte anhand der Richtlinien derAmerican
Association of Oral andMaxillofacial Surgeons (AAOMS) bezüglich der Evaluation
vonRisikofaktoren für die Entwicklung einerBisphosphonate‐relatedosteonecrosis
ofthejaws(BRONJ)inzweiHauptgruppen(Ruggieroetal.,2009)
• Patienten(n=34)ohneklinischmanifesteNekrose(BRONJ‐)
• Patienten(n=17)mitklinischmanifesterNekrose(BRONJ+)
Innerhalb der BRONJ‐‐Gruppe wurde unterschieden, ob eine Therapie mit
Bisphosphonatenbereitseingeleitetwar(BP+n=18)odergeplantwurde(BP‐n=16)
(sieheauch3.MaterialundMethoden).
WährenddesStudienzeitraumesverstarben23von51Patienten(45,1%)imRahmen
ihrer malignen Grunderkrankung. Davon starben 6 Patienten aus der BRONJ+‐
Gruppeund17PatientenausderBRONJ‐‐Gruppe.
4.3.1 AlterundGeschlecht
Für die Geschlechterverteilung war in den Gruppen kein Unterschied feststellbar
(Tabelle4‐1).
Tab.4‐1GeschlechterverteilungimGesamtpatientenkollektiv(n=51)
BRONJ‐(n=34)
BRONJ+(n=17)
BP‐(n=16)
BP+
(n=18) Gesamt
Geschlecht n % n % n % n %
weiblich 9 56,3 10 55,6 19 55,9 9 52,9
männlich 7 43,8 8 44,4 15 44,1 8 47,1
4.Ergebnisse
48
DasDurchschnittsalter betrug für die BP‐‐Gruppe 64,1 Jahre (46‐78 Jahre), für die
BP+‐Gruppe68,3 Jahre (47‐82 Jahre)und fürdieBRONJ+‐Gruppe64,9 Jahre (48‐89
Jahre).
Die Varianzanalyse ergab bezüglich des Alters keinen statistisch signifikanten
UnterschiedunterdenGruppen(p=0,430).
4.3.2 Verteilung von Grund‐ und Zweiterkrankungen in den BRONJ+‐/BRONJ‐‐
Gruppen
In beiden Gruppen waren dasMamma‐ und das Prostatakarzinom am häufigsten
vertreten.DiegenaueAufschlüsselungistinTabelle4‐2zusammengefasst.
Tab.4‐2GrunderkrankungenindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen
BRONJ‐(n=34)
BRONJ+(n=17)
BP‐(n=16)
BP+
(n=18) Gesamt
Grund‐erkrankung
n % n % n % n %
Mamma‐Ca 6 37,5 5 27,8 11 32,4 7 41,2
Prostata‐Ca 4 25,0 5 27,8 9 26,5 4 23,5
Plasmozytom 2 12,5 5 27,8 7 20,6 4 23,5
Nierenzell‐Ca 0 0 0 0 0 0 1 5,9
Pankreas‐Ca 0 0 0 0 0 0 1 5,9
Bronchial‐Ca 3 18,8 0 0 3 8,8 0 0B‐NHL 0 0 2 11,1 2 5,9 0 0CUP 0 0 1 5,6 1 2,9 0 0Cervix‐Ca 1 6,3 0 0 1 2,9 0 0
4.Ergebnisse
49
DieHäufigkeitdererfasstenZweiterkrankungen imGesamtpatientenkollektiv ist in
Tabelle 4‐3 dargestellt. Erkrankungen des kardialen Formenkreises nehmen in
beidenGruppeneinenvorrangigenStellenwertein(Tabelle4‐3).
Tab.4‐3ZweiterkrankungenindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen
BRONJ‐(n=34)
BRONJ+(n=17)
BP‐(n=16)
BP+
(n=18) Gesamt
Zweit‐erkrankung
n % n % n % n %
Hypertonus 9 56,3 14 77,8 23 67,6 12 70,6
Herz‐insuffizienz
4 25,0 3 16,7 7 20,6 5 29,4
Herzrhythmus‐störung
3 18,8 4 22,2 7 20,6 6 35,3
Herzinfarkt 1 6,3 1 5,6 2 5,9 1 5,9
CVI 0 0 2 11,1 2 5.9 0 0
Thrombose 0 0 2 11,1 2 5,9 4 23,5
Nieren‐insuffizienz
5 31,3 5 27,8 10 29,4 7 41,2
Schilddrüsen‐Dysfunktion
4 25,0 4 22,2 8 23,5 2 11,8
Anämie 6 37,5 10 55,6 16 47,0 9 52,9
Koagulopathie 1 6,3 2 11,1 3 8,8 5 29,4
Adipositas 3 18,8 4 22,2 7 20,6 7 41,2
Diabetesmellitus
4 25,0 7 38,9 11 32,4 6 35,3
Nikotinabusus 5 31,3 3 16,7 8 23,5 4 23,5
Alkoholabusus 1 6,3 0 0 2 5,9 0 0
4.Ergebnisse
50
4.3.3 EinschätzungdesAllgemeinzustandesindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen
BezüglichdesAllgemeinzustandeswarzwischendenGruppenkeinstatistisch
signifikanterUnterschiedfeststellbar(Chi2‐Test,p=0,919;Tabelle4‐4).
Tab.4‐4AllgemeinzustandindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen
BRONJ‐(n=34)
BRONJ+(n=17)
BP‐(n=16)
BP+
(n=18) Gesamt
Allgemein‐zustand
n % n % n % n %
stabil 6 37,5 8 44,4 14 41,1 7 41,2
reduziert 10 62,5 10 55,6 20 58,8 10 58,8
4.3.4 AnalysederVorbehandlung imRahmendermalignenGrunderkrankung in
denBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen
DieVerteilungderKo‐TherapienindenGruppenistinTabelle4‐5dargestellt.Daraus
ergibtsich,dasskeineTherapieunterschiedezwischendenGruppenbestanden.
Tab.4‐5Ko‐TherapieindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen
BRONJ‐(n=34)
BRONJ+(n=17)
BP‐(n=16)
BP+
(n=18) Gesamt
Ko‐Therapie n % n % n % n %
Steroide 8 50,0 14 77,8 22 64,7 9 52,9
Chemo‐therapie 7 43,8 14 77,8 21 61,8 12 70,6
Angiogenese‐Hemmer 4 25,0 6 33,3 10 29,4 5 29,4
Hormone/Antihormone 8 50,0 10 55,6 18 52,9 11 64,7
Radiatio 8 50,0 15 83,3 23 67,6 12 70,6
4.Ergebnisse
51
4.4 KlinischeUntersuchungsbefunde
4.4.1 UntersuchungsbefundeinderBRONJ‐‐Gruppe
Vonden16PatientenmitErstvorstellungvorBisphosphonat‐Therapie(BP‐)wiesen
93,8% (n=15/16) behandlungsbedürftige Befunde auf. Davon entfielen 50,0%
(n=8/16) auf kieferchirurgische Interventionen und 81,3% (n=13/16) betrafen
zahnärztliche Behandlung. 3 Patienten klagten über subjektive Beschwerden. Die
häufigstenBefundewarenParodontopathien(75,0%),kariöseLäsionen(62,5%)und
mangelhafteMundhygiene(56,3%).Prothesendruckstellentratenin12,5%derFälle
auf.KnochennekrosenderKieferlageninkeinemFallvor.
In der Gruppemit Erstkonsultation unter laufender Bisphosphonat‐Therapie (BP+)
hattenallePatienten (n=18)behandlungsbedürftigeBefunde.Bei 94,4% (n=17/18)
Patienten betraf dies kieferchirurgische und bei 88,8% (n=16/18) zahnärztliche
Therapien. SubjektiveBeschwerdengaben12Patientenan (66,7%).AllePatienten
wiesenParodontopathienauf.KariöseDefektelagenbei 17Patientenvor(94,4%),
während 11 Patienten eine mangelhafte Mundhygiene zeigten (61,1%). Bei 3
Patienten(16,7%)fandensichProthesendruckstellen.NekrosendesKieferknochens
wurdennichtbeobachtet.
4.4.2 UntersuchungsbefundeinderBRONJ+‐Gruppe
InderPatientengruppemitklinischmanifesterNekrose(BRONJ+)(n=17)benötigten
12 Patienten (70,6%) eine zusätzliche zahnärztliche Behandlung neben der
obligaten kieferchirurgischen Intervention. 14 Patienten hatten Parodontopathien
(82,4%), 9 Patienten (52,9%) wiesen eine mangelhafte Mundhygiene auf. Bei 6
PatientenfandensichProthesendruckstellen(35,3%)und3hattenkariöseLäsionen
(17,6%).DieMehrheit(n=16)klagteüberorofazialeSchmerzen(94,1%). In4Fällen
lagen Parästhesien vor (23,5%). 7 Patienten boten lokoregionäre Abszesse bzw.
Infiltrate(41,2%).DavonzeigtesichineinemFalleineextraoraleFistelungundin2
FälleneineMund‐Antrum‐Verbindung.Beiweiteren2PatientenwurdeeineSinusitis
4.Ergebnisse
52
maxillaris diagnostiziert. Ein ausgeprägter Foetor exore fand sichbei 9 Patienten.
Eine lokoregionäre Lymphadenitis wurde bei 9 von 17 Patienten (52,9%)
diagnostiziert.
MaxilläreundmandibuläreTori sowie Implantate (als lokaleRisikofaktoren)waren
imGesamtstudienkollektivnichtzuverzeichnen.
Die klinischen Untersuchungsbefunde aller Patienten sind in Tabelle 4‐6
zusammengefasst.
Insgesamt ergab sich aus den erhobenen Befunden bei 98,0% (n=50/51) aller
PatientendieNotwendigkeiteinerkieferchirugischenu./o.zahnärztlichenTherapie.
4.Ergebnisse
53
Tab.4‐6KlinischeUntersuchungsbefundeindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen
BRONJ‐(n=34)
BRONJ+(n=17)
BP‐(n=16)
BP+
(n=18) Gesamt
Befund n % n % n % n %
vollbezahnt 1 6,3 1 5,6 2 5,9 1 5,9
teilbezahnt 12 75,0 16 88,9 28 82,4 14 82,4
zahnlos 4 22,2 1 5,6 5 14,7 2 11,8
Schmerzen 3 18,8 10 55,6 13 38,2 16 94,1
Parästhesie 0 0 1 5,6 1 2,9 4 23,5
extraoral
Abszeß/Infiltrat 0 0 1 5,6 1 2,9 5 29,4
extraoraleFistel 0 0 0 0 0 0 1 5,9
Sinusitismaxillaris 0 0 1 5,6 1 2,9 2 11,8
Nll 0 0 0 0 0 0 9 52,9
Kiefergelenk 1 6,3 2 11,1 3 8,8 0 0
intraoral
Karies 8 50,0 9 50,0 17 50,0 2 11,8
Kariesprofunda 3 18,8 8 44,4 11 32,4 1 5,9
Parodontopathie 12 75,0 18 100,0 30 88,2 14 82,4
Mundhygiene 9 56,3 11 61,1 20 58,8 9 52,9
Prothesendruckstelle 2 12,5 3 16,7 5 14,7 6 35,3
Abszeß/Infiltrat 0 0 0 0 0 0 2 11,8
MAV 0 0 0 0 0 0 2 11,8
Foetorexore 0 0 0 0 0 0 9 52,9
exponierterKnochen 0 0 0 0 0 0 17 100,0
Oberkiefer 0 0 0 0 0 0 3 17,6
Unterkiefer 0 0 0 0 0 0 14 82,4
1Lokalisation 0 0 0 0 0 0 15 88,2
>1Lokalisation 0 0 0 0 0 0 2 11,8
<Alveolarfortsatz 0 0 0 0 0 0 13 76,5
>Alveolarfortsatz 0 0 0 0 0 0 4 23,5
4.Ergebnisse
54
4.4.3 LokalisationderKiefernekrose
In der vorliegenden Studie wurde bei derMehrheit der Patienten (n=14/17) eine
Osteonekrose im Unterkiefer beobachtet (82,4% ). Der Oberkiefer war nur bei 3
Patienten(17,6%)betroffen.2PatientenhattenmehralseineBRONJ‐Lokalisationim
gleichen Kiefer. Bei 13 Patienten war das Nekrose‐Areal klinisch auf den
Alveolarfortsatz begrenzt, während bei 4 Patienten eine größere Ausdehnung
gesehen wurde. Gleichzeitige Nekrosen im Ober‐ und Unterkiefer zeigten sich in
keinemFall(Tabelle4‐6;Abbildung4‐10).AusdiesemErgebniskanngeschlussfolgert
werden, dass die BRONJ des Unterkiefers statistisch signifikant häufiger auftritt
(Chi2‐Test;p=0,008).
Abb.4‐10 LokalisationderBRONJ(n=17)
82,4
17,6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Unterkiefer Oberkiefer
Häu
figkeitin%
LokalisaDon
4.Ergebnisse
55
4.5 RadiologischeBefunde
Nebenden klinischenUntersuchungsbefunden konnte zurweiterenDiagnostik auf
radiologisches Bildmaterial zurückgegriffen werden. In allen Fällen (n=51) lag
mindestenseinOrthopantomogramm(OPTG)vor.FünfPatientenhattenzusätzlich
Zahnfilmaufnahmen (ZF) und von 16 Patienten gab es eine Nasennebenhöhlen‐
aufnahme(NNH).
4.5.1 UntersuchungsbefundeinderBRONJ‐‐Gruppe
Die häufigsten Befunde in der Gruppe mit Erstvorstellung vor Bisphosphonat‐
Therapie (BP‐) (n=16) waren ossäre Veränderungen, wie sie im Rahmen von
Parodontopathienauftreten.Dabeientfielen62,5%(n=10/16)aufdenhorizontalen
und25,0%(n=4/16)aufdenvertikalenKnochenabbau.IneinemFallzeigtesichein
verbreiterterParodontalspalt(6,3%).RetinierteZähneundverbliebeneZahnwurzeln
wurden bei jeweils 3 Patienten entdeckt (18,8%). Bei einem Patienten lag eine
zystische Veränderung in Projektion auf den Sinus maxillaris vor. Eine ossäre
Sklerosierungwurdenichtbeobachtet.
InderBP+‐Gruppe (n=18)dominiertenebenfallspathologischeVeränderungendes
knöchernenParodontiums.EinenhorizontalenKnochenabbauwiesen16Patienten
(88,9%) auf, wohingegen bei 12 Patienten (44,4%) ein vertikaler Knochenabbau
vorlag. Bei 5 Patienten ließ sich eine Erweiterungdes Parodontalspaltes erkennen
(27,8%). In 3 Fällen gab es periapikale Aufhellungen (16,7%). Im Vergleich zur
BP‐‐Gruppe zeigte sich eine prozentuale Häufung parodontalpathologischer
Veränderungen. 3 Patienten (16,7%) hatten verbliebene Zahnwurzeln. Retinierte
Zähne und zystische Weichteilverschattung in Projektion auf den Sinus maxillaris
wurdenbeijeweils2Patientengesehen(11,1%).ÖssäreSklerosierungenfandensich
bei 11 Patienten (61,1%). Davon kam die generalisierte Sklerosierung in 9 Fällen
(50,0%) vor. Die Lamina dura war bei 6 (33,3%) und der Alveolarfortsatz bei 3
4.Ergebnisse
56
Patienten (16,7%) betroffen. Eine persistierende Alveole zeigte sich in einem Fall
(5,6%).OsteolysenundSequesterwurdennichtbeobachtet.
4.5.2 UntersuchungsbefundeinderBRONJ+‐Gruppe
Unter den Patienten mit klinisch manifester Nekrose (BRONJ+) (n=17) war die
HäufigkeitparodontalpathologischerVeränderungenvergleichbarmitdenDatender
BP+‐Gruppe. So zeigte sich bei 70,6% (n=12/17) ein horizontaler und bei 23,5%
(n=4/17) ein vertikaler Knochenabbau, während bei 5 Patienten eine Erweiterung
desParodontalspalteszuerkennenwar(29,4%).PeriapikaleAufhellungenwurdenin
dieserGruppenichtbeobachtet.VerbliebeneZahnwurzelnsahenwirbei2Patienten
(11,8%).RetinierteZähneundzystischeWeichteilverschattunginProjektionaufden
Sinusmaxillariswurdenbei jeweils einemPatientendiagnostiziert (5,9%).Auffällig
warmit16PatienteneinhoherAnteilanossärenSklerosierungen(94,1%).Davonlag
bei 15 Patienten (88,2%) eine generalisierte Form vor, während bei jeweils 9
Patienten (52,9%) die Lamina dura und der Alveolarfortsatz betroffen waren.Mit
64,7% lagen in über der Hälfte der Fälle (n=11/17) persistierende
Extraktionsalveolen vor. Osteolysen wurden bei 9 (52,9%) und Sequester bei 3
Patienten(17,6%)beobachtet.
ImVergleichderGruppenzeigtesich,dasspersistierendeAlveolenundOsteolysen
diestatistischsignifikanthäufigstenradiologischenZeichenbeiPatientenmitBRONJ
in der vorliegenden Studiewaren (Chi2‐Test; p=0,0003 <αBonferroni=0,00625=0,05/8
[8fürdieAnzahlderTests]).
4.Ergebnisse
57
Alleradiologisch‐pathologischenBefundedesGesamtkollektivessind inderTabelle
4‐7zusammengefasst.
Tab.4‐7Radiologisch‐pathologischeUntersuchungsbefundeindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen
BRONJ‐(n=34)
BRONJ+(n=17)
BP‐
(n=16) BP+
(n=18) Gesamt
Befund n % n % n % n %
Radixrelicta 3 18,8 3 16,7 6 17,6 2 11,8
retinierterZahn 3 18,8 2 11,1 5 14,7 1 5,9
Knochenzysten 0 0 0 0 0 0 0 0
ZysteSinusmaxillaris 1 6,3 2 11,1 3 8,8 1 5,9
horiz.Knochenabbau 10 62,5 16 88,9 26 76,5 12 70,6
vertik.Knochenabbau 4 25,0 8 44,4 12 35,3 4 23,5
Sklerosierunggesamt
Laminadura
Alveolarfortsatz
generalisiert
0
0
0
0
0
0
0
0
11
6
3
9
61,1
33,3
16,7
50,0
11
6
3
9
32,6
17,6
8,8
26,5
16
9
9
15
94,1
52,9
52,9
88,2
persistierendeAlveole 0 0 1 5,6 1 2,9 11 64,7
PA‐Spalt‐Erweiterung 1 6,3 5 27,8 6 17,6 5 29,4
periapikaleAufhellung 1 6,3 3 16,7 4 11,8 0 0
Osteolyse 0 0 0 0 0 0 9 52,9
Sequester 0 0 0 0 0 0 3 17,6
4.Ergebnisse
58
4.6 EinteilunginBRONJ‐Stadien
Die Zuordnung in das entsprechende BRONJ‐Stadium wurde gemäß dem 2009
aktualisierten Positionspapier der American Association of Oral and Maxillofacial
Surgeonsvorgenommen(Ruggieroetal.,2009).
Die Stadieneinteilung erfolgte bei Patienten mit laufender oder stattgehabter
Bisphosphonat‐Therapie. Patienten mit Erstvorstellung vor Beginn der
Bisphosphonat‐BehandlungfandenkeineBerücksichtigung.
In der Gruppe ohne klinisch manifeste Kiefernekrosen mit Erstvorstellung unter
laufenderBisphosphonat‐Therapie(BRONJ‐/BP+)wurden44,4%(n=8/18)demRisiko‐
Stadiumund55,6%(n=10/18)derPatientendemStadium0zugeordnet.
UnterdenPatientenmitklinischmanifesterKiefernekrose(BRONJ+)wurden12von
17(70,6%)PatientendemStadium2zugeordnet.EinStadium3hatten4Patienten
(23,5%).BeieinemPatientenlageinStadium1vor(5,9%)(Tabelle4‐8).
Tab.4‐8EinteilungderBRONJ‐StadiennachAAOMFS(n=35)
BRONJ‐/BP+(n=18)
BRONJ+(n=17)
Stadium n % n %
„Risiko“ 8 44,4 0 0
0 10 55,6 0 0
1 0 0 1 5,9
2 0 0 12 70,6
3 0 0 4 23,5
4.Ergebnisse
59
4.7 Bisphosphonat‐bezogeneAnamnese
4.7.1 AuslösendeFaktorenderBRONJ
Alle Patienten (n=51) erhielten eine intravenöse Bisphosphonat‐Applikation. Von
diesenentwickelten17eineklinischmanifesteNekrose(33,3%).
Bei52,9%(n=9/17)derPatientengingderNekroseentwicklungeineZahnextraktion
voraus. Damit war dieser Eingriff der häufigste auslösende Faktor für eine
Kiefernekrose. Eine Prothesendruckstelle konnte in 29,4% (n=5/17) der Fälle als
Trigger‐Faktorausgemachtwerden.Bei17,6%(n=3/17)derKiefernekrosenließsich
anamnestisch kein vorangegangener Eingriff bzw. vorangegangenes Trauma
verifizieren.
AufgrundderErgebnisselässtsichfeststellen,dassZahnextraktionendenhäufigsten
FaktorfürdieAuslösungeinerBRONJdarstellen(Chi2‐Test;p=0,056).
Die Verteilung der auslösenden Faktoren für Kiefernekrosen in unserem
UntersuchungskollektivistinAbbildung4‐11grafischdargestellt.
Abb.4‐11AuslösendeFaktorenderBRONJ(n=17)
52,9
29,4
17,6
0
10
20
30
40
50
60
Zahnextrakqon Prothesendruckstelle spontan
Häu
figkeitin%
AuslösenderFaktorderKiefernekrose
4.Ergebnisse
60
4.7.2 Bisphosphonat‐Gesamtbehandlungsdauer
Die Zeit vom Beginn der Bisphosphonat‐Therapie bis zum Auftreten einer klinisch
manifesten Kiefernekrose betrug im Median 23,0 Monate (Min.‐Max.: 5,7‐69,8
Monate).
In der BRONJ‐‐Gruppe lag die Bisphosphonat‐Gesamtbehandlungsdauer innerhalb
desStudienzeitraumesimMedianbei8,1Monaten(Min.‐Max.:1,6‐118,6Monate).
Innerhalb der o.g. Gruppe war der Median für die Bisphosphonat‐
Gesamtbehandlungsdauer inderBP‐‐Gruppebei6,5Monaten (Min.‐Max.:1,6‐15,4
Monate)undinderBP+‐Gruppebei19,6Monaten(Min.‐Max.:2,7‐118,6Monate).
Für die Abhängigkeit des Auftretens einer Nekrose von der Behandlungsdauer
konnte eine statistische Signifikanz nachgewiesen werden (p=0,010; Likelihood‐
Ratio‐Test). Erstmals traten Nekrosen nach 5,7 Monaten auf. Nach einem Jahr
BehandlungsdauerentwickeltenahezujederzweitePatienteineNekrose(Tabelle4‐
9).
Tab.4‐9Bisphosphonat‐GesamtbehandlungsdauerindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen
BRONJ‐(n=34)
BRONJ+(n=17)
BP‐(n=16)
BP+
(n=18) Gesamt
Applikationsdauer n % n % n % n %
1–<3Monate 3 18,8 1 5,6 4 11,8 0 0
3–<6Monate 4 25,0 3 16,7 7 20,6 2 11,8
6–<12Monate 7 43,7 3 16,7 10 29,4 1 5,9
12Monateodermehr 2 12,5 11 61,1 13 38,2 14 82,4
4.Ergebnisse
61
4.7.3 AngewendeteBisphosphonateinderGesamtstudiengruppe
Zoledronat, als Mono‐ oder sequentielle Therapie, war das mit Abstand am
häufigstenapplizierteBisphosphonatinbeidenGruppen.
Nekrosen traten ausschließlich unter modernen, hochpotenten Alkyl‐ bzw.
heterozyklischenAmino‐Bisphosphonatenauf.IneinemFallausderBRONJ‐‐Gruppe
kam ein Non‐Amino‐Bisphosphonat (Clodronat) im Rahmen einer sequentiellen
Therapie zumEinsatz. InTabelle 4‐10 sinddieHäufigkeiten für die angewendeten
Bisphosphonate aufgeführt. Die statistische Analyse erbrachte keinen statistisch
signifikantenUnterschiedzwischendeneinzelnenBisphosphonaten(p>0,05).
Tab.4‐10Bisphosphonat‐TypindenBRONJ+/BRONJ‐‐Gruppen
BRONJ‐(n=34)
BRONJ+(n=17)
BP‐(n=16)
BP+
(n=18) Gesamt
Bisphosphonat‐Typ n % n % n % n %
Zoledronat 12 75,0 14 77,8 26 76,5 13 76,5
Pamidronat 2 12,5 1 5,6 3 8,8 1 5,9
Zoledronat/Pamidronat 2 12,5 2 11,1 4 11,8 2 11,8
Pamidronat/Ibandronat/
Clodronat0 0 1 5,6 1 2,9 0 0
Zoledronat/Ibandronat 0 0 0 0 0 0 1 5,9
4.7.4 Bisphosphonat‐Dosierung
Die Dosierung für Zoledronat betrug in allen Fällen 4mg proMonat. Pamidronat
wurde mit 15 bzw. 90 mg alle 4 Wochen eingesetzt. Ibandronat wurde als
vierwöchentlicheDosisvon6mgverabreicht.
4.Ergebnisse
62
4.8 KieferchirurgischeTherapie
Vonden51Patientenausder vorliegendenStudiewurdebei42Betroffeneneine
kieferchirurgischeBehandlungempfohlen(82,4%).
Diese empfohlene Therapie konnte in 37 von 42 Fällen erfolgen. 3 Patienten
lehntendieBehandlungab.AusinternistischenGründenmusstebeieinerPatientin
auf eine Therapie verzichtet werden. In einem Fall konnte nicht in Erfahrung
gebracht werden, ob die empfohlene Therapie durchgeführt wurde. Die
unterschiedlichenTherapieansätzesindinTabelle4‐11zusammengefasst.
Tab.4‐11MKG‐InterventionsartindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen
BRONJ‐(n=34)
BRONJ+(n=17)
BP‐
(n=16) BP+
(n=18) Gesamt
Therapie n % n % n % n %
konservativ 0 0 7 38,9 7 20,6 2 11,7
minimalinvasiv 3 18,8 7 38,9 10 29,4 6 35,3
invasiv 2 12,5 1 5,6 3 8,8 9 53,0
MKG‐Txnichterfolgt 3 18,8 1 5,6 4 11,7 0 0
keinFollow‐up 0 0 1 5,6 1 2,9 0 0
MKG‐Txnichtnötig 8 50 1 5,6 9 26,5 0 0
4.Ergebnisse
63
4.9 HistologischeUntersuchungsergebnisse
ProbeentnahmenundentsprechendehistologischeUntersuchungenerfolgtenbei14
von17BRONJ+‐Patienten.InallenuntersuchtenPräparatenwarendieBefundemit
einerBisphophonat‐induziertenKiefernekrosevereinbar.
In 5 Fällen wurde eine Osteonekrose diagnostiziert und bei 9 Patienten eine
Osteomyelitis. Metastasen der malignen Grunderkrankung wurden in keinem Fall
gefunden.AuffälligwarderNachweisvonAktinomyzeten indenPräparatenvon9
von 14 Patienten (64,3%). Dieser Befund entsprach in etwa den in der Literatur
verfügbarenDaten(Kaplanetal.,2009;Kosetal.,2009;Saussezetal.,2009).
Die Ergebnisse der histologischen Befunde als sind in Abbildung 4‐12 grafisch
dargestellt.
Abb.4‐12 HistologischeBefundeinderBRONJ+‐Gruppe(n=14) ON: Osteonekrose NOM: nekrotisierendeOsteomyelitis
14,3
21,4 21,4
42,9
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ON ON+Aktminomyzeten
NOM NOM+Akqnomyzeten
Häu
figkeitin%
HistologischeBefunde
4.Ergebnisse
64
4.10 TherapieergebnissenachkieferchirurgischerIntervention
4.10.1 TherapieergebnisseinderBRONJ‐‐Gruppe(n=20)
Die Behandlung in unserer Einrichtung war bei allen BRONJ‐‐Patienten (n=20)
unabhängig von der Interventionsart erfolgreich (100,0%). Aus der BP+‐Gruppe
zeigtenalle15PatienteneineverzögerteWundheilung.Beiden5Patientenausder
BP‐‐Gruppe sahen wir eine zeitgerechte Wundheilung innerhalb der ersten 14
postoperativenTage.DerUnterschiedinderZeitbiszurvollständigenWundheilung
warstatistischhöchstsignifikant(exakterTestnachFisher;p<0,001).
4.10.2 TherapieergebnisseinderBRONJ+‐Gruppe(n=17)
In der BRONJ+‐Gruppe war die Therapie bei 6 von 17 Patienten erfolgreich. Alle
PatientenhattenjedocheineverzögerteWundheilung(>14.postoperativerTag).Bei
6 Patienten (35,3%) wurde ein stabiler Zustand erreicht, während es in 5 Fällen
(29,4%) zu einem Progress der BRONJ kam. In 4 Fällen trat der Progress im
Unterkiefer auf. Darunter kam es bei einem Patienten zu einer Fraktur, bei 2
weiteren bestand eine Frakturgefahr (Abbildungen 4‐13 bis 4‐15). 3 Patientenmit
Progress verstarben im Studienzeitraum aufgrund des fortgeschrittenen Stadiums
ihrermalignenGrunderkrankung.
AnhandderDatenergibtsicheineGesamttherapieerfolgsratevon35,3%.
Die Therapieerfolgsrate war statistisch signifikant höher in der BRONJ‐‐Gruppe
(Likelihood Ratio Test p<0,001). Dieses Ergebnis unterstreicht die Bedeutung
präventiver Maßnahmen bei kieferchirurgischer Intervention von Patienten unter
aktuellerundabgelaufenerBisphosphonat‐Therapie.
4.Ergebnisse
65
Die Therapieergebnisse des Gesamtpatientenkollektives sind in Tabelle 4‐12
zusammengefasst.
Tab.4‐1TherapieergebnisseindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen
BRONJ‐(n=20)
BRONJ+(n=17)
BP‐
(n=5) BP+
(n=15) Gesamt
Therapieergebnis n % n % n % n %
Erfolg
Wundheilungzeitgerecht 5 100,0 0 0 5 25,0 0 0
Wundheilungverzögert 0 0 15 100,0 15 75,0 6 35,3
Misserfolg
stabilerZustand 0 0 0 0 0 0 6 35,3
Progress 0 0 0 0 0 0 5 29,4
4.Ergebnisse
66
Die Abbildungen 4‐13 bis 4‐15 zeigen ausgewählte Bilder von Patienten des
StudienkollektivesmitProgressderBRONJ.
Abb.:4‐13M48JahremitNierenzell‐Ca;i.v.Zolendronat/Pamidronat(52Monate)(gleicherPat.wieinAbb.4‐8Au.B)mitUK‐Frakturrg.46/47u.DysästhesieV3rechtsbeiZ.n.UK‐Kastenresektionlinksbei initialem BRONJ‐Stadium 3; A: Präoperatives OPTG mit deutlicher Frakturlinie rg. 46/47(Pfeilspitze);klinisch;B:FrakturlinieinkorrespondierenderpräoperativerClementschitsch‐Aufnahme(Pfeilspitze);C:PostoperativesOPTGbeiZ.n.OsteosynthesemitResektionsplatteu.monokortikalenSchrauben über extraoralen Zugang; D: Korrespondierende postoperative Clementschitsch‐Aufnahme;achsengerechteFragmentstellung;
A
C D
B
R
! !"
!
R
4.Ergebnisse
67
Abb:.4‐14F72JahremitMamma‐Ca;i.v.Zolendronat(44Monate);initialBRONJ‐Stadium2UKrg.44/45; Z. n. Dekortikation, chronischeWunddehiszens rg. 43/44;A: InitialesOPTGmit exponierterKnochenkante rg. 44/45 u. beginnenden Osteolysen 44/45 u. 41/42 (Pfeil‐spitzen); generalisierteSklerosierungUKrechts(Pfeileweiß);Nebenbefund:V.a.radixinantrorechts(Pfeilorange);B:OPTG12 Monate nach MKG‐Tx‐Beginn mit ausgeprägter Osteolyse rg. 41‐46 (Pfeilspitzen); klinischAnästhesie V3 rechts, Frakturgefahr; C: Korrespondierender intraoraler Befund zu B mitGingivadehiszensrg.43/44u.darunterliegendemavitalenKnochen
A
B
C
R
! !"
!
R
! !"
!
4.Ergebnisse
68
Abb.: 4‐15 F 74 Jahremit Plasmozytom; i.v. Zolendronat/Pamidronat (28Monate); initial BRONJ‐Stadium2UKrg.36/37;A:InitialesOPTGmitpersistierenderExtraktionsalveolerg.36(Pfeilweiß)u.V.a. radix relicta rg. 37 (Pfeil orange); B: OPTG 36Monate nachMKG‐Tx‐Beginn mit Osteolyse u.Sequester rg. 36/37 (Pfeilspitze); Frakturgefahr;C: Korrespondierender intraoraler Befund zuBmitOsteonekrose rg. 36/37 u. perifokaler Entzündungreaktion; D: Klinisches Bild rg. 36/37 nachSequesterentfernung;GranulationsgewebeamWundgrund(Pfeilspitze);E:EntfernteSequester
A
B C
D E
R
R
! !"
!
4.Ergebnisse
69
4.11 Vergleichende Untersuchung des Therapieerfolges in der BRONJ+‐Gruppe
(n=17)
Im Weiteren erfolgt der Versuch einer detaillierten Betrachtung der
Behandlungsergebnisse in Bezug auf mögliche Einflussfaktoren. Aufgrund der
kleinenFallzahlenkanndieAussagenurbegrenztsein.
4.11.1 TherapieerfolginBezugaufInterventionsart
Der prozentual größte Erfolg (44,4%; n=4/9) wurde nach invasiven
Therapiemaßnahmen erreicht. Minimal invasive Eingriffe führten bei 33,3% der
Patienten(n=2/6)zumErfolg.Beiweiteren2Patientenwurdemitbeidengenannten
therapeutischen Interventionsarten ein stabiler Zustand erreicht (33,3%). Eine
konservativeTherapiewarbeikeinemPatientenvonErfolg.
DieDatensindinAbbildung4‐16grafischdargestellt.
Abb.4‐16TherapieerfolginBezugaufdieInterventionsart
241
2
3
1
22
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
konservaqv minimalinvasiv invasiv
absolutesTh
erap
ieergebn
is
IntervenDonsart
Progress
stabilerZustand
Erfolg
4.Ergebnisse
70
4.11.2 TherapieerfolginBezugaufBRONJ‐Stadium
InunsererStudiengruppegabeskeinenPatientenausdemRisiko‐bzw.Stadium0
und einem Patienten im Stadium 1. Bei diesem erzielten wir eine vollständige
Wundheilung,währenddiesesZielnurbei3von12PatientenimStadium2undbei
2von4PatientenimStadium3erreichtwerdenkonnte.
Die prozentuale Verteilung der Therapieerfolge in den einzelnen Stadien ist in
Abbildung4‐17grafischdargestellt.
Abb.4‐17TherapieerfolginBezugaufdasBRONJ‐Stadium
1
3
2
5
1
41
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Risiko Stadium0 Stadium1 Stadium2 Stadium3
absolutesTh
erap
ieergebn
is
BRONJ‐Stadium
Progress
stabilerZustand
Erfolg
4.Ergebnisse
71
4.11.3 TherapieerfolginBezugaufBRONJ‐auslösendeFaktoren
Spontan entstandene Nekrosen zeigten die größte Therapieerfolgsrate (n=2/2).
NachZahnextraktionenwurdeeinTherapieerfolgbei40,0%derPatienten(n=4/10)
erreicht,währendbeiProthesendruckstellendieTherapieinkeinemFallerfolgreich
war(n=0/5).Allerdingskonntewenigstensbei2von5PatienteneinstabilerZustand
erreicht werden (40,0%). Bei 3 von 5 Patienten kam es innerhalb des
BeobachtungszeitraumeszueinemProgressderBRONJ(60,0%).
Die grafische Darstellung der Therapieerfolge hinsichtlich der BRONJ‐auslösenden
FaktorenfindetsichinAbbildung4‐18.
Abb.4‐18TherapieerfolginBezugaufdieauslösendenFaktorenderBRONJ (PD:Prothesendruckstelle)
4
2
4
2
2
3
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Extrakqon PD Spontan
absolutesTh
erap
ieergebn
is
BRONJ‐auslösenderFaktor
Progress
stabilerZustand
Erfolg
4.Ergebnisse
72
4.11.4 TherapieerfolginBezugaufBRONJ‐Lokalisation
Die Therapie war bei 2 von den 3 Patienten mit einer BRONJ im Oberkiefer
erfolgreich (66,7%). Der Erfolg war deutlich geringer bei Unterkiefernekrosen
(28,6%;n=4/14).Bei6von14PatientenkonnteeinstabilerZustanderreichtwerden
(42,8%). Einen Progress hatten 4 von 14 Patienten mit BRONJ im Unterkiefer
(28,6%).
Der Therapieerfolg in Bezug auf die BRONJ‐Lokalisation ist in Abbildung 4‐19
dargestellt.
Abb.4‐19TherapieerfolginBezugaufdieBRONJ‐Lokalisation (OK:Oberkiefer;UK:Unterkiefer)
2
4
6
1 4
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
OK UK
absolutesTh
erap
ieergebn
is
BRONJ‐LokalisaDon
Progress
stabilerZustand
Erfolg
4.Ergebnisse
73
4.11.5 TherapieerfolginBezugaufdenhistologischenBefund
4.11.5.1MöglicherEinflussvonAktinomyzeten
Die Anwesenheit von Aktinomyzeten scheint ein wichtiges Kriterium für einen
Therapieerfolg/‐misserfolg zu sein. Das Ergebnis zeigt, dass der Nachweis von
Aktinomyzeten bei ungefähr der Hälfte der Patienten (n=4/9)mit einem Progress
einhergeht (44,4%),währendPatientenohneAktinomyzeten (n=5) in keinemFalle
einen Progress aufwiesen. Bei diesen Patienten stellte sich in 3 Fällen ein stabiler
Zustandein(60,0%),währenddieTherapiebei2Patienten(40,0%)erfolgreichwar.
InFällenmitAktinomyzetennachweiszeigtesich‐nebendenPatientenmitProgress
(sieheoben)‐beieinemDritteleinTherapieerfolg(n=3/9);bei2Patienten(22,2%)
verzeichnetenwireinenstabilenZustand(Abbildung4‐20).
Abb.4‐20TherapieerfolginBezugaufdenNachweisvonAktinomyzeten
32
2
3
4
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
mitAkqnomyzeten ohneAkqnomyzeten
absolutesTh
erap
ieergebn
is
AkDnomyzetennachweis
Progress
stabilerZustand
Erfolg
4.Ergebnisse
74
4.11.5.2MöglicherEinflussvonOsteonekroseversusOsteomyelitis
Eine vergleichende Untersuchung der Diagnosen Osteonekrose (n=5) und
Osteomyelitis(n=9)hinsichtlichdesTherapieerfolgeszeigteinteressanterweise,dass
die Osteonekrose einen schlechteren Prognosefaktor darzustellen scheint (n=1/5;
20,0%), während Patienten mit Osteomyelitis retrospektiv eine bessere Prognose
hatten (n=4/9; 44,4%). Aufgrund dessen könnte vermutet werden, dass akute
ProzesseeventuelldurchdieMaschineriedesinflammatorischenResponseinklusive
aller dazugehörigen Signale einen positiven Einfluss auf denGesamttherapieerfolg
haben(Abbildung4‐21).
Abb.4‐21TherapieerfolginBezugaufdenhistologischenBefund (ON:Osteonekrose;NOM:nekrotisierndeOsteomyelitis)
1
4
32
13
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
ON NOM
absolutesTh
erap
ieergebn
is
HistologischerBefund
Progress
stabilerZustand
Erfolg
4.Ergebnisse
75
4.12 Prävention–einbedeutenderFaktorimKampfgegendieBRONJ
Die eingehendeAnalyse zur Bedeutung der Prävention zeigte, dass bei 24 von 51
Patienten (47,1%) eine zahnärztliche/kieferchirurgische Vorstellung bzw.
Behandlung vor Beginn der Bisphosphonat‐Therapie stattfand (Prä+). Dagegen
wurdebei22von51Patienten(43,1%)keineentsprechendeMaßnahmeeingeleitet
(Prä‐).LeiderkonnteinfünfFällenkeineGruppenzuordnungerfolgen(9,8%).Daraus
resultierteineUntersuchungsgruppevon46Patienten.
EineOsteonekrosewurdenurbei3vonden24Prä+‐Patientenbeobachtet(12,5%),
während 13 von 22 Prä‐‐Patienten eine Osteonekrose entwickelten (59,1%). Der
Unterschiediststatistischhochsignifikant(exakterTestnachFisher;p=0,002).
DiegenanntenDatensindinAbbildung4‐22grafischdargestellt.
Aufgrund der Ergebnisse lässt sich schlussfolgern, dass die zahnärztliche/
kieferchirurgische Vorstellung bei geplanter Bisphosphonat‐Therapie eine
geforderte conditio sine qua non sein muss. Dieses Ergebnis steht in
Übereinstimmung mit zwei bereits vorhandenen Publikationen zum Thema
(Dimopoulosetal.,2009;Ripamontietal.,2009).
Abb.4‐22EinflusspräventiverMaßnahmenaufdieEntwicklungeinerBRONJ
12,5
59,1
0
10
20
30
40
50
60
70
erfolgt nichterfolgt
NekroseHäu
figkeitin%
PrävenDonvorTherapiebeginn
5.Diskussion
76
5.Diskussion
DieBisphosphonat‐induzierteOsteonekrosederKiefer(BRONJ)beschäftigtseitihrer
ErstbeschreibungimJahre2003zunehmendKlinikerundForscher.Trotzdemistdie
PathogenesenochimmereinRätsel(Allen&Burr,2009).
Die vorliegende Arbeit soll einen weiteren Beitrag zum Auftreten der
Kieferosteonekrosenals spezifischeNebenwirkungderBisphosphonatebeiossärer
MetastasierungundbeimPlasmozytomleisten.DieUntersuchungbasierteaufeiner
retrospektivenAnalysevon51PatientenüberdenZeitraumvom1.Januar2004bis
zum 30. September 2009. Eingeschlossen wurden Patienten, bei denen eine
TherapiemitBisphosphonatenbereitseingeleitet (BP+)odergeplantwar(BP‐).Der
mittlereUntersuchungszeitraumbetrug fürdasGesamtkollektiv26,1Monate (1,5‐
120,0Monate). In der BRONJ+‐Gruppewaren es 44,7Monate, während es in der
BRONJ‐‐Gruppe16,0Monatewaren.Alle in die Studie eingeschlossenenPatienten
wurden aus der Klinik für Mund‐, Kiefer‐ und Gesichtschirurgie/Plastische
Operationen des Klinikum Barnim GmbH Werner‐Forßmann‐Krankenhauses
Eberswalde rekrutiert. Das Durchschnittsalter betrug 66 Jahre (46‐89 Jahre). Die
Geschlechterverteilung war annähernd gleich (M/F= 0,82/1,0). Neben den
demografischenDatenwurdedieBeziehungzwischenklinischenundpathologischen
Faktoren und der Entwicklung einer Bisphosphonat‐induzierten Kiefernekrose
bezüglich bestehender Risikofaktoren untersucht. Besondere Aufmerksamkeit
lenktenwirdabeiaufdieBedeutungpräventiverMaßnahmen.
Alle Patienten in unserer Studie erhielten intravenöse Applikationen von Amino‐
Bisphosphonaten. Zoledronat, alsMono‐ oder sequentielle Therapie, war das mit
Abstand am häufigsten applizierte Bisphosphonat. Eine Präparatabhängigkeit
hinsichtlichderEntwicklungeinerNekrosekonntehier jedochnichtnachgewiesen
werden.
5.Diskussion
77
Die Zeit vom Beginn der Bisphosphonat‐Therapie bis zum Auftreten einer klinisch
manifesten Kiefernekrose betrug im Median 23,0 Monate (Min.‐Max.: 5,7‐69,8
Monate).
Für die Abhängigkeit des Auftretens einer Nekrose von der Behandlungsdauer
konnte eine statistische Signifikanz nachgewiesen werden (p=0,010; Likelihood‐
Ratio‐Test).ErstmalstratenNekrosennach5,7Monatenauf.DieErgebnissestehen
im Einklang mit den Daten der gegenwärtigen Literatur (Bamias et al., 2005). In
unserer Untersuchungsgruppe entwickelte nach einem Jahr Behandlungsdauer
nahezujederzweitePatienteineNekrose.DieserBefundstehtinstarkemKontrast
zu den in der Literatur dokumentierten Inzidenzangaben (Bamias et al., 2005;
Boonyapakornetal.,2008;Khoslaetal.,2007;Ruggieroetal.,2009;Walteretal.,
2007). Eine mögliche Erklärung für dieses Ergebnis könnte unser hochselektives
Patientengutsein.
Die Einteilung der Patienten erfolgte anhand der Richtlinien der American
AssociationofOralandMaxillofacial Surgeons (AAOMS)bezüglichderEvaluierung
vonRisikofaktoren für die Entwicklung einerBisphosphonate‐relatedosteonecrosis
ofthejaws(BRONJ)inzweiHauptgruppen(Ruggieroetal.,2009)
• PatientenohneklinischmanifesteNekrose(BRONJ‐)
• PatientenmitklinischmanifesterNekrose(BRONJ+).
DieDiagnoseeinerBRONJ sowiedie Stadien‐EinteilungwurdenaufderGrundlage
der klinischen und radiologischen Untersuchungsergebnisse entsprechend den
Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Mund‐, Kiefer‐ und Gesichtschirurgie
(DGMKG)undderAmericanAssociationofOralandMaxillofacialSurgeons(AAOMS)
vorgenommen(Al‐Nawasetal.,2009).Vonden51Patientenhatten17eineklinisch
manifeste Kiefernekrose, während bei 34 Patienten keine Nekrose der
Kieferknochenbeobachtetwurde.
Weiterhin zeigte die Mehrheit unserer Patienten Parodontopathien, die aber
wiederum auch bei der Normalbevölkerung in der entsprechenden Altersgruppe
gehäuftauftreten(Micheelis&Schiffner,2006).DieHauptsymptomederPatienten
5.Diskussion
78
mitBRONJwarenimwesentlichenSchmerzen,extremerFoetorexore,mangelhafte
Mundhygiene,AbszeßbildungundParästhesien(Tabelle4‐6).Beidenradiologischen
Befunden dominierten persistierende Alveolen und Osteolysen. Es lässt sich also
feststellen, dass diese Befunde mit den Ergebnissen der Literatur vereinbar sind
(Bamiasetal.,2005;Phaletal.,2007).
Eine detaillierte Analyse der Osteonekrose als Nebenwirkung bei Bisphosphonat‐
TherapieüberdenZeitraumvon2004bis2009ergabeinensignifikantenAnstiegder
BRONJnach2007.DiesesErgebniskönnteamehestendadurcherklärtwerden,dass
es aufgrund einer themenbezogenen Weiterbildung im Werner‐Forßmann‐
Krankenhaus im Jahre 2007 zu einer signifikanten Vigilität bei allen betreuenden
Klinikernkam.
In der vorliegenden Arbeit wurde zusätzlich das klinische Erscheinungsbild in
Korrelation zur Grunderkrankung, zu möglichen Zweiterkrankungen, zum
AllgemeinzustandundzudendurchgeführtenVorbehandlungennäherbetrachtet.
Wie bereits erwähnt hatten alle Patienten eine bestätigte ossärmetastasierende,
maligneGrunderkrankung.BeidenFrauenlagdasMamma‐KarzinomanersterStelle
(n=18/28;64,3%),währendbeidenMännerndasProstata‐Karzinomamhäufigsten
auftrat (n=13/23; 56,5%). Ein Plasmozytom hatten 11 Patienten. Zwischen dem
Auftreten einer Osteonekrose und der malignen Grunderkrankung gab es keine
signifikante Korrelation. Die Analyse eines möglichen Risikos hinsichtlich des
Auftretens einer Osteonekrose und Zweiterkrankungen sowie des
Allgemeinzustandes erbrachten in der vorliegenden Studie ebenfalls keinen
signifikanten Unterschied. Da die Ergebnisse in der Literatur diesbezüglich
kontroverssind,lässtsichkeinabschließendesUrteilbilden(Assael,2009;Khamaisi
etal.,2007;Khoslaetal.,2007;Marxetal.,2005;Stumpeetal.,2009;Wesseletal.,
2008). ImGegensatzzudenErgebnisseneinerArbeitvonWESSELkonntenwirauch
keinenZusammenhangzwischenAdipositasundNikotinabususundeinemerhöhten
Risiko fürdieEntwicklungeinerBRONJ inunseremPatientengut zeigen (Wesselet
al.,2008).
5.Diskussion
79
DaesinderLiteraturmehrereHinweisegibt,dassKo‐TherapienwieChemotherapie,
Steroide, Hormone, Angiogenesehemmer und Radiatio das Risiko für eine
Osteonekroseerhöhen,gingenwirdiesemThemanach (Aragon‐Chingetal.,2009;
Khoslaetal.,2007;Marxetal.,2005;Miglioratietal.,2005).Bisphosphonatehaben
auch selbst einen antiangiogenetischen Effekt, der in der Pathogenese der
OsteonekroseeineRolle zu spielen scheint (Aragon‐Ching et al., 2009;Brunello et
al., 2009; Tang et al., 2009). Wir konnten in keinem Fall einen Zusammenhang
zwischenderBisphosphonat‐induziertenOsteonekroseunddenobenaufgeführten
Therapiennachweisen.
Zum heutigen Zeitpunkt bestehen verschiedene Hypothesen zur Pathogenese der
Kieferosteonekrosen. Obwohl dieser Knochen das primäre Gewebe für die BRONJ
darzustellen scheint, kann eine Mitbeteiligung der oralen Schleimhaut als
potenzieller locus minoris resistentiae nicht ausgeschlossen werden. In neueren
Arbeiten wird auch vereinzelt über Osteonekrosen an anderen Schädel‐ und an
langen Röhrenknochen berichtet (Khan & Sindwani, 2009; Polizzotto et al., 2006;
Saader,2008).
IndiesemZusammenhangerscheintesauchanmerkenswert,dassdiebeiArbeitern
aus der Streichholzindustrie Ende des 19. Jahrhunderts beobachtete Phosphor‐
induzierteOsteonekrosederKiefer(Phossyjaw)inderLiteraturgemeinsammitder
Bisphosphonat‐induzierten Osteonekrose der Kiefer diskutiert wurde (Hellstein &
Marek, 2005). Obwohl die Klinik beider Nekrosen eine ähnliche Symptomatik
aufweist,mussdieÄthiologie jedochunterschiedlichsein.DiePhossy jawswurden
eindeutig durch den verwendeten gelben bzw. weißen elementaren Phosphor
induziert. Die Bisphosphonat‐induzierte Osteonekrose geht im Gegensatz dazu
eindeutig auf Phosphorverbindungen zurück. SCHWARTZ hat die unterschiedliche
ChemiebeiderSubstanzenineinemexzellentenArtikelbearbeitetundzurVorsicht
beiderGleichstellungderPathogenesebeiderErkrankungenaufgerufen(Schwartz,
2005).
5.Diskussion
80
IndervorliegendenStudiezeigtenalleOsteonekrose‐Patientenausschließlicheinen
BefallderKieferknochen(n=17).Bei13PatientenwardasNekrose‐Arealklinischauf
denAlveolarfortsatz begrenzt,während bei 4 Patienten eine größereAusdehnung
gesehenwurde.
Die populärste Hypothese für die Entstehung einer BRONJ stellt derzeit die
Bisphosphonat‐induzierte Suppression des Knochen‐Remodelings dar. Die
Kieferknochen‐ insbesonderederAlveolarfortsatz ‐ zeigendiehöchsteUmbaurate
des gesamten Skelettes (Akintoye et al., 2006; Stefanik et al., 2008). Die dünne
MukosaderKieferknochenisteineäußerstvulnerableSchutzschicht.DerOberkiefer
mitseinerüberwiegendspongiösenStrukturweisteineguteDurchblutungauf.Der
Unterkieferhat imGegensatzdazu inderRegeleine starkeKortikalismitwenigen
Gefäßen. Die genannte anatomische Besonderheit könnte die Nekrosehäufung im
Unterkiefer sowiedie ungünstigerenTherapieverläufeerklären (Bartletal.,2006;
Marxetal.,2005;Sarinetal.,2008).DieseBeobachtungkonnteindervorliegenden
Studie bestätigt werden: Die Mehrheit der Patienten (n=14/17) zeigte eine
OsteonekroseimUnterkiefer(82,4%),währendderOberkiefernurbei3Patienten
(18,0%)betroffenwar.
Bisphosphonate induzieren eine Reduktion des Remodelings. Es resultiert eine
ÜberalterungundletztendlicheineApoptoseundAkkumulationavitalerOsteozyten
imKnochen‐Mikrofrakturenentstehen.DerüberalterteKnochenwirdsprödeund
bricht (Hoefert et al., 2009; Marx et al., 2005). Durch die antiproliferativ‐
zytotoxischePotenzderBisphosphonate,welchezurSchädigungvonEndothelzellen
von Gefäßen und Zellen des Schleimhautepithels führen kann, wäre die massiv
gestörteWundheilungderMukosazuerklären(Landesbergetal.,2008;Scheperet
al.,2009).
Dieser Befundwurde auch in der vorliegenden Arbeit bestätigt. Alle 15 Patienten
ausderBP+‐Gruppe zeigten inder Tat eine verzögerteWundheilung,währendbei
den5 Patienten aus der BP‐‐Gruppeeine zeitgerechteWundheilung innerhalb der
ersten14postoperativenTagegesehenwurde.DieUnterschiedeinderZeitbiszur
5.Diskussion
81
vollständigen Wundheilung waren höchst signifikant (exakter Test nach Fisher;
p<0,001).InderBRONJ+‐GruppewardieTherapiebei6von17Patientenerfolgreich,
beiverzögerterWundheilung.
DieMundhöhleweistphysiologischeingroßesKeimspektrumauf(Marsh&Martin,
2003). Mukosadefekte nach dentoalveolären Eingriffen stellen eine Eintrittspforte
für pathogene Keime dar (Sedghizadeh et al., 2008). Immer wieder werden
Zahnextraktionen und Prothesendruckstellen als potente Auslöser für eine BRONJ
beschrieben. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie bestätigen die Befunde der
eingängigen Literatur, denn bei 9 von 17 Patienten ging der Osteonekrose eine
Zahnextraktion voraus. Eine Prothesendruckstelle war bei 5 von 17 Patienten der
auslösendeFaktor.In3FällenkonntekeineUrsacheverifiziertwerden.
IndiesemZusammenhangerscheintesbemerkenswert,dassverschiedeneBakterien
indenbetroffenenArealen identifiziertwurden.Dabei scheintActinomyces israelii
wie bei Osteoradionekrosen fast universell vertreten zu sein (Allen & Burr, 2009;
Hall,2008;Kaplanetal.,2009;Kosetal.,2009;Saussezetal.,2009).
Aktinomyzeten sind enoral bzw. parodontal vorkommende saprophytäre,
stäbchenförmige,fakultativbisobligatanaerobegrampositiveBakterien(Heizmann
et al., 1997). Sie können zu Krankheitserregern werden und eine Aktinomykose
auslösen,wenngünstigeBedingungen für anaerobesWachstumvorliegen.Beider
Aktinomykose handelt es sich um eine endogene Mischinfektion. Neben
verschiedenenmikroaerophilenoderanaeroben„Mitfahrerkeimen“istActinomyces
israelii derhäufigste Leitkeim.Aufgrund fehlenderproteolytischer Enzymekönnen
Aktinomyzetennichteigenständig inGewebeeindringen.Schrittmacher istzumeist
eine pyogene Mischinfektion, infolge derer Aktinomyzeten erst sekundär
krankheitsbestimmendwerden. Die Aktinomykose tritt in ca. 50‐70% aller Fälle in
den zerviko‐fazialenWeichteilen auf. Knochenaktinomykome sind außerordentlich
selten. Sie können akut oder chronisch entstehen. Im Vergleich zu unspezifischen
Osteonekrosen sollen Sequester bei der Aktinomykose weniger häufig auftreten
(Lentrodt,2000).NurimZusammenhangmitdemklinischenBildistzuklären,obein
5.Diskussion
82
AktinomyzetennachweiseineKolonisationoderInvasiondesbetreffendenGewebes
bedeutet.
Bezüglich des Erregernachweises bei Osteoradionekrosen konnten CURI und
Mitarbeiter einen direkten Zusammenhang zwischen Aktinomyzeten und der
Schwere der Nekrose bzw. verlängertem Behandlungsbedarf zeigen (Curi et al.,
2000).
In unserer Studie konnten in denhistologischenUntersuchungen tatsächlich bei 9
von14PatientenAktinomyzeten (64,3%)nachgewiesenwerden.DieserBefund ist
mitdeninderLiteraturverfügbarenDatenvereinbar(Kaplanetal.,2009;Kosetal.,
2009; Saussez et al., 2009). Das häufige Vorkommen von Aktinomyzeten
unterstreichteinemöglichewichtigeRolledieserBakterieninderPathogeneseder
BRONJ.Ob Infektioneneineprimäreoder sekundäreRolle inderPathophysiologie
derBRONJspielen,istnichtgeklärt.
Die eingehende Analyse zur Bedeutung der Prävention zeigte in der vorliegenden
Arbeit, dass bei 24 von 51 Patienten (47,1%), bei denen eine
zahnärztliche/kieferchirurgische Vorstellung bzw. Behandlung vor Beginn der
Bisphosphonat‐Therapie stattfand, lediglich 3 Patienten eine Osteonekrose
entwickelten. Dagegen zeigten 13 von 22 Patienten, die keine präventiven
Maßnahmen erfuhren, eine Osteonekrose. Der Unterschied ist statistisch hoch
signifikant (exakter Test nach Fisher; p=0,002). Das Ergebnis stimmt mit bereits
vorhandenen Publikationen zu diesem Thema überein (Dimopoulos et al., 2009;
Ripamontietal.,2009).
Aufgrund der Ergebnisse lässt sich schlussfolgern, dass die zahnärztliche/
kieferchirurgische Vorstellung bei geplanter Bisphosphonat‐Therapie eine
geforderteconditiosinequanonseinmuss.
5.Diskussion
83
Ausblick
1. Die Bestimmung des C‐terminalen Telopeptids (CTX) als
Knochenresorptionsmarker, der neben anderen biochemischen Markern zur
Osteoporose‐Risikobestimmung und Kontrolle des Therapieeffektes von
Bisphosphonateneingesetztwird,eröffneterstmalsdieMöglichkeiteinesgezielten
Monitoring.DasPeptidkannsowohl imSerumalsauch imUrinbestimmtwerden.
CTX ist ein Fragment des Kollagens Typ 1 und entsteht beim Kollagenabbau u.a.
währendderKnochenresorptiondurchOsteoklasten. EinhoherCTX‐Spiegel dürfte
somitaufeineerhöhteOsteoklastentätigkeitschliessen lassen (Rosenetal.,2000).
Die Ergebnisse derArbeiten vonMARX und KUNCHUR zeigten, dass die Bestimmung
des CTX‐Spiegels bei der Identifizierung von BRONJ‐Risiko‐Patienten hilfreich sein
kann(Kunchuretal.,2009;Marxetal.,2007).NichtsdestotrotzstelltderCTX‐Wert
momentanleidernochkeinenBRONJ‐Goldstandard‐MarkerimklinischenAlltagdar
(Assael,2007;Kunchuretal.,2009).
2. In letzter Zeit werden auch reaktive Sauerstoffradikale, insbesondere das
Superoxid Anion und damit das Wasserstoffsuperoxid für die Bildung und
Aktivierung von Osteoklasten diskutiert (Wauquier et al., 2009). Daher wäre es
durchaus denkbar, dass die Verabreichung von Antioxidantien als adjuvante
TherapiedieEntwicklungeinerOsteonekroseunterUmständenverhindernwürde.
DieskönnteeinvielversprechenderTherapieansatzbeiderBRONJsein.
3. Vor dem Hintergrund dentoalveolärer Traumata als häufigste Auslöser einer
BRONJ lässtsichzusammenfassendsagen,dassderPlanungderZahnsanierungzur
langfristigen Konsolidierung des orofazialen Systems oberste Priorität eingeräumt
werden muss (Fehm et al., 2009; Marx et al., 2005; Ruggiero et al., 2009). Vor
Beginn einer Therapie mit Bisphosphonaten ist daher in ausgewählten Fällen die
ZahnextraktionimFalleeinerfraglichenlangfristigenPrognosedenzahnerhaltenden
Maßnahmen vorzuziehen. Weiterhin ist eine gute Mundhygiene für die
Gesunderhaltung des stomatognaten Systems von eminenter Bedeutung.
Behandelnde Zahnärzte sollten diesem Fakt daher bei den zu planenden,
5.Diskussion
84
regelmäßigen Re‐Calls besondere Beachtung schenken. Bei
Behandlungsnotwendigkeit im Stadium 0 gilt prinzipiell: „Weniger ist mehr“.
Konservative Behandlungen sind ossär invasiven Maßnahmen vorzuziehen. So
sollten vor der Durchführung von Extraktionen endodontische und
Schienungstherapienzumindestversuchtwerden.BeiinvasivenMaßnahmenisteine
kalkulierte perioperative Antibiose zu empfehlen. Der speicheldichte
Wundverschlussistselbstverständlich(Al‐Nawasetal.,2009;Marx,2007;Ruggiero
etal.,2009).BeiProthesenträgernmüssenDruckstelleneliminiertwerden.
4. Die detaillierte Analyse des Therapieerfolges in Korrelation zur Interventionsart
(konservativ, minimal invasiv, invasiv) ergab in unserer Studie interessanterweise
keinen signifikantenUnterschied. Aufgrund dieser Beobachtung sollte die Planung
der Therapie unbedingt die Lebensqualität des einzelnen Betroffenen mit
einbeziehen. Bis heute konnte den Bisphosphonaten kein entscheidender Einfluss
auf das krebsspezifische Überleben zugeschrieben werden. Diese Substanzen
können jedoch per se zu einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität
betroffenerPatientenbeitragen.OberstesGebotinderBetreuungundBehandlung
dieser schwerkranken Patienten ist und bleibt die Erhaltung und mögliche
Verbesserung der Lebensqualität. Diese Konsequenz wird auch ganz besonders in
dem aktualisierten Positionspapier der AAOMS angesprochen (Ruggiero et al.,
2009).
ObwohldieBRONJeinerelativselteneNebenwirkungderBisphosphonatedarstellt,
darf die Schwere und Therapieresistenz des Krankheitsbildes nicht unterschätzt
werden.
Abschließendmusskritischangemerktwerden,dassallevorliegendenStudiendurch
ihre geringen Fallzahlen in der Aussage begrenzt sind. Dies gilt auch für die
vorliegende Arbeit. DesWeiteren unterliegt unsere Studie durch ihr Design allen
Limitierungen einer retrospektiven Untersuchung. Um das schwerwiegende
Krankheitsbild einer BRONJ vollständig zu erklären, sind daher größere prospektiv
randomisierteStudienerforderlich.
6.Zusammenfassung
85
6.Zusammenfassung
Bisphosphonate spielen derzeit eine herausragende Rolle bei der Behandlung von
Erkrankungenmit erhöhter Knochenresorptionwie Osteoporose, tumorassoziierte
OsteolyseundMultiplesMyelom.Aufgrund ihrerhohenAffinität zuKalzium‐Ionen
lagern sie sich bevorzugt in den Resorptionslakunen von Knochenoberflächen ab.
BisphosphonatehemmendieKnochenresorptionüberkomplexeMechanismen,vor
allem durch ihre zytotoxische Wirkung auf Osteoklasten. Ein Zusammenhang
zwischen Bisphosphonat‐Therapie und demAuftreten von Kieferosteonekrosen ist
weithinanerkannt.DieseNebenwirkungistzueinemernstzunehmendenklinischen
Problemgeworden.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Daten von 51 Patienten (23 Männer/28
Frauen) mit ossären Metastasen (n=40) oder Multiplem Myelom (n=11) unter
intravenöser Amino‐Bisphosphonat‐Therapie hinsichtlich möglicher Risikofaktoren
untersucht. In der retrospektiven Studiewurdendas klinischeBild, die Bedeutung
präventiver Maßnahmen, das Therapiemanagement und die Therapieergebnisse
analysiert und mit der derzeit verfügbaren Literatur verglichen. Der
Beobachtungszeitraum für das Gesamtkollektiv war imMedian 26,1Monate (1,5‐
120,0Monate).DasDurchschnittsalterderGruppebetrug65,8Jahre(46‐89Jahre).
17 Patienten zeigten eine klinisch manifeste Kiefernekrose (33,3%), wobei
Unterkiefernekrosensignifikanthäufigergesehenwurden(p=0,008).Persistierende
Alveolen und Osteolyse waren die signifikant häufigsten radiologischen Zeichen
einer BRONJ (p=0,0003). Das BRONJ‐Risiko stieg mit der Länge der
Behandlungsdauer (p=0,010). Nekrosen traten am häufigsten nach
Zahnextraktionen auf. Die Histologie (n=14) erbrachte bei fünf Patienten eine
Osteonekrose (35,7%), während in neun Fällen eine Osteomyelitis (64,3%)
diagnostiziert wurde. Aktinomyzeten wurden in neun Präparaten nachgewiesen
(64,3%).DieTherapieergebnissewarenbeiPatientenohneOsteonekrosesignifikant
besser(p<0,001)imVergleichzuPatientenmitmanifesterOsteonekrose.
6.Zusammenfassung
86
Die Daten der vorliegenden Arbeit unterstreichen die Bedeutung präventiver
Maßnahmen im Therapiemanagement der BRONJ. Patienten mit präventiven
Maßnahmen vor Bisphosphonat‐Therapiebeginn hatten im Vergleich zu Patienten
ohnepräventiveMaßnahmenein signifikantniedrigeresRisiko fürdieEntwicklung
einerBRONJ(exakterTestnachFisher;p=0,002).
DieAussagendervorliegendenStudieweisendurchihreretrospektiveNaturunddie
kleineFallzalldereinzelnenGruppenGrenzenauf.Aufgrunddessenkonntenfürden
Bisphosphonat‐Typ, die tumorspezifischen Ko‐Therapien, Zweiterkrankungen,
Therapieart und therapiebeeinflussende Faktoren keine statistischenUnterschiede
nachgewiesenwerden.
MitsteigenderLebenserwartunginunsererGesellschaftistdavonauszugehen,dass
dieZahlderPatientenmitOsteoporosezunehmenwird.Aktuellewissenschaftliche
Arbeiten zeigen, dass z.B. das RANK/RANKL/OPG‐System außer bei resorptiven
KnochenerkrankungenaucheineRolleinderPathogeneseandererKrankheitenwie
Arteriosklerose, Rheumatoidarthritis, Diabetes mellitus und Weichteiltumor‐
metastasierung spielen kann. Daraus würde sich eine Erweiterung des
Bisphosphonat‐Indikationsspektrumsergeben.Daher ist indenkommendenJahren
voneinemAnstiegderBisphosphonat‐Verordnungen,aberauchderHäufigkeitihrer
Nebenwirkungen auszugehen. Aus diesem Grund muss die Standardisierung und
DurchführungpräventiverMaßnahmenalsconditiosinequanongefordertwerden,
auch ganz besonders imHinblick darauf, dass die Pathogenese der BRONJ derzeit
nicht geklärt ist. Hier sind weitere Forschungsarbeiten durch große, prospektiv
randomisierteStudienerforderlich.
Inwieweit die Entwicklung neuer Therapien z.B. monoklonaler RANK/RANKL/OPG‐
spezifischerAntikörperdieBisphosphonateablösenwerden,bleibtabzuwarten.
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87
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8.Anhang
8.1 EberswalderPatientenderBRONJ‐‐Gruppe
Tab.8‐1EberswalderPatientenvorBisphosphonat‐Therapie(BP‐)(n=16)
No. SexAlter
(Jahre)Grunderkrankung Prävention BP‐Typ BP‐AF
BP‐DauerA
(Monate)
BP‐DauerE
(Monate)
BRONJ‐
Stadium
BRONJ‐
Auslöser
BRONJ‐
LokalisationTherapie
Therapie‐
Ergebnis
Studien‐
Dauer
(Monate)
1 F 74 Plasmozytom + Zo/Pa i.v. 0 15,1 / / / / / 16,9
2 F 59* Mamma‐Ca + Zo i.v. 0 6,7 / / / / / 6,9
3 M 63* Bronchial‐Ca + Zo i.v. 0 2,2 / / / mi E+ 2,2
4 M 61 Prostata‐Ca + Zo i.v. 0 6,9 / / / / / 6,9
5 F 78* Mamma‐Ca + Zo i.v. 0 3,3 / / / mi E+ 3,5
6 F 67 Mamma‐Ca + Zo i.v. 0 7,9 / / / mi E+ 10,0
7 F 60* Cervix‐Ca ‐ Zo/Pa i.v. 0 3,9 / / / / / 4,3
8 F 69 Mamma‐Ca + Zo i.v. 0 3,9 / / / / / 6,2
9 F 52 Bronchial‐Ca + Zo i.v. 0 8,4 / / / / / 8,4
10 M 59 Plasmozytom + Zo i.v. 0 3,4 / / / / / 34,7
11 M 70* Prostata‐Ca + Zo i.v. 0 7,1 / / / / / 7,6
12 M 70 Prostata‐Ca + Zo i.v. 0 3,0 / / / mi E+ 3,3
13 F 66 Mamma‐Ca ‐ Zo i.v. 0 15,4 / / / / / 15,6
14 M 69* Prostata‐Ca n.b. Pa i.v. 0 1,6 / / / / / 1,6
15 M 60* Bronchial‐Ca + Pa i.v. 0 6,2 / / / / / 8,2
16 F 46 Mamma‐Ca + Zo i.v. 0 10,6 / / / mi E+
11,3
BP:Bisphosphonat; BP‐AF:BP‐Applikationsform; BP‐DauerA:BP‐DauerzumStudienanfang BP‐DauerE:BP‐DauerzumStudienende BRONJ:BP‐induzierteKieferostenekrose; i.v.:intravenös
Ca:Karzinom; n.b.:nichtbekannt; Zo:Zolendronat; Pa:Pamidronat; m.i.:minimalinvasiv; E+:Erfolg(Wundheilungzeitgerecht); (Alter)*:verstorben
8.A
nhang
100
Tab.8‐2EberswalderPatientenunterlaufenderBisphosphonat‐TherapieohneklinischmanifesteOsteonekrose(BP+)(n=18)
No. SexAlter
(Jahre)Grunderkrankung
Prä‐
ventionBP‐Typ
BP‐
Appl.
BP‐DauerA
(Monate)
BP‐DauerE
(Monate)
BRONJ‐
Stadium
BRONJ‐
Auslöser
BRONJ‐
LokalisationTherapie
Therapie‐
Ergebnis
Studien‐
Dauer
(Monate)
1 F 71 Mamma‐Ca + Zo i.v. 11,5 22,3 0 / / mi E_
11,7
2 F 60* CUP ‐ Zo i.v. 0,4 4,4 0 / / k E_
5,0
3 M 75* Plasmozytom ‐ Zo i.v. 19,0 23,7 Risiko / / mi E_ 24,9
4 M 71* Prostata‐Ca n.b. Zo i.v. 4,7 4,7 Risiko / / / / 44,6
5 F 52 Mamma‐Ca + Zo i.v. 22,5 25,2 Risiko / / k E_ 3,6
6 F 67 Plasmozytom + Pa/Ib/Clo i.v. 50,0 65,4 0 / / mi E_ 18,4
7 F 47 Mamma‐Ca + Zo i.v. 17,0 17,0 0 / / i E_ 8,4
8 F 75* Mamma‐Ca + Zo i.v. 27,3 31,9 0 / / k E_ 5,6
9 F 76 B‐NHL + Zo i.v. 39,8 39,8 0 / / mi E_ 14,5
10 M 76 Plasmozytom ‐ Pa i.v. 8,3 8,3 0 / / k E_ 24,2
11 M 70 Prostata‐Ca + Zo i.v. 74,0 90,1 Risiko / / mi E_ 9,4
12 F 71* Plasmozytom + Zo i.v. 7,1 7,1 Risiko / / / / 14,1
13 F 76* B‐NHL ‐ Zo i.v. 4,5 4,5 0 / / / / 1,1
14 M 69* Prostata‐Ca ‐ Zo i.v. 13,2 58,2 0 / / k E_ 45,9
15 M 82* Prostata‐Ca ‐ Zo i.v. 0,8 2,7 Risiko / / mi E_ 2,9
16 M 52* Plasmozytom n.b. Zo/Pa i.v. 9,6 14,0 Risiko / / k E_ 22,2
17 M 69* Prostata‐Ca n.b. Zo i.v. 8,4 8,4 Risiko / / k E_ 3,9
18 F 68 Mamma‐Ca ‐ Zo/Pa i.v. 118,6 118,7 0 / / mi E_ 1,4
BP:Bisphosphonat; BP‐AF:BP‐Applikationsform; BP‐DauerA:BP‐DauerzumStudienanfang; BP‐DauerE:BP‐DauerzumStudienende; BRONJ:BP‐induzierteKieferostenekrose; i.v.:intravenös;
E_:Erfolg(Wundheilungverzögert); Ca:Karzinom; n.b.:nichtbekannt; Zo:Zolendronat; Pa:Pamidronat; Ib:Ibandronat; Clo:Clodronat; (Alter)*:verstorben
mi.:minimalinvasiv; i:invasiv; k:konservativ
8.A
nhang
101
8.2 EberswalderPatientenderBRONJ+‐Gruppe
Tab.8‐3EberswalderPatientenmitklinischmanifesterBRONJ(BRONJ+)(n=17)
No. SexAlter
(Jahre)Grunderkrankung Prä‐vention BP‐Typ BP‐Appl.
BP‐DauerA
(Monate)
BP‐DauerE
(Monate)
BRONJ‐
Stadium
BRONJ‐
Auslöser
BRONJ‐
LokalisationTherapie
Therapie‐
Ergebnis
Studien‐
Dauer
(Monate)
1 F 72* Mamma‐Ca ‐ Zo i.v. 43,7 44,8 2 PD UK i P 22,2
2 F 48 Mamma‐Ca ‐ Zo i.v. 69,8 70,0 3 Ex OK i E_ 23,3
3 M 48 Nierenzell‐Ca ‐ Zo/Pa i.v. 52,0 52,0 3 Ex UK i P 22,8
4 F 74 Plasmozytom ‐ Zo/Pa i.v. 28,0 33,1 2 PD UK mi P 34,3
5 F 52* Mamma‐Ca ‐ Zo i.v. 19,0 19,0 2 Ex UK mi sZ 12,8
6 M 56 Plasmozytom ‐ Zo i.v. 5,9 55,7 1 spontan UK mi E_ 49,9
7 F 85* Mamma‐Ca ‐ Zo i.v. 14,0 16,5 2 Ex UK i sZ 8,8
8 M 59 Plasmozytom + Zo i.v. 11,3 11,3 2 Ex UK i sZ 33,6
9 F 62 Pankreas‐Ca + Pa i.v. 38,1 38,1 2 Ex UK mi E_ 31,4
10 F 63* Mamma‐Ca n.b. Zo i.v. 26,3 27,8 2 PD UK k P 2,0
11 F 67 Mamma‐Ca ‐ Zo i.v. 21,1 21,1 2 Ex UK mi sZ 17,6
12 M 66* Plasmozytom + Zo/Ib i.v. 36,0 36,0 2 spontan UK i E_ 9,7
13 M 52* Prostata‐Ca ‐ Zo i.v. 23,0 23,0 2 Ex OK mi P 8,3
14 M 51 Prostata‐Ca ‐ Zo i.v. 13,8 13,8 3 PD UK i sZ 22,8
15 M 74 Prostata‐Ca ‐ Zo i.v. 47,0 47,0 3 spontan OK i E_ 5,8
16 F 89 Mamma‐Ca ‐ Zo i.v. 17,5 17,5 2 Ex UK i E_ 0,5
17 M 71 Prostata‐Ca ‐ Zo i.v. 5,8 5,8 2 PD UK k sZ 0,9
BP:Bisphosphonat; BP‐AF:BP‐Applikationsform; BP‐DauerA:BP‐DauerzumStudienanfang; BP‐DauerE:BP‐DauerzumStudienende; BRONJ:BP‐induzierteKieferostenekrose;
E_:Erfolg(Wundheilungverzögert); sZ:stabilerZustand; P:Progress; OK:Oberkiefer; UK:Unterkiefer; PD:Prothesendruckstelle; Ex:Extraktion
Ca:Karzinom; n.b.:nichtbekannt; Zo:Zolendronat; Pa:Pamidronat; Ib:Ibandronat mi:minimalinvasiv; i:invasiv; k:konservativ i.v.:intravenös
(Alter)*:verstorben
8.A
nhang
102
Abbildungsverzeichnis
I
Abbildungsverzeichnis
Abb. Titel Seite
2‐1 ChemischeStrukturvonPyrophosphatundBisphosphonat(Bild‐Quelle:http://en.wikipedia.org/wiki/File:BisphosStruct.svg)
16
5‐1 VerteilungdermalignenGrunderkrankunginderGesamtstudiengruppe(n=51) 41
5‐2 VerteilungderZweiterkrankungenimUntersuchungskollektiv(n=51) 42
5‐3 AngewendeteKo‐TherapienimGesamtpatientenkollektiv(n=51) 43
5‐4 VerteilungderErstvorstellungderPatientenimGesamtpatientenkollektiv(n=51) 44
5‐5 VergleichendeDarstellungderPatientenzumZeitpunktderErstvorstellungunterBerücksichtigungderthemenbezogenenWeiterbildungimJahre2007
45
5‐6 F89JahremitossärmetastasierendemMamma‐Ca;i.v.Zolendronat(18Monate);BRONJ‐Stadium1UKrechts;asymptomatischeOsteonekroserg.43/44;anamnestischZ.n.Extraktion43,45,34
46
A:OPTGmitpersistierendenExtraktionsalveolenrg.43,45,34(Pfeilorange)
B:KlinischesBildderOsteonekroserg.43/44beireizloserperifokalerGingiva
5‐7 M65JahremitossärmetastasierendemProstata‐Ca;i.v.Zolendronat(14Monate);BRONJ‐Stadium2UKlinks;anamnestischProthesendruckstellerg.35‐37
46
A:OPTGmitOsteolysedesAlveolarfortsatzesrg.35/36(Pfeilspitzen);Radixrelictarg.27(Pfeilweiß)
B:KlinischesBildderOsteonekroserg.35‐37lingualu.perifokalerWeichgewebs‐entzündung
5‐8 M48JahremitossärmetastasierendemNierenzell‐Ca;i.v.Zolendronat/Pamidronat(52Monate);BRONJ‐Stadium3UKrechts;anamnestischZ.n.Zahnextraktion45,46,47u.Debridementrg.45‐Ramusmandibularisrechts
46
A:OPTGmitOsteolyserg.45‐48(Pfeilspitzen);SklerosierungderLaminadura(Pfeilweiß);persistierendeExtraktionsalveolerg.45(Pfeilorange)
B:KlinischesBildderausgedehntenOsteonekroserg.45‐Ramusmandibularisrechts
5‐9 F48mitossärmetastasierendemMamma‐Ca;i.v.Zolendronat(70Monate);BRONJ‐Stadium3OKrechts;anamnestischZ.n.Zahnextraktion15,16,17u.chronisch‐rezidivierenderSinusitismaxillarisrechts
47
A:OPTGmitOsteolyserg.14‐17(Pfeilspitzen);SklerosierungderLaminadura(Pfeilweiß);persistierendeExtraktionsalveolerg.26(Pfeilorange)
Abbildungsverzeichnis
II
B:NNHmitSpiegelbildunginProjektionaufdenSinusmaxillarisrechts
C:Präoperativ‐klinischesBildmitDarstellungeinerbreitenMAVrg.16/17(Pfeilspitze)u.perifokalerWeichgewebsentzündung
D:3D‐CTRekonstruktionpräoperativmitDarstellungosteolytischerAnteile/SequesterderfazialenKieferhöhlenwand(Pfeilspitzen)
E:KorrespondierendesklinischesBildeinesca.2,5cmmessendenSequesters
5‐10 LokalisationderBRONJ(n=17) 55
5‐11 AuslösendeFaktorenderBRONJ(n=17) 60
5‐12 HistologischeBefundeinderBRONJ+‐Gruppe(n=14) 64
5‐13 M48JahremitNierenzell‐Ca;i.v.Zolendronat/Pamidronat(52Monate)(gleicherPat.wieinAbb.4‐8Au.B)mitUK‐Frakturrg.46/47u.DysästhesieV3rechtsbeiZ.n.UK‐KastenresektionlinksbeiinitialemBRONJ‐Stadium3
67
A:PräoperativesOPTGmitdeutlicherFrakturlinierg.46/47(Pfeilspitze);klinisch
B:FrakturlinieinkorrespondierenderpräoperativerClementschitsch‐Aufnahme(Pfeilspitze)
C:PostoperativesOPTGbeiZ.n.OsteosynthesemitResektionsplatteu.mono‐kortikalenSchraubenüberextraoralenZugang
D:KorrespondierendepostoperativeClementschitsch‐Aufnahme;achsen‐gerechteFragmentstellung
5‐14 F72JahremitMamma‐Ca;i.v.Zolendronat(44Monate);initialBRONJ‐Stadium2UKrg.44/45;Z.n.Dekortikation,chronischeWunddehiszensrg.43/44
68
A:InitialesOPTGmitexponierterKnochenkanterg.44/45u.beginnendenOsteolysen44/45u.41/42(Pfeilspitzen);generalisierteSklerosierungUKrechts(Pfeileweiß);Nebenbefund:V.a.radixinantrorechts(Pfeilorange)
B:OPTG1JahrnachMKG‐TxBeginnmitausgeprägterOsteolyserg.41‐46(Pfeilspitzen);klinischAnästhesieV3rechts,Frakturgefahr
C:KorrespondierenderintraoralerBefundzuBmitGingivadehiszensrg.43/44u.darunterliegendemavitalenKnochen
5‐15 F74JahremitPlasmozytom;i.v.Zolendronat/Pamidronat(28Monate);initialBRONJ‐Stadium2UKrg.36/37
69
A:InitialesOPTGmitpersistierenderExtraktionsalveolerg.36(Pfeilweiß)u.V.a.radixrelictarg.37(Pfeilorange)
B:OPTG3JahrenachMKG‐TxBeginnmitOsteolyseu.Sequesterrg.36/37(Pfeilspitze);Frakturgefahr
C:KorrespondierenderintraoralerBefundzuBmitOsteonekroserg.36/37u.perifokalerEntzündungreaktion
Abbildungsverzeichnis
III
D:KlinischesBildrg.36/37nachSequesterentfernungrg.;GranulationsgewebeamWundgrund(Pfeilspitze)
E:EntfernteSequester
5‐16 TherapieerfolginBezugaufdieInterventionsart 70
5‐17 TherapieerfolginBezugaufdasBRONJ‐Stadium 71
5‐18 TherapieerfolginBezugaufdieauslösendenFaktorenderBRONJ 72
5‐19 TherapieerfolginBezugaufdieBRONJ‐Lokalisation 73
5‐20 TherapieerfolginBezugaufdenNachweisvonAktinomyzeten 74
5‐21 TherapieerfolginBezugaufdenhistologischenBefund 75
5‐22 EinflusspräventiverMaßnahmenaufdieEntwicklungeinerBRONJ 76
Tabellenverzeichnis
IV
Tabellenverzeichnis
Tab. Titel Seite
2‐1 WichtigeModulatorenderKnochenresorption(Fleisch,2000,Papachronietal.,2009)
6
2‐2 InDeutschlandzugelasseneBisphosphonate(Häussleretal.,2009;RoteListe2009)
15
2‐3 EinteilungderBisphosphonateentsprechenddenSeitenkettenundihrerWirkungsstärkebezogenaufEtidronat(Marx,2007)
19
2‐4 EinteilungderBRONJ‐StadiennachRUGGIEROetal.2009 24
3‐1 BeteiligteKnochenarealebeiderBRONJ 32
3‐2 AllgemeineKlinischeUntersuchungsbefunde 33
3‐3 BeurteilungskriterienfürradiologischeUntersuchungsergebnissebezüglicheinerBRONJ
35
3‐4 EinteilungderhistologischenUntersuchungsergebnisse 35
3‐5 EinteilungderTherapienachInterventionsart 36
3‐6 EinteilungderTherapieergebnisse 37
4‐1 GeschlechterverteilungimGesamtpatientenkollektiv(n=51) 47
4‐2 GrunderkrankungenindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen 48
4‐3 ZweiterkrankungenindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen 49
4‐4 AllgemeinzustandindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen 50
4‐5 Ko‐TherapieindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen 50
4‐6 KlinischeUntersuchungsbefundeindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen 53
4‐7 Radiologisch‐pathologischeUntersuchungsbefundeindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen
57
4‐8 EinteilungderBRONJ‐StadiennachAAOMFS(n=35) 58
4‐9 Bisphosphonat‐GesamtbehandlungsdauerindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen 60
4‐10 Bisphosphonat‐TypindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen 61
4‐11 MKG‐InterventionsartindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen 64
4‐12 TherapieergebnisseindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen 65
8‐1 EberswalderPatientenvorBisphosphonat‐Therapie(BP‐)(n=16) 100
8‐2 EberswalderPatientenunterlaufenderBisphosphonat‐TherapieohneklinischmanifesteOsteonekrose(BP+)(n=18)
101
8‐3 EberswalderPatientenmitklinischmanifesterBRONJ(BRONJ+)(n=17) 102
Abkürzungsverzeichnis
V
Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung Erläuterung
AAOMS AmericanAssociationofOralandMaxillofacialSurgeons
Abb. Abbildung
AZ Allgemeinzustand
B‐NHL B‐ZellNon‐Hodgkin‐Lymphom
BMP BoneMorphogenicProtein
BMU BoneMulticellularUnit
BP Bisphosphonat
BP‐ vorBisphosphonat‐Therapie
BP+ laufendeBisphosphonat‐Therapie
BRONJ Bisphosphonate‐relatednecrosisofjaw
BRONJ‐ ohneBisphosphonate‐relatednecrosisofjaw
BRONJ+ mitBisphosphonate‐relatednecrosisofjaw
Ca Karzinom
CT Computertomogramm
CTX C‐terminalesTelopeptid
CUP Cancerofunknownprimary
CVI chronischvenöseInsuffizienz
DKK Dickkopfprotein
FGF FibroblastGrowthFactor
HBO hyperbareSauerstofftherapie
HE Hämatoxylin‐Eosin‐Färbung
i.v. intravenös
ICD‐10 InternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblems10thRevision
IFN Interferon
IGF InsulinLikeGrowthFactor
IL Interleukin
M‐CSF MakrophageColonyStimulatingFactor
MAV Mund‐Antrum‐Verbindung
mg Miligramm
MIP MacrophageinflammatoryProtein
MKG Mund‐Kiefer‐Gesicht
ml Mililiter
Abkürzungsverzeichnis
VI
MM MultiplesMyelom
Nll Nodilymphatici
nm Nanometer
NNH Nasennebenhöhlenaufnahme
NOM nekrotisierendeOsteomyelitis
OK Oberkiefer
ON Osteonekrose
OPG Osteoprotegerin
OPS Operationen‐undProzedurenschlüssel
OPTG Orthopantomogramm
PA Parodontal
PAS PeriodicAcidSchiffReaktion
PD Prothesendruckstelle
pg Pikogramm
p.o. peros
Präv‐ keinePräventionvorBisphosphonat‐Therapieerfolgt
Präv+ PräventionvorBisphosphonat‐Therapieerfolgt
PTH Parathormon
PTHrP ParathormonrelatedPeptide
RANK ReceptorActivatorofNuclearFactor‐KB
RANKL ReceptorActivatorofNuclearFactor‐KB‐Ligand
rg Regio
Tab. Tabelle
Tc99mMDP Technetium99mMethylenDiphosphonat
TGF TransformingGrowthFactor
TNF TumorNecrosisFactor
Tx Therapie
UK Unterkiefer
VEGF VascularEndothelialGrowthFactor
Z.n. Zustandnach
ZF Zahnfilm
λ Wellenlänge
EidesstattlicheErklärung
Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Dissertation selbständig verfasst
undkeineanderenalsdieangegebenenHilfsmittelbenutzthabe.
DieDissertationistbisherkeineranderenFakultätvorgelegtworden.
Ich erkläre, dass ich bisher kein Promotionsverfahren erfolglos beendet habe und
dasseineAberkennungeinesbereitserworbenenDoktorgradesnichtvorliegt.
Datumu.Unterschrift
Lebenslauf
1986 Abitur
1987‐1988 Chemiestudium,Ernst‐Moritz‐Arndt‐UniversitätGreifswald
1989‐1995 Medizinstudium,Ernst‐Moritz‐Arndt‐UniversitätGreifswald
1995 ärztlicheApprobation
1996‐2000 Zahnmedizinstudium,Ernst‐Moritz‐Arndt‐UniversitätGreifswald
2000 zahnärztlicheApprobation
2000 Promotion„Dr.med.“
2003 Fachartzprüfung:MKG‐Chirurgie
2008 PrüfungZusatzbezeichnung„PlastischeOperationen“
Danksagung
Herrn Prof. Dr. med. Wolfgang Sümnig danke ich herzlich für die Betreuung der
ArbeitunddieanregendenDiskussionen.
Herrn Priv. Doz. Dr. med. Dr. med. dent. Meikel Vesper danke ich für die
Anregungen zu dem interessanten Thema und seine zahlreichen kollegialen
Hinweise.
Herrn Prof. Dr. med. E. Herbst und insbesondere Herrn Oberarzt Dr. med. P.
Schwabbauer möchte ich für die Unterstützung bei der Auswertung der
histologischenGutachtensowiediekonstruktivenGesprächedanken.
MeinganzbesondererDankgiltHerrnDr.rer.med.ChristianSchwahnfürdievielen
hilfreichen Hinweise und die geduldige Unterstützung bei der statistischen
AuswertungderDaten.
Meiner Familie und meinen Freunden danke ich für die große Geduld und
fortwährende Zusprache während des Entstehungsprozesses der vorliegenden
Arbeit.
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