Untersuchungen zur Bisphosphonat‐induzierten Osteonekrose ... · Osteomyelitis ..... 74 4.12 Prävention ‐ ein bedeutender Faktor im Kampf gegen die ... Protonen in die Lakune

AusderKlinikundPoliklinikfürMund‐Kiefer‐Gesichtschirurgie/PlastischeOperationen(Direktor:Univ.‐Prof.Dr.med.Dr.med.dent.Hans‐RobertMetelmann)

imZentrumfürZahn‐,Mund‐undKieferheilkunde(GeschäftsführenderDirektor:Univ.‐Prof.Dr.med.dent.Dr.h.c.GeorgMeyer)

derMedizinischenFakultätderErnst‐Moritz‐Arndt‐UniversitätGreifswald

UntersuchungenzurBisphosphonat‐induziertenOsteonekrosederKiefer

beiossärmetastasierendenGrunderkrankungen

INAUGURAL‐DISSERTATION

zurErlangungdesakademischenGradesDoktorderZahnmedizin

(Dr.med.dent.)

derMedizinischenFakultätderErnst‐Moritz‐Arndt‐UniversitätGreifswald

2010

vorgelegtvon:

Dr.med.FraukeWürfel

Dekan: Prof.Dr.rer.nat.HeyoK.Kroemer

1.Gutachter: Prof.Dr.med.WolfgangSümnig

2.Gutachter: Prof.Dr.med.Dr.med.dent.UweEckelt

(3.Gutachter:)

Ort: Greifswald

TagderDisputation: 15.07.2010

Inhaltsverzeichnis

INHALTSVERZEICHNIS

Seite

1. EinleitungundFragestellung...................................................................1

2. GegenwärtigerStandderLiteratur.................................................. 2

2.1 Knochen.............................................................................................. 2

2.1.1 FunktionundStruktur.......................................................... 2

2.1.2 ModelingundRemodeling.................................................. 4

2.2 OsteoklastenimZentrumderKrankheit........................................ 8

2.2.1 Osteoporose.......................................................................... 8

2.2.2 MultiplesMyelom................................................................. 8

2.2.3 KnochenmetastasenbeimalignenTumoren..................... 10

2.3 Bisphosphonate.................................................................................. 13

2.3.1 ChemischeStrukturderBisphosphonate........................... 16

2.3.2 WirkungsmechanismenderBisphosphonate.................... 17

2.4 Bisphosphonat‐induzierteOsteonekrosederKiefer(BRONJ)...... 20

2.4.1 DefinitionderBRONJ............................................................. 21

2.4.2 InzidenzderBRONJ................................................................ 21

2.4.3 PotentielleRisikofaktorenderBRONJ................................. 21

2.4.4 KlinischeundradiologischeBefundederBRONJ............... 23

2.4.5 EinteilungderBRONJ............................................................. 24

2.4.6 PathogenesederBRONJ........................................................ 24

2.4.7 PräventionundTherapiederBRONJ................................... 26

2.4.8 BedeutungdesC‐terminalenTelopeptids(CTX)

fürdieBRONJ.......................................................................... 29

3. MaterialundMethoden........................................................................ 30

3.1 Patienten............................................................................................ 30

3.1.1 Einschlusskriterien................................................................ 30

3.1.2 KlinischeDiagnosederBRONJ............................................. 32

3.1.3 AllgemeineAnamnese.......................................................... 32

Inhaltsverzeichnis

3.1.4 KlinischeUntersuchung........................................................ 33

3.1.5 Bisphosphonat‐Anamnese................................................... 34

3.1.6 RadiologischeUntersuchung............................................... 34

3.1.7 FeingeweblicheUntersuchung............................................ 35

3.1.8 Therapie.................................................................................. 36

3.1.9 BeurteilungderTherapieergebnisse................................... 37

3.2 StatistischeDatenauswertung.......................................................... 38

4. Ergebnisse..................................................................................................... 39

4.1 Studienzeitraum................................................................................. 39

4.2 AllgemeineunddemografischeErgebnissedesuntersuchten

Gesamtkollektives............................................................................. 39

4.2.1 AlterundGeschlecht............................................................ 39

4.2.2 VerteilungvonGrund‐undZweiterkrankungen............... 40

4.2.3 EinschätzungdesAllgemeinzustandes............................... 42

4.2.4 AnalysederVorbehandlungimRahmendermalignen

Grunderkrankung.................................................................. 42

4.2.5 HäufigkeitderBRONJimGesamtkollektiv......................... 43

4.2.6 KasuistikunterschiedlicherBRONJ‐Stadienausdem

Gesamtkollektiv.................................................................. 45

4.3 AllgemeineunddemografischeErgebnissederBRONJ+‐/

BRONJ‐‐Gruppen.................................................................................. 47

4.3.1 AlterundGeschlecht............................................................ 47

4.3.2 VerteilungvonGrund‐undZweiterkrankungeninden

BRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen................................................... 48

4.3.3 EinschätzungdesAllgemeinzustandesinden

BRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen.................................................. 50

4.3.4 AnalysederVorbehandlungimRahmendermalignen

GrunderkrankungindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen...... 50

4.4 KlinischeUntersuchungsbefunde................................................... 51

Inhaltsverzeichnis

4.4.1 UntersuchungsbefundeinderBRONJ‐‐Gruppe............... 51

4.4.2 UntersuchungsbefundeinderBRONJ+‐Gruppe............... 51

4.4.3 LokalisationderKiefernekrose........................................... 54

4.5 RadiologischeBefunde..................................................................... 55

4.5.1 UntersuchungsbefundeinderBRONJ‐‐Gruppe................ 55

4.5.2 UntersuchungsbefundeinderBRONJ+‐Gruppe................ 56

4.6 EinteilunginBRONJ‐Stadien............................................................. 58

4.7 Bisphosphonat‐bezogeneAnamnese............................................... 59

4.7.1 AuslösendeFaktorenderBRONJ........................................ 59

4.7.2 Bisphosphonat‐Gesamtbehandlungsdauer....................... 60

4.7.3 AngewendeteBisphosphonateinderGesamtstudien‐

gruppe..................................................................................... 61

4.7.4 Bisphosphonat‐Dosierung.................................................... 61

4.8 KieferchirurgischeTherapie.............................................................. 62

4.9 HistologischeUntersuchungsergebnisse......................................... 63

4.10 TherapieergebnissenachkieferchirurgischerIntervention.......... 64

4.10.1 TherapieergebnisseinderBRONJ‐‐Gruppe(n=20)........... 64

4.10.2 TherapieergebnisseinderBRONJ+‐Gruppe(n=17).......... 64

4.11 VergleichendeUntersuchungdesTherapieerfolgesinder

BRONJ+‐Gruppe(n=17)...................................................................... 69

4.11.1 TherapieerfolginBezugaufInterventionsart.................... 69

4.11.2 TherapieerfolginBezugaufBRONJ‐Stadium..................... 70

4.11.3 TherapieerfolginBezugaufBRONJ‐auslösendeFaktoren 71

4.11.4 TherapieerfolginBezugaufBRONJ‐Lokalisation.............. 72

4.11.5 TherapieerfolginBezugaufdenhistologischenBefund.. 73

4.11.5.1MöglicherEinflussvonAktinomyzeten............. 73

4.11.5.2MöglicherEinflussvonOsteonekroseversus

Osteomyelitis........................................................ 74

4.12 Prävention‐einbedeutenderFaktorimKampfgegendie

BRONJ................................................................................................. 75

Inhaltsverzeichnis

5. Diskussion................................................................................................... 76

6. Zusammenfassung.................................................................................. 85

7. Literaturverzeichnis................................................................................. 87

8. Anhang........................................................................................................... 100

8.1 EberswalderPatientenderBRONJ‐‐Gruppe................................... 100

8.2 EberswalderPatientenderBRONJ+‐Gruppe................................... 102

Abbildungsverzeichnis....................................................................................... I

Tabellenverzeichnis............................................................................................ IV

Abkürzungsverzeichnis...................................................................................... V

EidesstattlicheErklärung

Lebenslauf

Danksagung

1.Einleitung

1

1. EinleitungundFragestellung

Aufgrund ihrer Fähigkeit zurHemmungund InaktivierungvonOsteoklasten stellen

Bisphosphonate gegenwärtig einen der wichtigsten Therapieansätze bei der

Behandlung der Osteoporose und anderer pathologischer Zustände mit

gesteigertemKnochenabbau(ossäreMetastasen,MultiplesMyelom,MorbusPaget

u.a.)dar(Bartletal.,2006;Häussleretal.,2009;Herold,2009;Hübeletal.,2004).

Bisphosphonate führen durch die signifikante Senkung ossärer Komplikationen zu

einer Verbesserung der Lebensqualität von betroffenen Patienten (Powles et al.,

2002;Rosenetal.,2003;Ruggieroetal.,2009).DieOsteonekrosederKiefer(BRONJ)

wurde erstmals 2003 als potenzielle Nebenwirkung von Bisphosphonaten

beschrieben(Marx,2003;Ruggieroetal.,2004).

Ziel dieser Untersuchung war die Erfassung und retrospektive Analyse aller

Patienten mit maligner Grunderkrankung, die vom 1. Januar 2004 bis zum 30.

September2009hinsichtlicheinerBisphosphonat‐Therapie inderKlinikfürMund‐,

Kiefer‐undGesichtschirurgie/ÄsthetischeundPlastischeOperationendesKlinikum

BarnimGmbHWerner‐Forßmann‐KrankenhausesEberswaldevorstelligwurden.

Neben demografischen Daten sollte die Beziehung zwischen klinischen und

pathologischen Faktoren und der Entwicklung einer Bisphosphonat‐induzierten

KiefernekrosebezüglichbestehenderRisikofaktorenuntersuchtwerden.Besondere

AufmerksamkeitwurdedabeiderBedeutungpräventiverMaßnahmengewidmet.

Im Weiteren wurden das klinische Erscheinungsbild, das Therapiemanagement

sowie die Therapieergebnisse kategorisiert und hinsichtlich des Therapieerfolges

analysiert.

AbschließenderfolgteeinVergleichunsererErgebnissemitdenenderbisheute in

der Literatur dokumentierten Erkenntnisse über die Rolle der Prävention vor

Bisphosphonat‐Therapie und das Therapiemanagement unter Bisphosphonat‐

Therapie bzw. Bisphosphonat‐assoziierten Kiefernekrosen bei maligner

Grunderkrankung.

2.GegenwärtigerStandderLiteratur

2

2. GegenwärtigerStandderLiteratur

2.1 Knochen

2.1.1 FunktionundStruktur

DasSkelettdesmenschlichenKöpersmacht ca. 15%desKörpergewichtesaus.Als

Organ sind dem Skelett vier Funktionen zuzuordnen: Stütz‐ und Fortbewegung,

Schutz vor äußeren Einwirkungen, Knochen‐Knochenmarksystem i.S. der

HämatopoieseundletztendlichdieFunktiondesKnochensalsgrößtesMineraldepot

des Körpers (99% Kalzium, 85% Phosphat, 50% Magnesium) (Bartl et al., 2006).

Neuere Studien geben Hinweise auf eine mögliche Rolle des Knochens als

endokrinesOrgan(Fukumoto&Martin,2009).

Die makroskopischen Bauelemente des Knochens sind die Kompakta als starke

Außenrinde und die Spongiosa mit ihrer typischen trabekulären Struktur. Das

Knochengewebe besteht aus verschiedenen Zellen und der Extrazellulärmatrix.

Hauptbestandteile der organischen, elastischen Knochenmatrix sind

Kollagenfibrillen. Dazwischen lagern sich Hydroxyapatit‐Kristalle [3 Ca3 (PO4)2

Ca(OH)2] als anorganische Matrix ein. Spurenelemente, Wasser und

Mucopolysaccharide sichern die Verbindung zwischen organischer und

anorganischer Extrazellulärmatrix. Diese spezielle Architektur gewährleistet die

erforderliche Belastbarkeit und Elastizität des Knochens bei möglichst geringem

Gesamtgewicht(Lüllmann‐Rauch,2009).

Knochenspezifische Zellen sind Osteoblasten, Osteozyten, Osteoklasten und

endostaleBelegzellen(„endostalliningcells“)(Fleisch,2000).

Osteoblasten sind einkernige Zellen auf der inneren oder äußeren

Knochenoberfläche. Wie auch die Osteozyten stammen sie ontogenetisch von

mesenchymalenStammzellenab(Aubin,2008;Wuetal.,2009).Osteoblastenhaben

Rezeptoren für Östrogen und Parathormon (PTH) (Bartl et al., 2006). Als

„Knochenneubildner“ sind sie für die Synthese von Osteoid (Kollagen‐Typ I, Bone


3

Morphogenic Protein = BMP, Insulin Like Growth Factors = IGF u.a.) und die

nachfolgendeSteuerungderMineralisationverantwortlich.Gleichzeitigüberwachen

sie den Osteoklastenhaushalt und regulieren so den Knochenabbau (Rodan &

Martin,1981;Schinke&Karsenty,2008).

Endostale Belegzellen stammen von inaktiven Osteoblasten ab. Sie sind flache

Zellen auf der inneren Knochenoberfläche und bilden mit den Osteozyten ein

„Überwachungsnetz“(Bartletal.,2006).

Osteozyten entwickeln sich aus Osteoblasten, die durch Mineralisationsvorgänge

„eingemauert“wurden.Mit den Zellen der Knochenoberfläche und untereinander

sind sie durch kleine Kanäle über zytoplasmatische Ausläufer (gap junctions)

verbunden (Civitelli et al., 2008). Die Funktion der Osteozyten ist noch nicht

umfassend geklärt. Es wird vermutet, dass sie eine Rolle beim Materialtransport

innnerhalb des Knochens spielen (Fleisch, 2000). Osteoklasten sind

mechanosensorische Zellen, die wahrscheinlich Signale über Knochenbelastung,

Alterszustand und Reparaturbedürftigkeit der Knochenmatrix sammeln und

entsprechende Umbau‐ und Reparaturmaßnahmen einleiten (Klein‐Nulend &

Bonewald,2008).

Osteoklasten‐alsSchlüsselzellenderBisphosphonat‐Wirkung‐entwickelnsichaus

dengleichenhämatopoietischenVorläuferzellenwieMonozytenundMakrophagen

(Boyle et al., 2003). Durch Fusion einkerniger Progenitorzellen entstehen je nach

AktivitätmehrkernigeRiesenzellenmitbiszu10Zellkernen(Lüllmann‐Rauch,2009).

Die Osteoklasten sind für den Knochenabbau verantwortlich. Aktive Osteoklasten

liegen mit dem gefalteten Anteil ihrer Zellmembran („ruffled border“) auf der

Knochenoberfläche in sogenannten Resorptionslakunen („Howship‐Lakunen“). Ein

Aktinfilament‐RingbildetdiezirkuläreVersieglungszoneundverhindertdenAustritt

von lakunärem Sekret (Boyle et al., 2003; Väänänen & Zhao, 2008). Über eine

membranständigeATPasewerdenProtonen indie Lakunegepumpt. Infolgedessen

kommteszurAuflösungderMineralkristalle(Lietal.,1999).DieorganischeMatrix

wird mit Hilfe von lysosomalen Enzymen wie z.B. Catepsin K zerlegt. Die


4

entstehendenFragmentewerdenviaEndozytosevomOsteoklastenaufgenommen

(Bartletal.,2006).

2.1.2 ModelingundRemodeling

Nur wenige Knochen sind zum Zeitpunkt der Geburt komplett angelegt. Die

EntwicklungdesKnochensauschondralenbzw.lamellärenVorstufenwirdmitdem

Verschluss der Wachstumsfugen in der Pubertät abgeschlossen (Fleisch, 2000).

DiesesKnochenwachstum,dashauptsächlichmiteinerZunahmevonKnochenmasse

verbundenist,wirdalsModelingbezeichnet(Frost,1990a;Leonard&Zemel,2002;

Seeman,2008).

Auch im adulten Skelett findet ein fortwährender Knochenumbau statt.

MineralverlustundAlterungderMatrixbedingeneineAbnahmederFestigkeitund

Elastizität des Knochens. Das Aufteten von Mikro‐ und Makrofrakturen wird

wahrscheinlicher. Auf Veränderungen der mechanischen Belastung reagiert der

KnochenmiteinerentsprechendenAdaptationderMaterialmengeund‐strukturim

SinneeinerfunktionellenAnpassung(Frost,1990b;Seeman,2008).InderSpongiosa

findetjährlicheinUmbauvon28%derKnochenmassestatt,inderKompaktabetrifft

dies4%.DerGesamtumbaudesKnochensbeträgtca.10%proJahr(Fleisch,2000).

DasSkelettwirdalsoimVerlaufeeinesLebensetwadrei‐bisviermalkomplettneu

aufgebaut (Bartl et al., 2006; Lüllmann‐Rauch, 2009). Dieser Prozess des

Knochenumbaus,Materialaustausches und der Reparatur beim Erwachsenenwird

alsRemodelingbezeichnet(Frost,1990b).

Für den geordneten Knochenumbau sindOsteoklasten undOsteoblasten an einer

Umbauzone in kleinen Baueinheiten (Bone multicellular Unit = BMU) organisiert.

Eine BMU besteht dabei aus wenigen Osteoklasten und einer Vielzahl von

Osteoblasten(Frost,2003;Seeman,2008).Nachder„Mechanostat‐Theorie“ istdie

mechanische Beanspruchung des Knochens von großer Bedeutung für eine

ausgeglichene Umbaubilanz des Knochens. Bei fehlender Belastung kommt es zu


5

einem Verlust an Knochenmasse (Frost, 1987). So wurde bei Astronauten mit

langem Aufenthalt im Weltraum eine erhöhte Knochenresorption und

Knochenverlust nachgewiesen (Smith et al., 2005). Ein klassisches fachbezogenes

BeispielistdieAlveolarkammatrophienachZahnverlust.

Der Knochenumbau wird organisiert und dirigiert von den Osteozyten. Die

Ausführung erfolgt von den Osteoklasten und ‐blasten. Sie alle unterliegen direkt

oder indirektderSteuerungdurchHormoneundZytokine.DanebensindVitamine

und Mineralien für den Knochenumbau essentiell (Fleisch, 2000). In unlängst

erschienenenArbeitenverdichtensichHinweiseaufeineBeteiligungdeszentralen

Nervensystems bei der Skelettentwicklung und seinen Einfluss auf das lokale

RemodelingmittelsparakrinerMechanismen(Anissianetal.,2009).InAnlehnungan

FLEISCH und PAPACHRONI sind in Tabelle 2‐1 wichtige Modulatoren der

Knochenresorptionzusammengefasst.


6

Tab.2‐1WichtigeModulatorenderKnochenresorption(Fleisch,2000;Papachronietal.,2009)

Steigerung Hemmung

Systemisch PTH Calcitonin PTHrP Östrogen Calcitriol Testosteron Thyroxin Glukokortikoide Lokal IL1,6,3,11,17 IL4,10,13,18 TNF‐α,TNF‐β IFN‐γ TGF‐α OPG FGF IGF Prostaglandin VEGF M‐CSF RANKL DKK‐1

Es ist zu vermuten, dass Osteozyten als mechanosensorische Zellen Signale an

Osteoblasten geben (Klein‐Nulend& Bonewald, 2008). Das von diesen sezernierte

ZytokinMakrophageColonyStimulatingFactor(M‐CSF)fördertdieProliferationvon

Osteoklastenvorläuferzellen im Knochenmark (Boyle et al., 2003).

Osteoklastenvorläuferzellen verlassen das Knochenmark als zirkulierende

monozytäre Zellen. Entscheidend für die Fusion, weitere Differenzierung und

Aktivierung des mehrkernigen, adulten Osteoklasten ist das RANKL‐Protein

(Receptor Activator of NuclearFactor‐κB‐Ligand), das auch von Osteoblasten

sezerniertwird(Boyce&Xing,2007;Boyleetal.,2003;Nakagawaetal.,1998).Ein

Anstieg der Expression von RANKL führt zu einer gesteigerten Knochenresorption

undzuKnochenverlust(Boyce&Xing,2007).ImErgebnisderInteraktionvonRANKL

mit demmembranständigenRezeptorRANK (ReceptorActivatorofNuclearFactor‐

KB) der Osteoklasten (Yasuda et al., 1998, Lacey et al., 1998) kommt es durch

intrazelluläre Strukturveränderungen zur Ausbildung der „ruffled border“. Der

Osteoklast dockt an die Knochenoberfläche an und beginnt via Sekretion von H+‐

IonenundproteolytischenEnzymenmitderDemineralisationunddemAbbauder

organischen Knochenmatrix (Li et al., 1999; Teitelbaum & Ross, 2003). Neben


7

Mineralien (v.a. Kalzium) und Kollagenfragmenten werden auch Proteine der

nichtkollagenen organischen Matrix des Knochens freigesetzt. Dazu gehören u.a.

BMP und IGF (Robey, 2008), die von Osteoblasten durch die Osteoidsynthese bei

vorangegangener Knochenneubildung in die Knochenmatrix eingebracht wurden.

Diese Proteine initiieren wiederum die Rekrutierung und Differenzierung einer

neuen Osteoblastengeneration aus mesenchymalen Stammzellen (Aubin, 2008;

Schinke & Karsenty, 2008). Die BMU können komplettiert und der resorbierte

Knochen mit Hilfe der Osteoblasten durch Osteoidproduktion und Mineralisation

erneuertwerden.

Auf eine übermäßige RANKL‐Expression reagiert der Osteoblast mit der

SezernierungvonOsteoprotegerin (OPG),demFängerrezeptordesRANKL‐Proteins

und wichtigem Vertreter der Tumor Necrosis Factor‐Gruppe (Boyle et al., 2003).

Durch die Bindung an RANKL verhindert OPG die RANK/RANKL‐Interaktion,

inaktiviert RANKL und verhindert damit die Differenzierung der

Osteoklastenprogenitorzellen und Bildung aktiver Osteoklasten. OPG hemmt

infolgedessen die Knochenresorption (Lacey et al., 1998; Nakagawa et al., 1998;

Yasudaetal.,1998).DasRANK/RANKL/OPG‐SystemspielteineSchlüsselrolleinder

SteuerungderKnochenumbauvorgänge(Boyce&Xing,2007;Fleisch,2000).


8

2.2 OsteoklastenimZentrumderKrankheit

2.2.1 Osteoporose

OsteoporoseisteineErkrankung,dieprinzipiellinallenAltersklassenundbeibeiden

Geschlechtern auftreten kann (Bartl et al., 2006). Hauptsächlichwird sie aber bei

Erwachsenenoberhalbdes45.Lebensjahresbeobachtet(Mundy,2007).Frauensind

generell häufiger betroffen als Männer. Schwere Formen treten vor allem

postmenopausalauf(Mundy,2007).DiesesystemischeSkeletterkrankungistdurch

eine Abnahme der Knochenmasse, Veränderung in der Spogiosaarchitektur und

erhöhteFrakturgefahrgekennzeichnet(Bartl,2008).DiederOsteoporosezuGrunde

liegenden Pathomechanismen sind vielfältig. Dazu zählen postmenopausaler

Östrogenmangel, Hyperthyreose, Hyperparathyreodismus, Diabetes mellitus,

gestörter Vitamin‐D‐Metabolismus, Leberzirrhose, Immobilisiation, chronische

Antikoagulantien‐undGlukokortikoidtherapie (Bartletal.,2006).Allengemeinsam

ist eine relativ oder absolut gesteigerte Osteoklastenaktivität. Es resultiert eine

negativeBilanzdesKnochenumbausmiterheblichemKnochenschwund(Bartl,2008;

Bartletal.,2006).

2.2.2 MultiplesMyelom(MM)

Das multiple Myelom (Synonym: Plasmozytom, Morbus Kahler, Monoklonale

Gammopathie)isteinemalignehämatologischeSystemerkrankungmitdiffuseroder

multilokulärerInfiltrationdesKnochenmarks(Bartletal.,2006;Hübeletal.,2004).

Es kommt zur KnochendestruktionundVerdrängungder normalenHämatopoiese.

UnterschiedenwerdennachderLokalisationdasmedulläreunddasextramedulläre

MM,wobei das letztere als prognostisch günstiger einzuschätzen ist.Männer sind

häufiger betroffen als Frauen. Der Häufigkeitsgipfel liegt um das 60. Lebensjahr

(Herold,2009;Hübeletal.,2004).DasklinischeBildistnebeneinerB‐Symptomatik

gekennzeichnet durch Osteolysen mit Hyperkalzämie, Knochenschmerzen und

Gefahr von Spontanfrakturen, Einschränkung der Nierenfunktion bis zur


9

Niereninsuffizienz, Infektanfälligkeit aufgrund eines Antikörper‐Mangel‐Syndroms,

AnämieundeinemHyperviskositätssyndrom(Herold,2009).

Die Knochendestruktionen sind rein osteolytischer Natur. Im Gegensatz zu

Knochenmetastasen anderer Tumore ist beim MM die Osteoblastenaktivität

entweder stark vermindert oder überhaupt nicht vorhanden (Esteve & Roodman,

2007).

Ausgangspunkt des MM ist ein Klon maligner transformierter B‐Lymphozyten im

Knochenmark und anderen lymphatischen Organen. Diese Plasmozytomzellen

bildenmonoklonaleImmunglobuline(IgG:55%,IgA:25%,IgD:1%IgE:<1%)odernur

Leichtketten (κ oder λ: 20%) (Herold, 2009). Neben systemischen Hormonen

regulierenvorallemlokalproduzierteZytokinedieDifferenzierungundAktivierung

der Osteoklasten. Unter den Zytokinen spielt IL‐6 beim MM eine entscheidende

Rolle(Bartletal.,2006).EsstimuliertdasMyelomwachstumundhemmtgleichzeitig

dessen Apoptose, so dass es zu einem massiven Anstieg der Plasmozytomzellen

kommt,diemiteinergesteigertenProduktionvonFaktoren,diedirektoderindirekt

Osteoklastenaktivieren,einhergeht. (Esteve&Roodman,2007).ZudieserGruppe

gehörenVEGF,MIP‐α(MacrophageInflammatoryProteinα),TNF‐α, IL‐3,IL‐6,IL‐7,

RANKL und andere (Bartl et al., 2006; Dankbar et al., 2000; Ehrlich et al., 2005;

Esteve&Roodman,2007;Hanetal.,2001;Tianetal.,2003;Toraldoetal.,2003).

DervonMyelomzellenproduzierteVEGFführtzueinervermehrtenProduktionvon

IL‐6 durch mesenchymale Stammzellen und hat einen direkten stimulierenden

Einfluß auf die Osteoklastenaktivität (Dankbar et al., 2000). MIP‐α stimuliert

einerseitsdieRANKL‐ExpressionvonStromazellen(Bartletal.,2006),kannaberdie

Osteoklastenanzahl auch RANKL‐unabhängig steigern (Han et al., 2001). IL‐3

stimuliert direkt das Wachstum von MM‐Zellen und inhibiert indirekt die

Osteoblastogenese via verminderter BMP‐Produktion (Ehrlich et al., 2005).

MyoelomzellensindinderLage,OPGzuphagozytieren,sodasseineÜberexpression

des RANKL nicht zu kompensieren ist (Bartl et al., 2006; Standal et al., 2002). Sie

produzieren mit DKK‐1 (Dickkopf‐Protein‐1) zudem ein Protein, das einerseits die


10

Differenzierung mesenchymaler Stammzellen zu Osteoblasten hemmt und

andererseits die RANKL‐Expression fördert (Esteve & Roodman, 2007; Tian et al.,

2003). IL‐7 ist ein weiterer potenter Inhibitor der Osteoblastendifferenzierung

(Toraldo et al., 2003). Durch den gesteigerten osteoklastischen Knochenabbau

kommt es im Gegenzug zu einer vermehrten Freisetzung von Zytokinen, die

ihrerseits dasMyelomwachstumweiter stimulieren (Esteve& Roodman, 2007). Es

entwickelt sich analog zum Pathomechanismus ossärer Metastasen ein Circulus

vitiosus.

AlledieseDatenunterstreichendieherausragendeStellungdesRANK/RANKL/OPG‐

SystemsbeiderPathogenesedesMultiplenMyeloms.

2.2.3 KnochenmetastasenbeimalignenTumoren

Bei malignen Erkrankungen spielen Metastasen eine entscheidende Rolle für

MorbiditätundMortalität.NachLeberundLungeistderKnochendasdritthäufigste

Zielorgan hämatogenerMetastasen (Jundt, 2006). Mamma‐, Prostata‐, Bronchial‐,

Nieren‐undSchilddrüsenkarzinomegehenmiteinemhohenRisikofüreineosssäre

Metastasierung einher (Bartl et al., 2006; Fili et al., 2009). Knochenmetastasen

bleiben unter Umständen lange symptomfrei und können eine Reihe von

ernsthaften Komplikationen wie massivsten Knochenschmerz, pathologische

Fraktur, Nervkompressionssyndrom, Hyperkalziämie und andere Symptome

hervorrufen(Guiseetal.,2006;Mundy,2002).DieExistenzvonossärenMetastasen

verschlechtertdiePrognoseexorbitant;einekurativeTherapieistmitdenderzeitig

verfügbaren therapeutischen Mitteln wie Bisphosphonaten, Strahlentherapie,

Radioisotopen, Radiochemotherapie und chirurgische Intervention nicht möglich

(Bartletal.,2006;Filietal.,2009).

Knochenmetastasen werden in zwei Hauptklassen eingeteilt – osteolytisch und

osteoblastisch. Mischformen sind möglich (Bartl et al., 2006; Guise et al., 2006;

Mundy, 2002). Es wird davon ausgegangen, dass osteolytische Metastasen durch


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von Tumorzellen sezernierte Faktoren entstehen, die zu einer pathologischen

Osteoklastenaktivierung führen, während osteoblastische Metastasen durch eine

pathologische Osteoblastenaktivierung bedingt sind (Fili et al., 2009; Guise et al.,

2006;Mundy, 2002). ImHinblick auf das Thema der vorliegendenArbeitwird auf

osteoblastischeMetastasennichtweitereingegangen.

OsteoklastenaktivierungdurchRANKL

Trotz ihrer Aggressivität sind diemeistenmalignen Tumore bzw. ihreMetastasen

primär nicht in der Lage, den Knochen aus eigener Kraft zu resorbieren. Sie

benötigendieUnterstützungvonOsteoklasten.BishersinddafürzweiMechanismen

bekannt,derersichTumorzellenbedienen.DieTumorzellenselbstproduzierenlokal

RANKL oder stimulieren benachbarte Osteoblasten, so dass Osteoklasten‐

progenitorzellen aus dem Knochenmark rekrutiert werden und somit eine

unkontrollierteMengeanaktivenOsteoklastenihrzerstörerischesWerkaufnehmen

kann. Der Tumor nistet sich dann im Gefolge der Osteoklasten in den Howship‐

Lakunenein(Bartletal.,2006;Guiseetal.,2006).

OsteoklastenaktivierungdurchPTHrP

DieparaneoplastischeStimulierungüberdieSekretioneinesPTH‐Analogons(PTHrP)

stellt eineweitereOption der pathologischen Osteoklastenaktivierung dar (Fili et

al., 2009; Mundy, 2002). PTH ist ein physiologisches Osteoblastenstimulanz

(Hormon‐Rezeptor‐Interaktion) (Bartl et al., 2006; Seeman, 2008). Aktivierte

Osteoblasten sezernieren RANKL und M‐CSF (Boyle et al., 2003). Im Ergebnis

entsteht eine unkontrollierte Menge an aktiven Osteoklasten (Fili et al., 2009;

Mundy, 2002). Dieser systemische Mechanismus führt im Gegensatz zur lokalen

Osteoklastenaktivierung in der Regel zu diffusen knöchernen Resorptionen, oft

einhergehendmiteinermalignenHyperkalziämie(Guiseetal.,2006).Zusätzlichwird

vermutet, dass es infolge pathologisch gesteigerter Osteolyse durch freiwerdende


12

Wachstumsfaktoren (TGF‐β, IGF‐1), Kalziumionen und intrazelluläre Signal‐

aktivierungzueinerUnterstützungderTumorzellproliferationkommenkann,diezu

einerverstärktenProduktiondesPTHrPdurchdieTumorzellenführtundsomitden

Circulusvitiosuskomplettiert(Guiseetal.,2006;Mundy,2002).

Zusammenfassend ist festzustellen,dassderDysregulationdesRANK/RANKL/OPG‐

Systems eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von ossären Metastasen

zukommt(Filietal.,2009;Guiseetal.,2006;Mundy,2002).


13

2.3 Bisphosphonate

Bisphosphonate sind heute eine etablierte StoffgruppeosteotroperMedikamente,

die in den letzten 40 Jahren zur Behandlung und Diagnostik metabolischer

Knochenerkrankungen entwickelt wurden. Ausgangspunkt für die Entwicklung der

Bisphosphonate waren natürlich vorkommende, anorganische Pyrophosphate mit

einerzentralenPhosphor‐Sauerstoff‐Phosphor‐Bindung(P‐O‐P)(Russelletal.,2008).

Wegen ihrer chemischen Eigenschaft, Kalziumkarbonat zu lösen, fanden diese bei

zahlreichen industriellen Prozessen z.B. als Wasserenthärter oder Antikorrosiva

Anwendung(Blomen,1995).

Die synthetische Herstellung eines Bisphosphonates gelang erstmals 1865 durch

MENSCHUTKIN(Bartletal.,2006).EinerderbedeutendstenSchritteaufdemWegzur

klinischen Anwendung war die Entdeckung, dass Bisphosphonate den

Knochenumbau hemmen und zu einer positiven Kalziumbilanz führen.

BahnbrechendwarendabeidieArbeitenvonFLEISCHundMitarbeitern(Fleischetal.,

1969;Francisetal.,1969).

Die ersten klinischen Anwendungen erfolgten mit Etidronat bei der Behandlung

kalzifizierenderErkrankungenwieMyositisossificansprogressivaundMorbusPaget

(Bassettetal.,1969;Smithetal.,1971).

Aufgrund der starken Knochenaffinität findet mit Technetium 99 markiertes

Bisphosphonat (z.B. Tc 99m MDP) als sogenannter Tracer in der Diagnostik von

Knochenläsionen bei der Knochenszintigrafie Anwendung (Fleisch, 2002; Marx,

2007).

Bisphosphonatewerden seit den70‐er Jahrenerfolgreichbei derBehandlungund

Prävention skelettaler Komplikationen des Multiplen Myeloms und ossärer

MetastasenunterschiedlichersoliderTumoreeingesetzt.WeiterhinistdieTherapie

mit Bisphosphonaten bei der postmenopausalen und Glukokortikoid‐induzierten

Osteoporose, sowie bei der Osteoporose des Mannes und der Behandlung der

Osteogenesisimperfectaheuteetabliert(Bodyetal.,1998).


14

Bisphosphonate besitzen eine geringe Lipophilie; so werden sie nach oraler Gabe

nurzu0,3‐6%enteralresorbiert(Lin,1996).AufgrundihrergesteigertenWirkpotenz

ist bei den neueren Bisphosphonaten eine resorbierte Menge von <1%

therapeutisch ausreichend. 30‐70% der resorbierten Menge wird an der

Knochenoberflächefixiert.DerRestwirdunverändertrenalausgeschieden.

Die Plasmaeiweißbindung variiert je nach Bisphosphonat‐Typ.Wegen der rapiden

Aufnahme der Bisphosphonate in die Knochenmatrix ergeben sich mit 0,5 bis 16

Stunden relativ kurze Plasmahalbwertzeiten (Christiansen et al., 2003). Nach der

Aufnahme in das Skelett erfolgt die erneute Freisetzung der Bisphosphonate nur,

wenndasbetroffeneKnochensegmentumgebautwird.WiederholteGaben führen

zur Akkumulation von Bisphosphonat in der Knochenmatrix. Die

Knochenhalbwertzeit ist daher von der Umsatzrate abhängig und wird

beispielsweise für Alendronat beim Menschen auf über 10 Jahre geschätzt (Lin,

1996;Sarinetal.,2008).


15

Die in Deutschland zugelassenen Bisphosphonate und ihre entsprechenden

IndikationensindinTabelle2‐2aufgeführt.

Tab.2‐2InDeutschlandzugelasseneBisphosphonate(Häussleretal.,RoteListe2009)

Wirkstoff Handels‐name

Indikation Applikation ZulassunginDeutschland

Etidronat Etidronat®Etidron®Didronel®Diphos®

postmenopausaleOsteoporoseMorbusPagetHeterotopeOssifikationen

p.o. 1982

Clodronat Ostac®Bonefoss®Clodron®

tumorinduzierteHyperkalzämieOsteolytischeKnochenmetastasenPlasmozytom

p.o.undi.v. 1988

Pamidronat Aredia®Axidronat®Pamifoss®

tumorinduzierteHyperkalzämieosteolytischeKnochenmetastasenPlasmozytomMorbusPaget

i.v. 1992

Alendronat Fosamax®Fosavance®Tevabone®

postmenopausaleOsteoporoseOsteoporosebeiMännernGlukokortikoid‐induzierteOsteoporose

p.o. 1996

Tiludronat Skelid® MorbusPaget p.o. 1996

Ibandronat Bondronat®Bonviva®

tumorinduzierteHypercalcämieosteolytischeKnochenmetastasenpostmenopausaleOsteoporose

p.o.undi.v. 1996

Risedronat Actonel® PostmenopausaleOsteoporoseGlukokortikoid‐induzierteOsteoporoseMorbusPaget

p.o. 2000

Zoledronat Zometa®Aclasta®

osteolytischeKnochenmetastasentumorinduzierteHyperkalzämieMorbusPaget

i.v. 2001


16

2.3.1 ChemischeStrukturderBisphosphonate

ImGegensatzzumPyrophosphat,welchesunteranderemalsendogenerRegulator

beiderKnochenmineralisationeineRollespielt,sindBisphosphonateaufgrundihrer

zentralen Phosphor‐Kohlenstoff‐Phosphor‐Bindung (P‐C‐P) gegenüber

enzymatischer Spaltung und saurer Hydrolyse resistent und damit chemisch stabil

(Fleisch,2000;Roelofsetal.,2006;Russelletal.,2008;Sarinetal.,2008).

Abbildung2‐1 zeigtdie chemischeStruktur vonPyrophosphatundBisphosphonat.

DieVerbindungmitdemHydroxylapatitdesKnochensläuftbeibeidenüberdiezwei

Phosphatgruppen,währenddieR1‐undR2‐SeitengruppedieantiresorptivePotenz

des Bisphosphonates determinieren (Rodan & Fleisch, 1996; Russell et al., 2007).

Folglich ergeben sich zwischen den einzelnen Bisphosphonaten nicht nur

UnterschiedeinderPharmakokinetik,sondernauchinderWirkstärkeundToxizität

(Roelofsetal.,2006).

Abb.2‐1ChemischeStrukturvonPyrophosphatundBisphosphonat (Bild‐Quelle:http://en.wikipedia.org/wiki/File:BisphosStruct.svg)


17

2.3.2 WirkungsmechanismenderBisphosphonate

BasierendaufihremWirkmechanismuswerdenderzeitdreiBisphosphonat‐Gruppen

bzw. ‐Generationen unterschieden, wobei Zoledronat aktuell die effektivste

Verbindungdarstellt(Nancollasetal.,2006;Russelletal.,2008;Sarinetal.,2008).

1. Non‐Amino‐Bisphosphonate (Etidronat, Clodronat, Tiludronat) können

wegen ihrer Ähnlichkeit mit dem Pyrophosphat in die Phosphatkette ATP‐

haltigerMetaboliteeingebautwerden.DurchdieenstehendeP‐C‐P‐Bindung

ist ein enzymatischer Abbau unmöglich. Die ATP‐Analoga sind zytotoxisch

undführenletztendlichzurApoptose(Fleisch,2000;Hughesetal.,1995).

2. Alkylamino‐Bisphosphonate(Pamidronat,Alendronat,Ibandronat)greifenin

denMevalonsäureabbauderCholesterinbiosyntheseein.Durch Inhibierung

der Pyrophosphatfarnesylsynthase kommt es zu einer verminderten

Produktion von Farnesylpyrophosphat und Geranylgeranylpyrophosphat.

Infolgedessen wird die vermittelte Verankerung von GTPasen auf der

Zellmembran blockiert. Durch den Funktionsverlust dieser signalgebenden

Proteine wird die Zelle inaktiv und programmiert schließlich Apoptose

(Dunfordetal.,2001;Luckmanetal.,1998).

3. Heterozyklische Amino‐Bisphosphonate (Risedronat, Zoledronat) wirken

ebenfallsübereineHemmungderPyrophosphatfarnesylsynthase(siehe2.),

erreichenaberdurchStabilisierungvonKonformationsänderungennochmals

einemassiveWirkungssteigerung(Nancollasetal.,2006;Russelletal.,2008).

Die oben beschriebenen Mechanismen gelten prinzipiell für alle Zellen, die

Bisphosphonate phagozytieren und akkumulieren. Durch die hohe Affinität der

Bisphosphonate zum Knochen kommt es zu einer aktiven Aufnahme sehr hoher

Bisphosphonat‐KonzentrationenvorallemdurchOsteoklasten(Roelofsetal.,2006;

Sarinetal.,2008).Osteoklasten sindwiebereitserwähntdieTarget‐Zellenfürdie

Bisphosphonate. Auf zellulärer Ebene hemmen Bisphosphonate die

Rekrutierung/Differenzierung, Aktivität und Adhäsion von Osteoklasten. Nicht

zuletzt leiten sie auch deren vorzeitige Apoptose ein (Russell et al., 2008).


18

Morphologischzeigt sichdiesprimäramVerlustder„ruffledborder“.Der inaktive

Osteoklast löstsichvonderHowship‐Lakuneundstirbt.Osteoblastenreintegrieren

und kumulieren Kalziumund freies Bisphosphonat in den Knochen (Hughes et al.,

1995). Bisphosphonate scheinen Osteoblasten aber auch in ihrer Wirkung zu

hemmen. Dies würde die beschriebene verzögerte Frakturheilung erklären. Durch

SenkungderosteoblastärenRANKL‐ExpressionundSteigerungderOPG‐Produktion

mesenchymaler Stammzellen ist die RANK/RANKL‐Interaktion unterbrochen. Viele

synergistische Effekte vermindern die Osteoklastenzahl und schränken die

Osteoblastenfunktion ein. Es resultiert eine verminderte Anzahl neuer BMUs und

damiteineHerabsetzungdesKnochenumbaus(Russelletal.,2008).DieEffekteder

Bisphosphonate auf Osteozyten sind nicht endgültig geklärt. Die klinische

Beobachtung der Senkung des Frakturrisikos trotz fehlender Zunahme der

Knochendichte lässt jedoch eine unterstützendeWirkung der Bisphosphonate auf

dieOsteozytenfunktionvermuten.

DerantiproliferativeEffektderBisphosphonateaufOsteoklastenlässtsichauchauf

Tumorzellen übertragen. Unabhängig davon, wieviele osteoklastenaktivierende

Faktoren (z.B. RANKL, PTHrP) durch maligne Tumoren und/oder Metastasen

induziert werden, treffen sie auf eine stark verminderte und inaktivierte

Osteoklastenpopulation. Beim multiplen Myelom zeigt sich infolge der

Osteklasteninaktivierung und Apoptose eine reduzierte ‐ das Myelomwachstum

stimulierende ‐ Produktion an IL‐6 (Esteve & Roodman, 2007). Infolge des

gedrosselten Remodelings kommt es zusätzlich zu einer verminderten Freisetzung

vonWachstumsfaktoren aus dem Knochen (Bartl et al., 2006). Es wurde gezeigt,

dass Bisphosphonate die Neoangiogenese hemmen (Tang et al., 2009). Ein

therapeutisch nutzbarer, direkter zytotoxischer Effekt auf Tumorzellen ist

vorstellbar, würde jedoch sehr hohe Plasmakonzentrationen der derzeitigen

Generation an Bisphosphonaten voraussetzen, was wiederum zu einem

dramatischenAnstieganNebenwirkungenführenwürde.

AbhängigvomjeweiligenBisphosphonat‐TypsindverschiedeneNebenwirkungenin

derLiteraturbenannt.GastrointestinaleProblemewieÖsophagitisundUlceratreten


19

ausschließlichnachoralerGabeauf.NebeneinerVerminderungdesSerumkalzium‐

undMagnesiumspiegelssowieMineralisationsstörungenundInitiierungeinerAkut‐

Phase‐ReaktionwerdennephrotoxischeEffektebeschrieben (Sarinetal.,2008).Zu

den selteneren Nebenwirkungen zählen entzündliche Augenveränderungen,

Hypakusis und Phlebitiden und die Bisphosphonat‐induzierte Osteonekrose des

Kiefers(BRONJ),dieimZentrumdervorgelegtenArbeitsteht(Bartletal.,2006).

Bisphosphonate der ersten Generation sind in ihrer antiresorptiven Wirkung im

Vergleich zu nachfolgenden Bisphosphonaten schwach (Marx, 2007). Durch die

Substitution von stickstoffhaltigen Seitenketten in Bisphosphonaten neuerer

GenerationenkonntedieWirkpotenzdrastischerhöhtwerden(Marx,2007;Russell

et al., 2008). Eine Einteilung der Bisphosphonate entsprechend den Seitenketten

undihrerWirkungsstärkebezogenaufEtidronatfindetsichinTabelle2‐3.

Tab.2‐3Einteilung der Bisphosphonate entsprechend den Seitenketten und ihrer WirkungsstärkebezogenaufEtidronat(Marx,2007)

Substanz Subklasse RelativePotenzEtidronat Non‐Amino‐Bisphosphonat 1xClodronat Non‐Amino‐Bisphosphonat 10xTiludronat Non‐Amino‐Bisphosphonat 50x

Pamidronat Amino‐Bisphosphonat 100xAlendronat Amino‐Bisphosphonat 1.000xRisedronat Amino‐Bisphosphonat 5.000xIbandronat Amino‐Bisphosphonat 10.000xZoledronat Amino‐Bisphosphonat 20.000x


20

2.4 Bisphosphonat‐induzierteOsteonekrosederKiefer(BRONJ)

Osteonekrose beschreibt den Zustand avitalen Knochengewebes infolge des

Unterganges aller Zellen des Knochens und des Knochenmarkes sowie der

irreversiblenSchädigungdesintraossärenKapillarnetzes.NachInvasionpathogener

Keime in das Knochengewebe kann es unter bestimmten Voraussetzungen zur

EntwicklungvonEntzündungenbisindenMarkraumhineinkommen(Osteomyelitis)

(Jundt, 2006). Osteonekrosen werden z.B. im Zusammenhang mit Traumata,

Thrombembolien und hohen Glukokortikoiddosen/Morbus Cushing beobachtet.

Nach Applikation hochdosierter Strahlentherapie ist die Osteoradionekrose als

lokoregionäreKomplikationimKiefer‐Gesichtsbereichbekannt(Jundt,2006;Sarinet

al.,2008).

MARX beschrieb 2003 als erster bei 36 Patienten einenmöglichen Zusammenhang

zwischendemAuftretenvonavaskulärenKieferosteonekrosenundderintravenösen

ApplikationvonPamidronatundZoledronat(Marx,2003).DieserArtikelimJournal

ofOralandMaxillofacialSurgery löste inderFolgezeiteineFlutanBerichtenüber

Osteonekrosen der Kieferknochen unter Bisphosphonat‐Therapie aus (Marx et al.,

2005; Migliorati et al., 2005; Ruggiero et al., 2004). RUGGIERO und Mitarbeiter

veröffentlichten 2004 die ersten Fälle von BRONJ nach peroraler Bisphosphonat‐

Applikation (Alendronat,Risedronat)bei7PatientenmitOsteoporose (Ruggieroet

al., 2004). Lange galt die Bisphosphonat‐induzierte Osteonekrose als spezifische

Komplikation der Kieferknochen. Neuere Arbeiten berichten vereinzelt über

Osteonekrosen unter Bisphosphonat‐Therapie an anderen Schädel‐ und an langen

Röhrenknochen(Khan&Sindwani,2009;Polizzottoetal.,2006;Saader,2008).Die

Bisphosphonat‐induzierte Osteonekrose des Kiefers (BRONJ) ist heute als

NebenwirkungderBisphosphonateinderFachweltakzeptiert.


21

2.4.1 DefinitionderBRONJ

Die zur Zeit allgemein anerkannte Definition der BRONJ geht auf das 1. BRONJ‐

Positionspapier der AAOMS‐Expertengruppe (American Association of Oral and

Maxillofacial Surgeons) von 2007 zurück. Demnach wird bei Patienten mit

freiliegendemKieferknochenvonmindestens8WochenPersistenzunter laufender

oderabgeschlossenerBisphosphonat‐TherapievoneinerBRONJausgegangen,wenn

eine lokoregionäre Strahlentherapie und/oderMetastasen ausgeschlossenwerden

können(AdvisoryTaskForceonBisphosphonate‐relatedostenonecrosisofthejaws,

2007). Interessanterweisewurden unlängst zwei BRONJ‐Fällemit Stadium 3 ohne

klinischmanifestenSchleimhautdefektpubliziert(Junquera&Gallego,2008).

2.4.2 InzidenzderBRONJ

Die in der Literatur verfügbaren Angaben zur Inzidenz der BRONJ variieren stark.

Basierend auf den verfügbaren klinischen Publikationen und Daten der

PharmazeutischenIndustriegibtdieExpertengruppederASBMR(AmericanSociety

of Bone and Mineral Resarch) für die intravenöse Applikation eine Inzidenz von

1‐10%undfürdieperoraleEinahmeeineInzidenzvon<1%an(Khoslaetal.,2007).

Mit8‐12%werdenvonderAAOMS in ihrem2009aktualisiertemBRONJ‐Positions‐

papier vergleichbare Zahlen genannt (Ruggiero et al., 2009). Interessanterweise

werden indenprospektivenStudienvonBOONYAPAKORNundWALTER Inzidenzenvon

17,2%(MM)und18,6%(Prostatakarzinom)angegeben(Boonyapakornetal.,2008;

Walteretal.,2007).

2.4.3 PotenzielleRisikofaktorenderBRONJ

VerschiedenepotenzielleRisikofaktorenwerdenmitderEntwicklungeinerBRONJin

Zusammenhang gebracht. Dazu zählen demMedikament assozierte Faktoren wie

langfristige Bisphosphonat‐Therapie, intravenöse Applikation und der Einsatz der

potenterenAmino‐Bisphosphonate sowie derenDosierung. Von den o.g. Faktoren


22

birgtdieintravenöseBisphosphonat‐TherapiedashöchsteRisikopotential(Khoslaet

al., 2007; Ruggiero et al., 2009; Stumpe et al., 2009). Unter den

substanzunabhängigen Risikofaktoren stellen dentoalveoläre Traumata wie

Zahnextraktionen, Wurzelspitzenresektionen, Zystektomien und

Prothesendruckstellen die häufigsten Auslöser für eine BRONJ dar (Fehm et al.,

2009; Marx et al., 2005; Ruggiero et al., 2009). Es gibt aber durchaus Fälle, bei

denendieBRONJspontan‐ohnenachweisbarevorausgegangeneTriggerfaktoren‐

entsteht.DabeischeinenspontaneBRONJ‐LäsionenhäufigerinRegionenmitdünner

Schleimhautdecke(Tori,Lineamylohyoidea)aufzutreten(Fehmetal.,2009;Marxet

al., 2005; Migliorati et al., 2005). Karzinompatienten unter intravenöser

Bisphosphonat‐TherapiehabeninfolgedentalchirurgischerInterventionenein5‐bis

21‐fachgesteigertesRisiko,eineBRONJzuentwickeln(Ruggieroetal.,2009).Fürdie

ArtdermalignenGrunderkrankungkonntebislangkeinsignifikanterEinflussaufdie

Entwicklung einer BRONJ gezeigt werden (Ruggiero et al., 2009). Inwieweit

tumorspezifische Ko‐Therapien wie Strahlen‐, Chemo‐ und Immuntherapie die

EntwicklungeinerBRONJtriggern,istnichthinreichendgeklärt(Aragon‐Chingetal.,

2009;Khoslaetal.,2007;Marxetal.,2005;Miglioratietal.,2005).EinigeArbeiten

ermittelten für den Einsatz antiangiogenetisch wirksamer Präparate eine weit

höhere BRONJ‐Inzidenz (18,3%) (Aragon‐Ching et al., 2009; Brunello et al., 2009).

Während bei den demografischen Faktoren das Geschlecht keine Rolle zu spielen

scheint, steht zunehmendes Alter im Zusammenhangmit einem erhöhten BRONJ‐

Risiko (Khosla et al., 2007; Ruggiero et al., 2009). Die bislang veröffentlichten

BRONJ‐Risikoangaben für Faktoren der allgemeinenWundheilungsstörungwie z.B.

Glukokortikoid‐Langzeittherapie, chronischerNikotin‐ undAlkoholabusus,Diabetes

mellitus, Vaskulopathien, Niereninsuffiienz und kardiale Erkrankungen variieren

stark (Assael, 2009; Khamaisi et al., 2007; Khosla et al., 2007;Marx et al., 2005;

Stumpe et al., 2009; Wessel et al., 2008). Parodontopathien und defizitäre

MundhygienescheinenmiteinemerhöhtenBRONJ‐Risikoeinherzugehen(Khoslaet

al., 2007; Marx et al., 2005). Zwei neuere Publikationen verweisen auf eine

signifikante Reduzierung der BRONJ‐Prävalenz nach Inauguration routinemäßiger


23

präventiv sanierenderMaßnahmen vor Beginn der Therapiemit Bisphosphonaten

(Dimopoulosetal.,2009;Ripamontietal.,2009).

2.4.4 KlinischeundradiologischeBefundederBRONJ

Das klinische Bild der BRONJ ist gekennzeichnet durch solitäre bis multilokuläre

ArealefreiliegenderKieferknochenunterschiedlicherGröße.DerUnterkieferscheint

häufiger betroffen als der Oberkiefer. Asymptomatische Nekrosen sind möglich.

Abhängig von Lokalisation und Ausdehnung der Nekrose können Schmerzen bzw.

Dysästhesien, erhöhte Zahnmotiliät einschließlich Zahnverlust und perifokale

Weichteilentzündungen bis hin zu intra‐/extraoralen Fistelungen auftreten (Marx,

2007;Marxetal.,2005;Miglioratietal.,2005;Ottoetal.,2009;Sarinetal.,2008).

Fortschreitende Knochennekrosen erhöhen das Risiko für pathologische Frakturen

undSinusitiden(Marxetal.,2005;Sarinetal.,2008).

Die Publikationen zu radiologischen Befunden einer BRONJ sind limitiert.

Persistierende Extraktionsalveolen, Osteosklerosen der Lamina dura, des

Alveolarkammes sowie in generalisierter Form, Parodontalspalterweiterungen,

Osteolysen und Sequestrationen werden im Zusammenhang mit BRONJ genannt

(Arce et al., 2009; Bedogni et al., 2008;Marx, 2007; Phal et al., 2007). Sicherlich

stellt das OPG aufgrund geringer Kosten und schneller Verfügbarkeit das am

häufigsten eingesetzte bildgebende Verfahren dar. In einer prospektiven Studie

erwiesensichcomputertomografischeUntersuchungen(96%)gegenüberMRT(92%)

und OPG (54,1%) in der Sensitivität überlegen. Die im CT messbaren

Nekroseausmaße korrelierten jedoch nur zu 50% mit der klinisch‐intraoperativ

gemessenenAusdehnung(Stockmannetal.,2009).


24

2.4.5 EinteilungderBRONJ

Die Einteilung der BRONJ erfolgt entsprechend dem klinisch‐radiologischen Bild in

vierStadienundbasiertaufdenEmpfehlungenvonRUGGIEROundKollegen(Ruggiero

etal.,2009).DieStadieneinteilungfindetsichinderTabelle2‐4.

Tab.2‐4EinteilungderBRONJ‐StadiennachRUGGIEROetal.2009

BRONJ‐Stadium Beschreibung

Risiko‐Kategorie oraleu./o.intravenöseBisphosphonat‐TherapiekeineklinischenSymptomekeineKnochennekrose

Stadium0 unspezifischeklinischeSymptomekeineKnochennekrose

Stadium1 KnochennekrosekeineInfektion

Stadium2 KnochennekroseSchmerzenperifokaleEntzündungmitoderohnePus

Stadium3 Knochennekrose(größeralsAlveolarfortsatz),ggf.mit:‐pathologischerFraktur‐extraoralerFistel‐MAVSchmerzenperifokaleEntzündung

1.4.6 PathogenesederBRONJ

Die exakte Pathogenese der BRONJ ist nicht geklärt. Verschiedene Hypothesen

wurdenentwickelt.DieKieferknochen‐undhierderAlveolarfortsatzimBesonderen

‐ haben nachgewiesenermaßen die höchste Umbaurate des gesamten Skelettes

(Akintoyeetal.,2006;Stefaniketal.,2008).Siesindmit ihrerdünnenMukosanur

durcheinesehrvulnerableSchichtgeschützt.DerUnterkieferweistinderRegeleine

starke Kortikalismit wenigen Gefäßen auf ‐ im Gegensatz zum gut durchbluteten

Oberkiefer mit seiner überwiegend spongiösen Struktur. Diese anatomische


25

Besonderheit könnte die Nekrosehäufung imUnterkiefer sowie die ungünstigeren

Therapieverläufeerklären (Bartletal.,2006;Marxetal.,2005;Sarinetal.,2008).

DieBisphosphonat‐induzierteSenkungdesRemodeling führtzurÜberalterungund

letztendlich Apoptose und Akkumulation avitaler Osteozyten im Knochen. Der

überalterteKnochenwirdsprödeundbricht‐Mikrofrakturenentstehen(Hoefertet

al., 2009; Marx et al., 2005). Die antiproliferativ‐zytotoxische Potenz der

Bisphosphonate könnte auch zur Schädigung von Endothelzellen der Gefäße und

Zellen des Schleimhautepithels führen, womit unter anderem diemassiv gestörte

WundheilungderMukosazuerklärenwäre(Landesbergetal.,2008;Scheperetal.,

2009). DieMundhöhle stellt physiologisch ein großes Keimreservoir dar (Marsh&

Martin, 2003). Nach dentoalveolären Eingriffen sind Mukosadefekte eine leichte

Eintrittspforte für pathogene Keime (Sedghizadeh et al., 2008). Verschiedene

Bakterien wurden in BRONJ‐Gewebe identifiziert. Wie bei Osteoradionekrosen

scheint Actinomyces israelii dabei fast universell vertreten zu sein (Allen & Burr,

2009;Hall,2008;Kaplanetal.,2009;Kosetal.,2009;Saussezetal.,2009).Bezüglich

desErregernachweisesbeiOsteoradionekrosenkonntenCURIundMitarbeitereinen

direkten Zusammenhang zwischen Aktinomyzeten und Schwere der Nekrose bzw.

verlängertemBehandlungsbedarfnachweisen(Curietal.,2000).

Aktinomyzeten sind enoral bzw. parodontal vorkommende saprophytäre,

stäbchenförmige,fakultativbisobligatanaerobegrampositiveBakterien(Heizmann

et al., 1997). Sie können zu Krankheitserregern werden und eine Aktinomykose

auslösen, wenn durch chronisch‐entzündliche Prozesse im Mund günstige

BedingungenfüranaerobesWachstumentstehen.BeiderAktinomykosehandeltes

sichäthiopathogenetischumeineendogeneMischinfektionmeistmitActinomyces

israelii als Leitkeim mit verschiedenen mikroaerophilen oder anaeroben

„Mitfahrerkeimen“.AktinomyzetenbesitzenkeineproteolytischenEnzyme,weshalb

sienichteigenständigineinGewebeeindringenkönnen.Schrittmacheristalsoeine

pyogene Mischinfektion, in der die Aktinomyzeten erst sekundär

krankheitsbestimmendwerden.DieAktinomykosetrittinca.50‐70%derFälleinden

zerviko‐fazialen Weichteilen auf. Knochenaktinomykome sind außerordentlich


26

selten.Siekönnenakutoderchronischentstehen. ImGegensatzzuunspezifischen

Osteonekrosen sollen Sequester weniger häufig sein (Lentrodt, 2000). Ob ein

AktinomyzetennachweiseineKolonisationoderInvasiondesbetreffendenGewebes

bedeutet, istnur im ZusammenhangmitdemklinischenBildzuklären (Hansenet

al.,2007;Kaplanetal.,2009;Kosetal.,2009;Saussezetal.,2009).

Bei gleichzeitiger Immunsuppression können sich infektiöse Entzündungsprozesse

fast ungehindert ausbreiten (Philippe et al., 2009). Bei i.v. therapierten

PlasmozytompatientenwareinNukleotidpolymorphismusdesZytochromP450‐2C

Gens mit einem erhöhten BRONJ‐Risiko verbunden (Sarasquete et al., 2008).

Zusammenfassend ist zu sagen, dass der BRONJ am ehesten ein multifaktorielles

GeschehenzuGrundeliegt.

2.4.7 PräventionundTherapiederBRONJ

Die von der BRONJ‐Expertenkommision der AAOMS empfohlenen

Therapiestrategien orientieren sich an den klinischen Stadien und sind heute

allgemein anerkannt (Ruggiero et al., 2009). Evidenzbasierte Richtlinien für

Behandlung einer BRONJ sind derzeit nicht verfügbar, so dass der Durchführung

prophylaktischer und/oder präventiver Maßnahmen große Aufmerksamkeit

gewidmet werdenmuss. Patienten und die behandelnden Ärztemüssen über die

potenziellenRisikenunterBisphosphonat‐Therapieaufgeklärtsein.

Vor der Einleitung einer Therapie mit Bisphosphonaten ist eine fachärztliche

Vorstellung und Untersuchung zwingend erforderlich. Nur so können klinisch

manifesteundpotenzielleEntzündungsherdeidentifiziertundimVorfeldeliminiert

bzw. reduziert werden. Vor dem Hintergrund, dass dentoalveoläre Traumata die

häufigstenAuslösereinerBRONJsind,mussbeiderPlanungderZahnsanierungeine

langfristigeKonsolidierungdesorofazialenSystemsoberstePrioritäthaben(Fehmet

al., 2009;Marxetal., 2005;Ruggieroetal., 2009).VorBeginneinerTherapiemit

Bisphosphonaten sind im Zweifelsfall Extraktionen zahnerhaltenden Maßnahmen


27

mitfraglicherlangfristigerPrognosevorzuziehen.EineguteMundhygieneistfürdie

GesunderhaltungdesstomatognatenSystemsvongroßerBedeutung.Behandelnde

Zahnärzte solltendiesemFakt daher bei den zuplanenden, regelmäßigenRe‐Calls

besondereBeachtungschenken.Machensich invasivetherapeutischeMaßnahmen

erforderlich, sollte zur Gewährleistung einer suffizientenWundheilung der Beginn

derBisphosphonat‐Therapieggf. verschobenwerden.Einegenerelle Indikationzur

perioperativen Antibiose ist vor Beginn der Bisphosphonat‐Applikation nicht

gegeben.AbhängigvomGesundheitszustandkannsieimEinzelfallerforderlichsein

(z.B. Endokarditisprophylaxe). Eine gute interdisziplinäre Kommunikation aller

behandelndenÄrzteundZahnärzteistdabeiessentiell.

ProcedereunterlaufenderBisphosphonat‐Therapie

Bei Behandlungsnotwendigkeit im Stadium 0 (keine klinisch manifeste

Osteonekrose)giltprinzipiell:„Weniger istmehr“.KonservativeBehandlungensind

ossär invasiven Maßnahmen vorzuziehen. So sollten vor der Durchführung von

Extraktionen endodontische und Schienungstherapien zumindestens versucht

werden. Bei invasiven Maßnahmen sollte eine kalkulierte perioperative Antibiose

erfolgen.ConditiosinequanonisteinspeicheldichterWundverschluss(Al‐Nawaset

al.,2009;Marx,2007;Ruggieroetal.,2009).

DieTherapiederklinischmanifestenBRONJ(Stadium1bis3)gestaltetsichweitaus

schwieriger.ImStadium1(schmerzloseOsteonekroseohneZeicheneinerInfektion)

sollten antibakterielle Mundspülungen (z.B. Chlorhexidin 0,12%) im Vordergrund

stehen. Bei Prothesenträgern müssen Druckstellen eliminiert werden. Re‐Call‐

Abständesindengmaschigerzugestalten.BeiausgedehnterenBefunden(Stadium2

bis3)solltennebenderSchmerzbehandlungunderregerspezifischenAntibiosedie

nekrotischen Knochenareale abgetragen werden. In zwei aktuellen Fallstudien

wurde über den Einsatz der Tetra*‐ bzw. Doxycyclin**‐vermittelten

Knochenfluoreszenz (λ*=350 nm; λ**=400‐460 nm) und deren Vorteil bei der

intraoperativen Visualisierung/Differenzierung von vitalem und nekrotischen


28

Knochengewebeberichtet(Pautkeetal.,2009).

BezüglichdereingesetztenTherapiestrategienundderAngabenzumTherapieerfolg

beikonservativen,minimalinvasivenundinvasivenBehandlungsstrategien‐inklusive

mikrovaskulären Kieferrekonstruktionen ‐ variieren die derzeit verfügbaren

Publikationenstark (Carlson&Basile,2009;Fehmetal.,2009;Khoslaetal.,2007;

Magopoulosetal.,2007;Marx,2007;Marx,2009;Miglioratietal.,2005;Nociniet

al.,2009;Pérezetal.,2008;Ruggieroetal.,2009;Saussezetal.,2009;Stanton&

Balasanian,2009;VandenWyngaertetal.,2009).Wiebereitserwähnt,istallendie

strikte Forderung nach einem suffizienten, speicheldichten Wundverschluss

gemeinsam(Al‐Nawasetal.,2009;Marx,2007;Ruggieroetal.,2009).

Neuere Arbeiten mit Einzelfallberichten und kleinen Studienkollektiven berichten

übereinenpositivenEffektaufdenBRONJ‐KrankheitsverlaufdurchdenEinsatzvon

hyperbarer Sauerstofftherapie (HBO) (Lee et al., 2007; Magopoulos et al., 2007;

Mignognaetal.,2006;Shimuraetal.,2006;Soileau,2006),plateletrichplasma(Lee

etal.,2007;Raoetal.,2009)undEr‐Yag‐Laser(Stübingeretal.,2009;Vescovietal.,

2009) in der Therapie der BRONJ. Die vorläufigen Ergebnisse einer prospektiven,

randomisiert kontrollierten StudieüberdenEinsatz vonHBObei 70Patientenmit

BRONJ sind ermutigend (Freiberger, 2009). Die endgültigen Ergebnisse bleiben

abzuwarten.

MitdemWissenumdieextremlangeVerweildauerderBisphosphonateimKnochen

bestehtUneinigkeitinderFrage,oboderinwieweitPatientenmitBRONJvoneiner

Unterbrechung der Therapie profitieren. Über eine Unterbrechung, einen

Substanzwechsel oder die Beendigung der Bisphosphonat‐Therapie kann nur in

ZusammenarbeitmitdenbehandelndenKollegen(z.B.Onkologen)nachsorgfältiger

AbwägungdesRisiko‐Nutzen‐Profilsentschiedenwerden(Magopoulosetal.,2007;

Nastroetal.,2007).


29

2.4.8BedeutungdesC‐terminalenTelopeptids(CTX)fürdieBRONJ

Das C‐terminale Telopeptid (CTX) ist ein Knochenresorptionsmarker, der neben

anderenbiochemischenMarkernzurOsteoporose‐RisikobestimmungundKontrolle

des Therapieeffektes von Bisphosphonaten eingesetzt wird. Es kann sowohl im

SerumalsauchimUrinbestimmtwerden.CTXisteinFragmentdesKollagensTyp1

und entsteht beim Kollagenabbau u.a. während der Knochenresorption durch

Osteoklasten. Ein hoher CTX‐Spiegel dürfte somit auf eine erhöhte

Osteoklastentätigkeit schliessen lassen (Rosen et al., 2000). Die Ergebnisse der

ArbeitenvonMARXundKUNCHURzeigten,dassdieBestimmungdesCTX‐Spiegelsbei

der Identifizierung von BRONJ‐Risiko‐Patienten hilfreich sein kann. Aufgrund der

Studienergebnissewirdangenommen,dassbeieinemSerum‐CTX‐Wertvongrößer

als200pg/mlvoneinerBRONJ‐Sicherheitszoneausgegangenwerdenkann(Kunchur

et al., 2009; Marx et al., 2007). Dabei stellt der CTX‐Wert keinen BRONJ‐

Goldstandard‐Markerdar(Assael,2007;Kunchuretal.,2009).

3.MaterialundMethoden

30


3.1Patienten

In der Klinik für Mund‐, Kiefer‐ und Gesichtschirurgie/Ästhetische und Plastische

Operationen des Klinikum Barnim GmbH Werner‐Forßmann‐Krankenhauses

Eberswalde werden alle ambulanten und stationären Patienten bezüglich ihrer

DiagnoseundTherapieelektronischerfasstundgespeichert.

Unter Nutzung der klinikinternen elektronischen Datenerfassung (ICD‐10 u. OPS‐

Katalog)wurdenallePatientenidentifiziert,diesichvom1.Januar2004biszum30.

September 2009 in der Klinik fürMund‐, Kiefer‐ undGesichtschirurgie vorstellten.

Nach manuellem Aktenstudium erfolgte zur Vervollständigung der Informationen

dieKontaktaufnahmezubehandelndenÄrztenundZahnärzten.DerStudienzeitraum

umfasste die Zeit vom jeweiligen Beginn der Bisphosphonat‐Therapie bis zum

Studienende(30.09.2009)oderbiszumSterbedatum.

DieAuswertungdergewonnenenDatenerfolgtenachAnonymisierung.ImErgebnis

dessenkonnten51PatientenindievorliegendeStudieaufgenommenwerden.

Eine Genehmigung durch die Datenschutz‐ und Ethikkommision unter der

BerücksichtigungderHelsinki‐Deklarationlagvor.

3.1.1Einschlusskriterien

Einschlusskriterien fürdieStudiewarendasVorliegenvonossärenMetastasenbei

unterschiedlichen malignen Erkrankungen, bei denen eine Therapie mit

Bisphosphonatenbereitseingeleitetwar (BP+)odergeplantwurde (BP‐).Patienten

mit nachgewiesenen Neoplasien und/oder Metastasen der Grunderkrankung im

Kieferbereich und/oder abgelaufener bzw. laufender Bestrahlung im Kieferbereich

wurdennichtindieseUntersuchungintegriert.

Die Einteilung der Patienten erfolgte anhand der Richtlinien der American


31

AssociationofOralandMaxillofacial Surgeons (AAOMS)bezüglichderEvaluierung

vonRisikofaktoren für die Entwicklung einerBisphosphonate‐relatedosteonecrosis

ofthejaws(BRONJ)inzweiHauptgruppen(Ruggieroetal.,2009)

• PatientenohneklinischmanifesteNekrose(BRONJ‐)

• PatientenmitklinischmanifesterNekrose(BRONJ+).

Die Diagnosestellung einer BRONJ sowie die Stadien‐Einteilung wurden auf der

Grundlage der klinischen und radiologischen Untersuchungsergebnisse

entsprechend den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Mund‐, Kiefer‐ und

Gesichtschirurgie(DGMKG)undderAmericanAssociationofOralandMaxillofacial

Surgeons (AAOMS)vorgenommen(Al‐Nawasetal.,2009).DieStadieneinteilungist

inderTabelle2‐4,2.Kapitel(Seite24)dokumentiert.


32

3.1.2KlinischeDiagnosederBRONJ

DieDiagnosewurdez.T.ausdenKrankenaktenübernommenoderselbsterhoben.

ZusätzlichwurdedieLokalisationundAusdehnungdernekrotischenKnochenareale

dokumentiert.DieKriteriensindinTabelle3‐1zusammengefasst.

Tab.3‐1AusdehnungderbeteiligtenKnochenarealebeiderBRONJ

Befund ja nein

exponierterKnochen

Oberkiefer

Unterkiefer

eineLokalisation

mehralseineLokalisation

AusdehnungaufAlveolarfortsatzbegrenzt

AusdehnunggrößeralsAlveolarfortsatz

3.1.3AllgemeineAnamnese

NebendemografischenDatenwieGeburtstag,Alter,Geschlecht, ggf. Sterbedatum

und Todesursache beinhaltete die allgemeine Anamnese nachfolgend aufgeführte

Punkte:

‐ Allgemeinzustand(gut,reduziert).DerKarnofsky‐Indexwurdenichterhoben.

‐ Grunderkrankung

‐ ZeitpunktderErstdiagnosederGrunderkrankung

‐ Ko‐Therapien der vorliegenden Neoplasie (Chemo‐, Strahlen‐, Steriod‐,

Hormon‐,AntihormontherapiesowieEinsatzvonAngiogenese‐Hemmern)

‐ NebenerkrankungenunterbesondererBeachtungvonallgemeinenFaktoren

derWundheilungsstörung(Menkeetal.,2008;Stojadinovicetal.,2008)


33

3.1.4KlinischeUntersuchung

Bei der Erfassung der kieferchirurgischen Anamnese und Untersuchungsbefunde

wurde neben dem Zahnstatus und Angaben über Schmerzen und

Sensibilitätsausfälle besonderes Augenmerk auf das Vorhandensein lokaler

Risikofaktorengelegt.WeitereBefundesindinderTabelle3‐2zusammengefasst.

Tab.3‐2AllgemeineKlinischeUntersuchungsbefunde

Befunde ja nein

Zahnstatus vollbezahnt

teilbezahnt

zahnlos

Schmerzen

Parästhesie

extraoral Abszeß/Infiltrat

extraoraleFistel

Sinusitismaxillaris

Kiefergelenk

lokoregionäreLymphknoten(Nll)

intraoral Karies

Kariesprofunda

Parodontopathie

Mundhygienereduziert

Prothesendruckstelle

Abszeß/Infiltrat

Mund‐Antrum‐Verbindung(MAV)

Foetorexore


34

3.1.5Bisphosphonat‐Anamnese

Die Bisphosphonat‐Applikationsdauer per Patient wurde unter Berücksichtigung

eventuellerTherapiepausendefiniertalsderZeitraumvondererstenbiszurletzten

Applikation vor Studienende bzw. bis zum Zeitpunkt der Diagnosestellung einer

BRONJ.

DiespezielleBisphosphonat‐bezogeneDatenerfassungbeinhaltetefolgendePunkte:

‐ Applikationsform

‐ Typ

‐ Dosierung

‐ Therapiedauer

‐ Kieferchirurgische/zahnärztlichePräventionvorBisphosphonat‐

Therapiebeginn

‐ auslösendeFaktoreneinerBRONJ

3.1.6RadiologischeUntersuchung

In allen Fällen konnte mindestens auf ein Orthopantomogramm (OPTG)

zurückgegriffenwerden.Von5Patienten lagen zusätzlich Zahnfilmaufnahmen (ZF)

und von 16 Patienten eine Nasennebenhöhlenaufnahme (NNH) vor.

Computertomografische (CT) Untersuchungen waren bei 5 Patienten vorhanden.

Bei 3 Patienten wurde eine Knochenszintigrafie durchgeführt. Alle radiologischen

Untersuchungenwurden neben allgemein pathologischen Veränderungenwie z.B.

Zysten,verbliebenenZahnwurzeln,retiniertenZähnen,horizontalemundvertikalem

Knochenabbau besonders hinsichtlich der in der Literatur unter BRONJ

beschriebenenVeränderungenbefundet(Marx,2007;Phaletal.,2007;Stockmann

etal.,2009).DieKriteriensindinderTabelle3‐3zusammengefasst.


35

Tab.3‐3BeurteilungskriterienfürradiologischeUntersuchungsergebnissebezüglicheinerBRONJ

RadiologischeVeränderungenbeiBRONJ

(Marx,2007;Phaletal.,2007;Stockmannetal.,2009)

Befunde ja nein

Sklerosierung Laminadura

Alveolarfortsatz

generalisiert

persistierendeAlveole

ErweiterungdesParodontalspaltes

periapikaleAufhellung

Osteolyse

Sequester

3.1.7FeingeweblicheUntersuchung

Probebiopsien wurden bei 82,4% (14/17) der Patienten mit Kiefernekrosen

entnommen.DiehistologischenGutachtenwurden im Institut fürPathologie,Prof.

Dr.E.Herbst,Dietich‐Bonhoeffer‐KlinikumNeubrandenburgerstellt.DieDiagnosen

der histologischen Befunde in der Eberswalder Studie sind in der Tabelle 3‐4

dokumentiert.

Tab.3‐4EinteilungderhistologischenUntersuchungsergebnisse

Diagnose ja nein

Osteonekrose

OsteonekroseundNachweisvonAktinomyzeten

nekrotisierendeOsteomyelitis

nekrotisierendeOsteomyelitisundNachweisvonAktinomyzeten


36

Die Präparate wurden intraoperativ, unmittelbar nach Entnahme in wässriger

Formalinlösung (4%) fixiert. Nach Entkalkung mit EDTA oder Trichloressigsäure

erfolgte in mehreren Teilschritten die Entwässerung, Denaturierung,

ParaffineinbettungundderDünnschnittderGewebsproben.AllePräparatewurden

mit Hämatoxylin‐Eosin (HE) gefärbt. Zum Nachweis von Aktinomyzeten wurde

zusätzlich die Periodic Acid Schiff‐Reaktion (PAS) durchgeführt, um den Nachweis

vonPolysacchariden inZellenzudokumentieren.DabeispaltetdiePerjodsäuredie

Kohlenstoffbindung zwischen zwei benachbarten sekundären Alkoholen.

Alkoholgruppenwerden zuAldehydenoxydiertunddurchdas Schiff´scheReagens

rötlich dargestellt, welches dannmit Hilfe eines Lichtmikroskopes erfasst werden

kann(Naik&Russo,2009;Romeis,1989).

3.1.8Therapie

Die kieferchirurgischen Therapien wurden nach Interventionsart in konservativ,

minimalinvasivundinvasiveingeteilt(Tabelle3‐5).Außerdemwurdedokumentiert,

ob die durchgeführten Behandlungen ambulant oder stationär erfolgten. Die

Schmerzausschaltungwurdedifferenziert inEingriffea)mitLokalanästhesie,b)mit

Intubationsnarkoseoderc)ohneanästhesiologischeIntervention.

Tab.3‐5EinteilungderTherapienachInterventionsart

Therapie Beschreibung

konservativ Schmerzmedikation,Antibiose,Chlorhexidin‐MundspülunglokaleMedikamentenapplikation,Physiotherapie,Prothesenkorrektur

minimalinvasiv Zahnextraktion,Knochenbiopsie,Kürettage

invasiv Dekortikation,Sequesterotomie,(Teil‐)Resektion


37

3.1.9BeurteilungderTherapieergebnisse

Die Behandlungsergebnisse wurden in Erfolg, stabiler Zustand und Progress

unterteilt. Dabei gingen die beiden letzten Kategorien als Misserfolg in die

Auswertungein(Tabelle3‐6).

Tab.3‐6EinteilungderTherapieergebnisse

Ergebnis Beschreibung

Wundheilungzeitgerecht EpithelisierungderMukosa≤14TagenabgeschlossenErfolg

Wundheilungverzögert EpithelisierungderMukosa>14Tageabgeschlossen

stabilerZustand keineVeränderungzumklinischenAusgangsbefund

MisserfolgProgress

GrößenzunahmedesnekrotischenArealesbzw.ZunahmederSchmerzenu./o.ZunahmederklinischenInfektionszeichen


38

3.2StatistischeDatenauswertung

Die Auswertung der Daten erfolgtemittels SPSS fürWindows Version 17.0 (SPSS,

Inc.,Chicago,IL,USA).

FürkontinuierlicheVariablenwurdealsstatistischeKenngrößefürdiezentraleLage

derMittelwert, bei deutlicher Abweichung von derNormalverteilung derMedian,

angegeben. Als Streuungsmaß ist die Spannweite direkt aus den angegebenen

Werten für Maximum und Minimum zu ersehen (Spannweite = Maximum‐

Minimum). Für kategoriale Variablen wurden Anzahl und Anteil angegeben. Bei

kontinuierlichenVariablenundannähernderNormalverteilungerfolgtederVergleich

untermehr als zweiGruppenmittels Varianzanalyse.Der Vergleich zwischen zwei

Gruppen erfolgte durch den t‐Test. Bei deutlicher Abweichung von der

Normalverteilung wurden nichtparametrische Tests angewandt (Kruskal‐Wallis‐H‐

TestfürdenVergleichuntermehralszweiGruppen;Mann‐Whitney‐U‐Testfürden

Vergleich zwischen zwei Gruppen). Für kategoriale Variablen wurden

Homogenitätstests durchgeführt: Bei Vierfeldertafeln der exakte Test nach Fisher;

bei mehr als vier Feldern wurden zunächst die erwarteten Häufigkeiten für die

einzelnen Felder ermittelt. Wiesen mehr als 20% der Felder eine erwartete

Häufigkeit vonweniger als fünf auf, wurde der Likelihood‐Ratio‐Test angewandt,

ansonsten der Chi²‐Test nach Pearson (abgekürzt: Chi²‐Test). Für das

Signifikanzniveau αwurde 5% gewählt, d.h. P‐Werte ≤ 0.05wurden als statistisch

signifikant erachtet. Das Signifikanzniveau αwurde im Fallemultipler Tests durch

das Bonferroni‐Verfahren auf αBonferroni = α/(Anzahl der Tests) korrigiert (Sachs &

Hedderich, 2009). Aufgrund der durchgeführten Tests und des geringen

Stichprobenumfanges sind die angegebenen P‐Werte mit Zurückhaltung zu

interpretieren.

4.Ergebnisse

39

4. Ergebnisse

4.1 Studienzeitraum

Unter Berücksichtigung der Einschlusskriterien für unsere Studie konnten 51

Patienten in die Untersuchung aufgenommenwerden. Der Beobachtungszeitraum

fürdasGesamtkollektivbetrug imMedian26,1Monate(1,5‐120,0Monate). Inder

BRONJ+‐GruppelagderMedianbei44,7Monaten(6,6‐108,0Monate).InderBRONJ‐

‐Gruppelagerbei16,0Monaten(1,5‐120,0Monate).InnerhalbderBRONJ‐‐Gruppe

warderMediandesBeobachtungszeitraumes fürdieBP‐‐Gruppebei6,8Monaten

(1,5‐34,0Monate)undfürdieBP+‐Gruppebei32,3Monaten(3,7‐120,0Monate).

4.2 AllgemeineunddemografischeErgebnissedesuntersuchtenGesamt‐ kollektivs

4.2.1 AlterundGeschlecht

Von den in die Studie eingeschlossenen Patienten waren 28 Frauen (F) und 23

Männer (M). Daraus ergibt sich eine F/M‐Ratio von 1,0/0,82, die einen leichten

Frauenüberschuss anzeigt. Das Durchschnittsalter der Gesamtgruppe betrug 65,8

Jahre (46‐89 Jahre). Bei den Frauen war das Durchschnittsalter 66,0 Jahre (46‐89

Jahre). Bei denMännern lag dasDurchschnittsalter bei 65,6 Jahren (48‐82 Jahre).

BezüglichdesAltersbestandenkeineUnterschiedezwischenMännernundFrauen.

4.Ergebnisse

40

4.2.2 VerteilungvonGrund‐undZweiterkrankungen

Alle Patienten hatten eine bestätigte ossär metastasierende, maligne

Grunderkrankung. Bei den Frauen lag das Mamma‐Karzinom an erster Stelle

(n=18/28;64,3%),währendbeidenMännerndasProstata‐Karzinomamhäufigsten

auftrat (n=13/23; 56,5%).Die geschlechtsspezifischeVerteilung allerNeoplasien in

unsererUntersuchungsgruppeistinAbbildung4‐1dargestellt.

Abb.4‐1VerteilungdermalignenGrunderkrankunginderGesamtstudiengruppe(n=51)

13

7

21

18

1

4

12

1 1

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Anzah

lderPaD

entenn=

51

Grunderkrankungen

männlich

weiblich

4.Ergebnisse

41

BeidenNebendiagnosenwurdeninsbesonderesolcheberücksichtigt,dieallgemeine

Risikofaktoren für die Ausbildung von Wundheilungsstörungen darstellen. Dabei

zeigtesich,dassdiekardiovaskulärenErkrankungen(inklusiveHypertonus)sowiedie

Anämieamhäufigstenvertretenwaren.

Weiterhin lässt sich sagen, dass unsere Patientengruppe durch Multimorbidität

gekennzeichnetwar.DasSpektrumderZweiterkrankungenundderenHäufigkeitist

inderAbbildung4‐2dargestellt.

Abb.4‐2VerteilungderZweiterkrankungenimUntersuchungskollektiv(n=51)

35

12 13

3 2

17

6

10

25

8

1 2

14

17

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Häu

figkeitderZweiterkrankun

g(n)

Zweiterkrankungen

4.Ergebnisse

42

4.2.3 EinschätzungdesAllgemeinzustandes

DerkörperlicheAllgemeinzustand(AZ)wurdebei21Patientenalsguteingeschätzt,

während er bei 30 Patienten deutlich reduziert war. Der Karnofsky‐Index wurde

nichterhoben.

4.2.4 AnalysederVorbehandlungimRahmendermalignenGrunderkrankung

Strahlen‐,Chemo‐undHormontherapiensowieSteroidekamenbeiüberderHälfte

derPatientenzumEinsatz.DieAnwendungvonAngiogenese‐Hemmernwardeutlich

geringer(30,0%).

Die Verteilung der Ko‐Therapien bei den o.g. malignen Grunderkrankungen ist in

Abbildung4‐3dargestellt.

Abb.4‐3AngewendeteKo‐TherapienimGesamtpatientenkollektiv(n=51)

3133

15

29

35

0

5

10

15

20

25

30

35

40

PaDen

tena

nzah

l(n)

Ko‐Therapie

4.Ergebnisse

43

4.2.5 HäufigkeitderBRONJimGesamtkollektiv

Vonden51Patienten, die in die Studie integriertwurden, hatten17eine klinisch

manifeste Kiefernekrose (BRONJ+) (33,3%), während bei 34 Patienten keine

Kiefernekrose(BRONJ‐)diagnostiziertwurde(66,7%).

InunsererEinrichtungwurdeerstmalig2005bei3PatienteneineBRONJ‐Diagnose

gestellt. Indendarauffolgenden JahrenbeobachtetenwireinedeutlicheZunahme

dieserNebenwirkungbeiBisphosphonat‐Therapie(Abbildung4‐4).

Abb.4‐4VerteilungderErstvorstellungderPatientenimGesamtpatientenkollektiv(n=51)

2

5

7

9

14 14

0

2

4

6

8

10

12

14

16

2004 2005 2006 2007 2008 2009

Anzah

lderPaD

enten(n=51)

PaDenten‐Erstvorstellung:VerteilunginJahren

4.Ergebnisse

44

ImJahre2007veranstalteteunsereKlinikeineWeiterbildungfürzahnärztlicheund

ärztliche Kollegen zum Thema, woraufhin es zu einem statistisch signifikanten

AnstiegderPatientenanzahlvorBisphosphonat‐TherapieundRückgangderFällemit

Nekrosenkam(Chi2‐Test:p=0,011;Abbildung4‐5).

AusdenErgebnissengehteindeutighervor,dassseitdemJahr2004dieAnzahlder

unter Bisphosphonat‐Therapie vorgestellten Patienten zugenommen hat. Bereits

nach dem ersten Halbjahr 2009 war die Gesamtpatientenanzahl des Vorjahres

erreicht.

Abb.4‐5Vergleichende Darstellung der Patienten zum Zeitpunkt der Erstvorstellung unter BerücksichtigungderthemenbezogenenWeiterbildungimJahre2007

3

13

9 9

12

5

24

27

0

5

10

15

20

25

30

2004‐2007 2008‐2009

Anzah

lderPaD

enten(n=51)

PaDenten‐ErstvorstellungvorundnachBP‐Weiterbildung

BP‐

BP+

BRONJ+

Gesamt

4.Ergebnisse

45

4.2.6 KasuistikunterschiedlichererBRONJ‐StadienausdemGesamtkollektiv

Ausgewählte klinische und korrespondierende radiologische Bilder aus dem

Gesamtstudienkollektiv veranschaulichen das Krankheitsbild der BRONJ in den

verschiedenenStadien1bis3(Abbildungen4‐6bis4‐9).

Abb.4‐6 F 89 Jahremit ossärmetastasierendemMamma‐Ca; i.v. Zolendronat (18Monate);BRONJ‐Stadium 1 UK rechts;asymptomatische Osteonekrose rg. 43/44; anamnestisch Z.n. Extraktion 43, 45, 34; A: OPTG mit persistierendenExtraktionsalveolenrg.43,45,34(Pfeilorange);B:KlinischesBildderOsteonekroserg.43/44beireizloserperifokalerGingiva

Abb.4‐7 M 65 Jahre mit ossär metastasierendem Prostata‐Ca; i.v. Zolendronat (14Monate); BRONJ‐Stadium 2 UK links;anamnestisch Prothesendruckstelle rg. 35‐37; A: OPTG mit Osteolyse des Alveolarfortsatzes rg. 35/36 (Pfeilspitzen); Radixrelictarg.27(Pfeilweiß);B:KlinischesBildderOsteonekroserg.35‐37lingualu.perifokalerWeichgewebsentzündung

Abb.4‐8 M48JahremitossärmetastasierendemNierenzell‐Ca;i.v.Zolendronat/Pamidronat(52Monate);BRONJ‐Stadium3UK rechts; anamnestischZ.n. Zahnextraktion45, 46, 47u.Debridement rg. 45bisRamusmandibularis rechts;A:OPTGmitOsteolyse rg. 45‐47 (Pfeilspitzen); Sklerosierung der Lamina dura (Pfeilweiß); persistierende Extraktionsalveole rg. 45 (Pfeilorange);B:KlinischesBildderausgedehntenOsteonekroserg.45‐Ramusmandibularisrechts

A B

A B

A B

R

4.Ergebnisse

46

Abb.4‐9 F 48 mit ossär metastasierendem Mamma‐Ca; i.v. Zolendronat (70 Monate); BRONJ‐Stadium 3 OK rechts;anamnestischZ.n.Zahnextraktion15,16,17u.chronisch‐rezidivierenderSinusitismaxillarisrechts;A:OPTGmitOsteolyserg.14‐17(Pfeilspitzen);SklerosierungderLaminadura(Pfeilweiß);persistierendeExtraktionsalveolerg.26(Pfeilorange);B:NNHmit Spiegelbildung in Projektion auf den Sinusmaxillaris rechts;C: präoperativ‐klinisches Bildmit Darstellung einer breitenMAV rg. 16/17 (Pfeilspitze) u. perifokaler Weichgewebsentzündung; D: 3D‐CT Rekonstruktion präoperativ mit DarstellungosteolytischerAnteile/SequesterderfazialenKieferhöhlenwand(Pfeilspitzen);E:KorrespondierendesklinischesBildeinesca.2,5cmmessendenKnochensequesters

D E

B

A

C

R

R

R

4.Ergebnisse

47

4.3 AllgemeineunddemografischeErgebnissederBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen

Die Einteilung der Patienten (n=51) erfolgte anhand der Richtlinien derAmerican

Association of Oral andMaxillofacial Surgeons (AAOMS) bezüglich der Evaluation



• Patienten(n=34)ohneklinischmanifesteNekrose(BRONJ‐)

• Patienten(n=17)mitklinischmanifesterNekrose(BRONJ+)

Innerhalb der BRONJ‐‐Gruppe wurde unterschieden, ob eine Therapie mit

Bisphosphonatenbereitseingeleitetwar(BP+n=18)odergeplantwurde(BP‐n=16)

(sieheauch3.MaterialundMethoden).

WährenddesStudienzeitraumesverstarben23von51Patienten(45,1%)imRahmen

ihrer malignen Grunderkrankung. Davon starben 6 Patienten aus der BRONJ+‐

Gruppeund17PatientenausderBRONJ‐‐Gruppe.

4.3.1 AlterundGeschlecht

Für die Geschlechterverteilung war in den Gruppen kein Unterschied feststellbar

(Tabelle4‐1).

Tab.4‐1GeschlechterverteilungimGesamtpatientenkollektiv(n=51)

BRONJ‐(n=34)

BRONJ+(n=17)

BP‐(n=16)

BP+

(n=18) Gesamt

Geschlecht n % n % n % n %

weiblich 9 56,3 10 55,6 19 55,9 9 52,9

männlich 7 43,8 8 44,4 15 44,1 8 47,1

4.Ergebnisse

48

DasDurchschnittsalter betrug für die BP‐‐Gruppe 64,1 Jahre (46‐78 Jahre), für die

BP+‐Gruppe68,3 Jahre (47‐82 Jahre)und fürdieBRONJ+‐Gruppe64,9 Jahre (48‐89

Jahre).

Die Varianzanalyse ergab bezüglich des Alters keinen statistisch signifikanten

UnterschiedunterdenGruppen(p=0,430).

4.3.2 Verteilung von Grund‐ und Zweiterkrankungen in den BRONJ+‐/BRONJ‐‐

Gruppen

In beiden Gruppen waren dasMamma‐ und das Prostatakarzinom am häufigsten

vertreten.DiegenaueAufschlüsselungistinTabelle4‐2zusammengefasst.

Tab.4‐2GrunderkrankungenindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen

BRONJ‐(n=34)

BRONJ+(n=17)

BP‐(n=16)

BP+

(n=18) Gesamt

Grund‐erkrankung

n % n % n % n %

Mamma‐Ca 6 37,5 5 27,8 11 32,4 7 41,2

Prostata‐Ca 4 25,0 5 27,8 9 26,5 4 23,5

Plasmozytom 2 12,5 5 27,8 7 20,6 4 23,5

Nierenzell‐Ca 0 0 0 0 0 0 1 5,9

Pankreas‐Ca 0 0 0 0 0 0 1 5,9

Bronchial‐Ca 3 18,8 0 0 3 8,8 0 0B‐NHL 0 0 2 11,1 2 5,9 0 0CUP 0 0 1 5,6 1 2,9 0 0Cervix‐Ca 1 6,3 0 0 1 2,9 0 0

4.Ergebnisse

49

DieHäufigkeitdererfasstenZweiterkrankungen imGesamtpatientenkollektiv ist in

Tabelle 4‐3 dargestellt. Erkrankungen des kardialen Formenkreises nehmen in

beidenGruppeneinenvorrangigenStellenwertein(Tabelle4‐3).

Tab.4‐3ZweiterkrankungenindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen

BRONJ‐(n=34)

BRONJ+(n=17)

BP‐(n=16)

BP+

(n=18) Gesamt

Zweit‐erkrankung

n % n % n % n %

Hypertonus 9 56,3 14 77,8 23 67,6 12 70,6

Herz‐insuffizienz

4 25,0 3 16,7 7 20,6 5 29,4

Herzrhythmus‐störung

3 18,8 4 22,2 7 20,6 6 35,3

Herzinfarkt 1 6,3 1 5,6 2 5,9 1 5,9

CVI 0 0 2 11,1 2 5.9 0 0

Thrombose 0 0 2 11,1 2 5,9 4 23,5

Nieren‐insuffizienz

5 31,3 5 27,8 10 29,4 7 41,2

Schilddrüsen‐Dysfunktion

4 25,0 4 22,2 8 23,5 2 11,8

Anämie 6 37,5 10 55,6 16 47,0 9 52,9

Koagulopathie 1 6,3 2 11,1 3 8,8 5 29,4

Adipositas 3 18,8 4 22,2 7 20,6 7 41,2

Diabetesmellitus

4 25,0 7 38,9 11 32,4 6 35,3

Nikotinabusus 5 31,3 3 16,7 8 23,5 4 23,5

Alkoholabusus 1 6,3 0 0 2 5,9 0 0

4.Ergebnisse

50

4.3.3 EinschätzungdesAllgemeinzustandesindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen

BezüglichdesAllgemeinzustandeswarzwischendenGruppenkeinstatistisch

signifikanterUnterschiedfeststellbar(Chi2‐Test,p=0,919;Tabelle4‐4).

Tab.4‐4AllgemeinzustandindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen

BRONJ‐(n=34)

BRONJ+(n=17)

BP‐(n=16)

BP+

(n=18) Gesamt

Allgemein‐zustand

n % n % n % n %

stabil 6 37,5 8 44,4 14 41,1 7 41,2

reduziert 10 62,5 10 55,6 20 58,8 10 58,8

4.3.4 AnalysederVorbehandlung imRahmendermalignenGrunderkrankung in

denBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen

DieVerteilungderKo‐TherapienindenGruppenistinTabelle4‐5dargestellt.Daraus

ergibtsich,dasskeineTherapieunterschiedezwischendenGruppenbestanden.

Tab.4‐5Ko‐TherapieindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen

BRONJ‐(n=34)

BRONJ+(n=17)

BP‐(n=16)

BP+

(n=18) Gesamt

Ko‐Therapie n % n % n % n %

Steroide 8 50,0 14 77,8 22 64,7 9 52,9

Chemo‐therapie 7 43,8 14 77,8 21 61,8 12 70,6

Angiogenese‐Hemmer 4 25,0 6 33,3 10 29,4 5 29,4

Hormone/Antihormone 8 50,0 10 55,6 18 52,9 11 64,7

Radiatio 8 50,0 15 83,3 23 67,6 12 70,6

4.Ergebnisse

51

4.4 KlinischeUntersuchungsbefunde

4.4.1 UntersuchungsbefundeinderBRONJ‐‐Gruppe

Vonden16PatientenmitErstvorstellungvorBisphosphonat‐Therapie(BP‐)wiesen

93,8% (n=15/16) behandlungsbedürftige Befunde auf. Davon entfielen 50,0%

(n=8/16) auf kieferchirurgische Interventionen und 81,3% (n=13/16) betrafen

zahnärztliche Behandlung. 3 Patienten klagten über subjektive Beschwerden. Die

häufigstenBefundewarenParodontopathien(75,0%),kariöseLäsionen(62,5%)und

mangelhafteMundhygiene(56,3%).Prothesendruckstellentratenin12,5%derFälle

auf.KnochennekrosenderKieferlageninkeinemFallvor.

In der Gruppemit Erstkonsultation unter laufender Bisphosphonat‐Therapie (BP+)

hattenallePatienten (n=18)behandlungsbedürftigeBefunde.Bei 94,4% (n=17/18)

Patienten betraf dies kieferchirurgische und bei 88,8% (n=16/18) zahnärztliche

Therapien. SubjektiveBeschwerdengaben12Patientenan (66,7%).AllePatienten

wiesenParodontopathienauf.KariöseDefektelagenbei 17Patientenvor(94,4%),

während 11 Patienten eine mangelhafte Mundhygiene zeigten (61,1%). Bei 3

Patienten(16,7%)fandensichProthesendruckstellen.NekrosendesKieferknochens

wurdennichtbeobachtet.

4.4.2 UntersuchungsbefundeinderBRONJ+‐Gruppe

InderPatientengruppemitklinischmanifesterNekrose(BRONJ+)(n=17)benötigten

12 Patienten (70,6%) eine zusätzliche zahnärztliche Behandlung neben der

obligaten kieferchirurgischen Intervention. 14 Patienten hatten Parodontopathien

(82,4%), 9 Patienten (52,9%) wiesen eine mangelhafte Mundhygiene auf. Bei 6

PatientenfandensichProthesendruckstellen(35,3%)und3hattenkariöseLäsionen

(17,6%).DieMehrheit(n=16)klagteüberorofazialeSchmerzen(94,1%). In4Fällen

lagen Parästhesien vor (23,5%). 7 Patienten boten lokoregionäre Abszesse bzw.

Infiltrate(41,2%).DavonzeigtesichineinemFalleineextraoraleFistelungundin2

FälleneineMund‐Antrum‐Verbindung.Beiweiteren2PatientenwurdeeineSinusitis

4.Ergebnisse

52

maxillaris diagnostiziert. Ein ausgeprägter Foetor exore fand sichbei 9 Patienten.

Eine lokoregionäre Lymphadenitis wurde bei 9 von 17 Patienten (52,9%)

diagnostiziert.

MaxilläreundmandibuläreTori sowie Implantate (als lokaleRisikofaktoren)waren

imGesamtstudienkollektivnichtzuverzeichnen.

Die klinischen Untersuchungsbefunde aller Patienten sind in Tabelle 4‐6

zusammengefasst.

Insgesamt ergab sich aus den erhobenen Befunden bei 98,0% (n=50/51) aller

PatientendieNotwendigkeiteinerkieferchirugischenu./o.zahnärztlichenTherapie.

4.Ergebnisse

53

Tab.4‐6KlinischeUntersuchungsbefundeindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen

BRONJ‐(n=34)

BRONJ+(n=17)

BP‐(n=16)

BP+

(n=18) Gesamt

Befund n % n % n % n %

vollbezahnt 1 6,3 1 5,6 2 5,9 1 5,9

teilbezahnt 12 75,0 16 88,9 28 82,4 14 82,4

zahnlos 4 22,2 1 5,6 5 14,7 2 11,8

Schmerzen 3 18,8 10 55,6 13 38,2 16 94,1

Parästhesie 0 0 1 5,6 1 2,9 4 23,5

extraoral

Abszeß/Infiltrat 0 0 1 5,6 1 2,9 5 29,4

extraoraleFistel 0 0 0 0 0 0 1 5,9

Sinusitismaxillaris 0 0 1 5,6 1 2,9 2 11,8

Nll 0 0 0 0 0 0 9 52,9

Kiefergelenk 1 6,3 2 11,1 3 8,8 0 0

intraoral

Karies 8 50,0 9 50,0 17 50,0 2 11,8

Kariesprofunda 3 18,8 8 44,4 11 32,4 1 5,9

Parodontopathie 12 75,0 18 100,0 30 88,2 14 82,4

Mundhygiene 9 56,3 11 61,1 20 58,8 9 52,9

Prothesendruckstelle 2 12,5 3 16,7 5 14,7 6 35,3

Abszeß/Infiltrat 0 0 0 0 0 0 2 11,8

MAV 0 0 0 0 0 0 2 11,8

Foetorexore 0 0 0 0 0 0 9 52,9

exponierterKnochen 0 0 0 0 0 0 17 100,0

Oberkiefer 0 0 0 0 0 0 3 17,6

Unterkiefer 0 0 0 0 0 0 14 82,4

1Lokalisation 0 0 0 0 0 0 15 88,2

>1Lokalisation 0 0 0 0 0 0 2 11,8

<Alveolarfortsatz 0 0 0 0 0 0 13 76,5

>Alveolarfortsatz 0 0 0 0 0 0 4 23,5

4.Ergebnisse

54

4.4.3 LokalisationderKiefernekrose

In der vorliegenden Studie wurde bei derMehrheit der Patienten (n=14/17) eine

Osteonekrose im Unterkiefer beobachtet (82,4% ). Der Oberkiefer war nur bei 3

Patienten(17,6%)betroffen.2PatientenhattenmehralseineBRONJ‐Lokalisationim

gleichen Kiefer. Bei 13 Patienten war das Nekrose‐Areal klinisch auf den

Alveolarfortsatz begrenzt, während bei 4 Patienten eine größere Ausdehnung

gesehen wurde. Gleichzeitige Nekrosen im Ober‐ und Unterkiefer zeigten sich in

keinemFall(Tabelle4‐6;Abbildung4‐10).AusdiesemErgebniskanngeschlussfolgert

werden, dass die BRONJ des Unterkiefers statistisch signifikant häufiger auftritt

(Chi2‐Test;p=0,008).

Abb.4‐10 LokalisationderBRONJ(n=17)

82,4

17,6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Unterkiefer Oberkiefer

Häu

figkeitin%

LokalisaDon

4.Ergebnisse

55

4.5 RadiologischeBefunde

Nebenden klinischenUntersuchungsbefunden konnte zurweiterenDiagnostik auf

radiologisches Bildmaterial zurückgegriffen werden. In allen Fällen (n=51) lag

mindestenseinOrthopantomogramm(OPTG)vor.FünfPatientenhattenzusätzlich

Zahnfilmaufnahmen (ZF) und von 16 Patienten gab es eine Nasennebenhöhlen‐

aufnahme(NNH).

4.5.1 UntersuchungsbefundeinderBRONJ‐‐Gruppe

Die häufigsten Befunde in der Gruppe mit Erstvorstellung vor Bisphosphonat‐

Therapie (BP‐) (n=16) waren ossäre Veränderungen, wie sie im Rahmen von

Parodontopathienauftreten.Dabeientfielen62,5%(n=10/16)aufdenhorizontalen

und25,0%(n=4/16)aufdenvertikalenKnochenabbau.IneinemFallzeigtesichein

verbreiterterParodontalspalt(6,3%).RetinierteZähneundverbliebeneZahnwurzeln

wurden bei jeweils 3 Patienten entdeckt (18,8%). Bei einem Patienten lag eine

zystische Veränderung in Projektion auf den Sinus maxillaris vor. Eine ossäre

Sklerosierungwurdenichtbeobachtet.

InderBP+‐Gruppe (n=18)dominiertenebenfallspathologischeVeränderungendes

knöchernenParodontiums.EinenhorizontalenKnochenabbauwiesen16Patienten

(88,9%) auf, wohingegen bei 12 Patienten (44,4%) ein vertikaler Knochenabbau

vorlag. Bei 5 Patienten ließ sich eine Erweiterungdes Parodontalspaltes erkennen

(27,8%). In 3 Fällen gab es periapikale Aufhellungen (16,7%). Im Vergleich zur

BP‐‐Gruppe zeigte sich eine prozentuale Häufung parodontalpathologischer

Veränderungen. 3 Patienten (16,7%) hatten verbliebene Zahnwurzeln. Retinierte

Zähne und zystische Weichteilverschattung in Projektion auf den Sinus maxillaris

wurdenbeijeweils2Patientengesehen(11,1%).ÖssäreSklerosierungenfandensich

bei 11 Patienten (61,1%). Davon kam die generalisierte Sklerosierung in 9 Fällen

(50,0%) vor. Die Lamina dura war bei 6 (33,3%) und der Alveolarfortsatz bei 3

4.Ergebnisse

56

Patienten (16,7%) betroffen. Eine persistierende Alveole zeigte sich in einem Fall

(5,6%).OsteolysenundSequesterwurdennichtbeobachtet.

4.5.2 UntersuchungsbefundeinderBRONJ+‐Gruppe

Unter den Patienten mit klinisch manifester Nekrose (BRONJ+) (n=17) war die

HäufigkeitparodontalpathologischerVeränderungenvergleichbarmitdenDatender

BP+‐Gruppe. So zeigte sich bei 70,6% (n=12/17) ein horizontaler und bei 23,5%

(n=4/17) ein vertikaler Knochenabbau, während bei 5 Patienten eine Erweiterung

desParodontalspalteszuerkennenwar(29,4%).PeriapikaleAufhellungenwurdenin

dieserGruppenichtbeobachtet.VerbliebeneZahnwurzelnsahenwirbei2Patienten

(11,8%).RetinierteZähneundzystischeWeichteilverschattunginProjektionaufden

Sinusmaxillariswurdenbei jeweils einemPatientendiagnostiziert (5,9%).Auffällig

warmit16PatienteneinhoherAnteilanossärenSklerosierungen(94,1%).Davonlag

bei 15 Patienten (88,2%) eine generalisierte Form vor, während bei jeweils 9

Patienten (52,9%) die Lamina dura und der Alveolarfortsatz betroffen waren.Mit

64,7% lagen in über der Hälfte der Fälle (n=11/17) persistierende

Extraktionsalveolen vor. Osteolysen wurden bei 9 (52,9%) und Sequester bei 3

Patienten(17,6%)beobachtet.

ImVergleichderGruppenzeigtesich,dasspersistierendeAlveolenundOsteolysen

diestatistischsignifikanthäufigstenradiologischenZeichenbeiPatientenmitBRONJ

in der vorliegenden Studiewaren (Chi2‐Test; p=0,0003 <αBonferroni=0,00625=0,05/8

[8fürdieAnzahlderTests]).

4.Ergebnisse

57

Alleradiologisch‐pathologischenBefundedesGesamtkollektivessind inderTabelle

4‐7zusammengefasst.

Tab.4‐7Radiologisch‐pathologischeUntersuchungsbefundeindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen

BRONJ‐(n=34)

BRONJ+(n=17)

BP‐

(n=16) BP+

(n=18) Gesamt

Befund n % n % n % n %

Radixrelicta 3 18,8 3 16,7 6 17,6 2 11,8

retinierterZahn 3 18,8 2 11,1 5 14,7 1 5,9

Knochenzysten 0 0 0 0 0 0 0 0

ZysteSinusmaxillaris 1 6,3 2 11,1 3 8,8 1 5,9

horiz.Knochenabbau 10 62,5 16 88,9 26 76,5 12 70,6

vertik.Knochenabbau 4 25,0 8 44,4 12 35,3 4 23,5

Sklerosierunggesamt

Laminadura

Alveolarfortsatz

generalisiert

0

0

0

0

0

0

0

0

11

6

3

9

61,1

33,3

16,7

50,0

11

6

3

9

32,6

17,6

8,8

26,5

16

9

9

15

94,1

52,9

52,9

88,2

persistierendeAlveole 0 0 1 5,6 1 2,9 11 64,7

PA‐Spalt‐Erweiterung 1 6,3 5 27,8 6 17,6 5 29,4

periapikaleAufhellung 1 6,3 3 16,7 4 11,8 0 0

Osteolyse 0 0 0 0 0 0 9 52,9

Sequester 0 0 0 0 0 0 3 17,6

4.Ergebnisse

58

4.6 EinteilunginBRONJ‐Stadien

Die Zuordnung in das entsprechende BRONJ‐Stadium wurde gemäß dem 2009

aktualisierten Positionspapier der American Association of Oral and Maxillofacial

Surgeonsvorgenommen(Ruggieroetal.,2009).

Die Stadieneinteilung erfolgte bei Patienten mit laufender oder stattgehabter

Bisphosphonat‐Therapie. Patienten mit Erstvorstellung vor Beginn der

Bisphosphonat‐BehandlungfandenkeineBerücksichtigung.

In der Gruppe ohne klinisch manifeste Kiefernekrosen mit Erstvorstellung unter

laufenderBisphosphonat‐Therapie(BRONJ‐/BP+)wurden44,4%(n=8/18)demRisiko‐

Stadiumund55,6%(n=10/18)derPatientendemStadium0zugeordnet.

UnterdenPatientenmitklinischmanifesterKiefernekrose(BRONJ+)wurden12von

17(70,6%)PatientendemStadium2zugeordnet.EinStadium3hatten4Patienten

(23,5%).BeieinemPatientenlageinStadium1vor(5,9%)(Tabelle4‐8).

Tab.4‐8EinteilungderBRONJ‐StadiennachAAOMFS(n=35)

BRONJ‐/BP+(n=18)

BRONJ+(n=17)

Stadium n % n %

„Risiko“ 8 44,4 0 0

0 10 55,6 0 0

1 0 0 1 5,9

2 0 0 12 70,6

3 0 0 4 23,5

4.Ergebnisse

59

4.7 Bisphosphonat‐bezogeneAnamnese

4.7.1 AuslösendeFaktorenderBRONJ

Alle Patienten (n=51) erhielten eine intravenöse Bisphosphonat‐Applikation. Von

diesenentwickelten17eineklinischmanifesteNekrose(33,3%).

Bei52,9%(n=9/17)derPatientengingderNekroseentwicklungeineZahnextraktion

voraus. Damit war dieser Eingriff der häufigste auslösende Faktor für eine

Kiefernekrose. Eine Prothesendruckstelle konnte in 29,4% (n=5/17) der Fälle als

Trigger‐Faktorausgemachtwerden.Bei17,6%(n=3/17)derKiefernekrosenließsich

anamnestisch kein vorangegangener Eingriff bzw. vorangegangenes Trauma

verifizieren.

AufgrundderErgebnisselässtsichfeststellen,dassZahnextraktionendenhäufigsten

FaktorfürdieAuslösungeinerBRONJdarstellen(Chi2‐Test;p=0,056).

Die Verteilung der auslösenden Faktoren für Kiefernekrosen in unserem

UntersuchungskollektivistinAbbildung4‐11grafischdargestellt.

Abb.4‐11AuslösendeFaktorenderBRONJ(n=17)

52,9

29,4

17,6

0

10

20

30

40

50

60

Zahnextrakqon Prothesendruckstelle spontan

Häu

figkeitin%

AuslösenderFaktorderKiefernekrose

4.Ergebnisse

60

4.7.2 Bisphosphonat‐Gesamtbehandlungsdauer

Die Zeit vom Beginn der Bisphosphonat‐Therapie bis zum Auftreten einer klinisch

manifesten Kiefernekrose betrug im Median 23,0 Monate (Min.‐Max.: 5,7‐69,8

Monate).

In der BRONJ‐‐Gruppe lag die Bisphosphonat‐Gesamtbehandlungsdauer innerhalb

desStudienzeitraumesimMedianbei8,1Monaten(Min.‐Max.:1,6‐118,6Monate).

Innerhalb der o.g. Gruppe war der Median für die Bisphosphonat‐

Gesamtbehandlungsdauer inderBP‐‐Gruppebei6,5Monaten (Min.‐Max.:1,6‐15,4

Monate)undinderBP+‐Gruppebei19,6Monaten(Min.‐Max.:2,7‐118,6Monate).

Für die Abhängigkeit des Auftretens einer Nekrose von der Behandlungsdauer

konnte eine statistische Signifikanz nachgewiesen werden (p=0,010; Likelihood‐

Ratio‐Test). Erstmals traten Nekrosen nach 5,7 Monaten auf. Nach einem Jahr

BehandlungsdauerentwickeltenahezujederzweitePatienteineNekrose(Tabelle4‐

9).

Tab.4‐9Bisphosphonat‐GesamtbehandlungsdauerindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen

BRONJ‐(n=34)

BRONJ+(n=17)

BP‐(n=16)

BP+

(n=18) Gesamt

Applikationsdauer n % n % n % n %

1–<3Monate 3 18,8 1 5,6 4 11,8 0 0

3–<6Monate 4 25,0 3 16,7 7 20,6 2 11,8

6–<12Monate 7 43,7 3 16,7 10 29,4 1 5,9

12Monateodermehr 2 12,5 11 61,1 13 38,2 14 82,4

4.Ergebnisse

61

4.7.3 AngewendeteBisphosphonateinderGesamtstudiengruppe

Zoledronat, als Mono‐ oder sequentielle Therapie, war das mit Abstand am

häufigstenapplizierteBisphosphonatinbeidenGruppen.

Nekrosen traten ausschließlich unter modernen, hochpotenten Alkyl‐ bzw.

heterozyklischenAmino‐Bisphosphonatenauf.IneinemFallausderBRONJ‐‐Gruppe

kam ein Non‐Amino‐Bisphosphonat (Clodronat) im Rahmen einer sequentiellen

Therapie zumEinsatz. InTabelle 4‐10 sinddieHäufigkeiten für die angewendeten

Bisphosphonate aufgeführt. Die statistische Analyse erbrachte keinen statistisch

signifikantenUnterschiedzwischendeneinzelnenBisphosphonaten(p>0,05).

Tab.4‐10Bisphosphonat‐TypindenBRONJ+/BRONJ‐‐Gruppen

BRONJ‐(n=34)

BRONJ+(n=17)

BP‐(n=16)

BP+

(n=18) Gesamt

Bisphosphonat‐Typ n % n % n % n %

Zoledronat 12 75,0 14 77,8 26 76,5 13 76,5

Pamidronat 2 12,5 1 5,6 3 8,8 1 5,9

Zoledronat/Pamidronat 2 12,5 2 11,1 4 11,8 2 11,8

Pamidronat/Ibandronat/

Clodronat0 0 1 5,6 1 2,9 0 0

Zoledronat/Ibandronat 0 0 0 0 0 0 1 5,9

4.7.4 Bisphosphonat‐Dosierung

Die Dosierung für Zoledronat betrug in allen Fällen 4mg proMonat. Pamidronat

wurde mit 15 bzw. 90 mg alle 4 Wochen eingesetzt. Ibandronat wurde als

vierwöchentlicheDosisvon6mgverabreicht.

4.Ergebnisse

62

4.8 KieferchirurgischeTherapie

Vonden51Patientenausder vorliegendenStudiewurdebei42Betroffeneneine

kieferchirurgischeBehandlungempfohlen(82,4%).

Diese empfohlene Therapie konnte in 37 von 42 Fällen erfolgen. 3 Patienten

lehntendieBehandlungab.AusinternistischenGründenmusstebeieinerPatientin

auf eine Therapie verzichtet werden. In einem Fall konnte nicht in Erfahrung

gebracht werden, ob die empfohlene Therapie durchgeführt wurde. Die

unterschiedlichenTherapieansätzesindinTabelle4‐11zusammengefasst.

Tab.4‐11MKG‐InterventionsartindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen

BRONJ‐(n=34)

BRONJ+(n=17)

BP‐

(n=16) BP+

(n=18) Gesamt

Therapie n % n % n % n %

konservativ 0 0 7 38,9 7 20,6 2 11,7

minimalinvasiv 3 18,8 7 38,9 10 29,4 6 35,3

invasiv 2 12,5 1 5,6 3 8,8 9 53,0

MKG‐Txnichterfolgt 3 18,8 1 5,6 4 11,7 0 0

keinFollow‐up 0 0 1 5,6 1 2,9 0 0

MKG‐Txnichtnötig 8 50 1 5,6 9 26,5 0 0

4.Ergebnisse

63

4.9 HistologischeUntersuchungsergebnisse

ProbeentnahmenundentsprechendehistologischeUntersuchungenerfolgtenbei14

von17BRONJ+‐Patienten.InallenuntersuchtenPräparatenwarendieBefundemit

einerBisphophonat‐induziertenKiefernekrosevereinbar.

In 5 Fällen wurde eine Osteonekrose diagnostiziert und bei 9 Patienten eine

Osteomyelitis. Metastasen der malignen Grunderkrankung wurden in keinem Fall

gefunden.AuffälligwarderNachweisvonAktinomyzeten indenPräparatenvon9

von 14 Patienten (64,3%). Dieser Befund entsprach in etwa den in der Literatur

verfügbarenDaten(Kaplanetal.,2009;Kosetal.,2009;Saussezetal.,2009).

Die Ergebnisse der histologischen Befunde als sind in Abbildung 4‐12 grafisch

dargestellt.

Abb.4‐12 HistologischeBefundeinderBRONJ+‐Gruppe(n=14) ON: Osteonekrose NOM: nekrotisierendeOsteomyelitis

14,3

21,4 21,4

42,9

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

ON ON+Aktminomyzeten

NOM NOM+Akqnomyzeten

Häu

figkeitin%

HistologischeBefunde

4.Ergebnisse

64

4.10 TherapieergebnissenachkieferchirurgischerIntervention

4.10.1 TherapieergebnisseinderBRONJ‐‐Gruppe(n=20)

Die Behandlung in unserer Einrichtung war bei allen BRONJ‐‐Patienten (n=20)

unabhängig von der Interventionsart erfolgreich (100,0%). Aus der BP+‐Gruppe

zeigtenalle15PatienteneineverzögerteWundheilung.Beiden5Patientenausder

BP‐‐Gruppe sahen wir eine zeitgerechte Wundheilung innerhalb der ersten 14

postoperativenTage.DerUnterschiedinderZeitbiszurvollständigenWundheilung

warstatistischhöchstsignifikant(exakterTestnachFisher;p<0,001).

4.10.2 TherapieergebnisseinderBRONJ+‐Gruppe(n=17)

In der BRONJ+‐Gruppe war die Therapie bei 6 von 17 Patienten erfolgreich. Alle

PatientenhattenjedocheineverzögerteWundheilung(>14.postoperativerTag).Bei

6 Patienten (35,3%) wurde ein stabiler Zustand erreicht, während es in 5 Fällen

(29,4%) zu einem Progress der BRONJ kam. In 4 Fällen trat der Progress im

Unterkiefer auf. Darunter kam es bei einem Patienten zu einer Fraktur, bei 2

weiteren bestand eine Frakturgefahr (Abbildungen 4‐13 bis 4‐15). 3 Patientenmit

Progress verstarben im Studienzeitraum aufgrund des fortgeschrittenen Stadiums

ihrermalignenGrunderkrankung.

AnhandderDatenergibtsicheineGesamttherapieerfolgsratevon35,3%.

Die Therapieerfolgsrate war statistisch signifikant höher in der BRONJ‐‐Gruppe

(Likelihood Ratio Test p<0,001). Dieses Ergebnis unterstreicht die Bedeutung

präventiver Maßnahmen bei kieferchirurgischer Intervention von Patienten unter

aktuellerundabgelaufenerBisphosphonat‐Therapie.

4.Ergebnisse

65

Die Therapieergebnisse des Gesamtpatientenkollektives sind in Tabelle 4‐12

zusammengefasst.

Tab.4‐1TherapieergebnisseindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen

BRONJ‐(n=20)

BRONJ+(n=17)

BP‐

(n=5) BP+

(n=15) Gesamt

Therapieergebnis n % n % n % n %

Erfolg

Wundheilungzeitgerecht 5 100,0 0 0 5 25,0 0 0

Wundheilungverzögert 0 0 15 100,0 15 75,0 6 35,3

Misserfolg

stabilerZustand 0 0 0 0 0 0 6 35,3

Progress 0 0 0 0 0 0 5 29,4

4.Ergebnisse

66

Die Abbildungen 4‐13 bis 4‐15 zeigen ausgewählte Bilder von Patienten des

StudienkollektivesmitProgressderBRONJ.

Abb.:4‐13M48JahremitNierenzell‐Ca;i.v.Zolendronat/Pamidronat(52Monate)(gleicherPat.wieinAbb.4‐8Au.B)mitUK‐Frakturrg.46/47u.DysästhesieV3rechtsbeiZ.n.UK‐Kastenresektionlinksbei initialem BRONJ‐Stadium 3; A: Präoperatives OPTG mit deutlicher Frakturlinie rg. 46/47(Pfeilspitze);klinisch;B:FrakturlinieinkorrespondierenderpräoperativerClementschitsch‐Aufnahme(Pfeilspitze);C:PostoperativesOPTGbeiZ.n.OsteosynthesemitResektionsplatteu.monokortikalenSchrauben über extraoralen Zugang; D: Korrespondierende postoperative Clementschitsch‐Aufnahme;achsengerechteFragmentstellung;

A

C D

B

R

! !"

!

R

4.Ergebnisse

67

Abb:.4‐14F72JahremitMamma‐Ca;i.v.Zolendronat(44Monate);initialBRONJ‐Stadium2UKrg.44/45; Z. n. Dekortikation, chronischeWunddehiszens rg. 43/44;A: InitialesOPTGmit exponierterKnochenkante rg. 44/45 u. beginnenden Osteolysen 44/45 u. 41/42 (Pfeil‐spitzen); generalisierteSklerosierungUKrechts(Pfeileweiß);Nebenbefund:V.a.radixinantrorechts(Pfeilorange);B:OPTG12 Monate nach MKG‐Tx‐Beginn mit ausgeprägter Osteolyse rg. 41‐46 (Pfeilspitzen); klinischAnästhesie V3 rechts, Frakturgefahr; C: Korrespondierender intraoraler Befund zu B mitGingivadehiszensrg.43/44u.darunterliegendemavitalenKnochen

A

B

C

R

! !"

!

R

! !"

!

4.Ergebnisse

68

Abb.: 4‐15 F 74 Jahremit Plasmozytom; i.v. Zolendronat/Pamidronat (28Monate); initial BRONJ‐Stadium2UKrg.36/37;A:InitialesOPTGmitpersistierenderExtraktionsalveolerg.36(Pfeilweiß)u.V.a. radix relicta rg. 37 (Pfeil orange); B: OPTG 36Monate nachMKG‐Tx‐Beginn mit Osteolyse u.Sequester rg. 36/37 (Pfeilspitze); Frakturgefahr;C: Korrespondierender intraoraler Befund zuBmitOsteonekrose rg. 36/37 u. perifokaler Entzündungreaktion; D: Klinisches Bild rg. 36/37 nachSequesterentfernung;GranulationsgewebeamWundgrund(Pfeilspitze);E:EntfernteSequester

A

B C

D E

R

R

! !"

!

4.Ergebnisse

69

4.11 Vergleichende Untersuchung des Therapieerfolges in der BRONJ+‐Gruppe

(n=17)

Im Weiteren erfolgt der Versuch einer detaillierten Betrachtung der

Behandlungsergebnisse in Bezug auf mögliche Einflussfaktoren. Aufgrund der

kleinenFallzahlenkanndieAussagenurbegrenztsein.

4.11.1 TherapieerfolginBezugaufInterventionsart

Der prozentual größte Erfolg (44,4%; n=4/9) wurde nach invasiven

Therapiemaßnahmen erreicht. Minimal invasive Eingriffe führten bei 33,3% der

Patienten(n=2/6)zumErfolg.Beiweiteren2Patientenwurdemitbeidengenannten

therapeutischen Interventionsarten ein stabiler Zustand erreicht (33,3%). Eine

konservativeTherapiewarbeikeinemPatientenvonErfolg.

DieDatensindinAbbildung4‐16grafischdargestellt.

Abb.4‐16TherapieerfolginBezugaufdieInterventionsart

241

2

3

1

22

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

konservaqv minimalinvasiv invasiv

absolutesTh

erap

ieergebn

is

IntervenDonsart

Progress

stabilerZustand

Erfolg

4.Ergebnisse

70

4.11.2 TherapieerfolginBezugaufBRONJ‐Stadium

InunsererStudiengruppegabeskeinenPatientenausdemRisiko‐bzw.Stadium0

und einem Patienten im Stadium 1. Bei diesem erzielten wir eine vollständige

Wundheilung,währenddiesesZielnurbei3von12PatientenimStadium2undbei

2von4PatientenimStadium3erreichtwerdenkonnte.

Die prozentuale Verteilung der Therapieerfolge in den einzelnen Stadien ist in

Abbildung4‐17grafischdargestellt.

Abb.4‐17TherapieerfolginBezugaufdasBRONJ‐Stadium

1

3

2

5

1

41

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Risiko Stadium0 Stadium1 Stadium2 Stadium3

absolutesTh

erap

ieergebn

is

BRONJ‐Stadium

Progress

stabilerZustand

Erfolg

4.Ergebnisse

71

4.11.3 TherapieerfolginBezugaufBRONJ‐auslösendeFaktoren

Spontan entstandene Nekrosen zeigten die größte Therapieerfolgsrate (n=2/2).

NachZahnextraktionenwurdeeinTherapieerfolgbei40,0%derPatienten(n=4/10)

erreicht,währendbeiProthesendruckstellendieTherapieinkeinemFallerfolgreich

war(n=0/5).Allerdingskonntewenigstensbei2von5PatienteneinstabilerZustand

erreicht werden (40,0%). Bei 3 von 5 Patienten kam es innerhalb des

BeobachtungszeitraumeszueinemProgressderBRONJ(60,0%).

Die grafische Darstellung der Therapieerfolge hinsichtlich der BRONJ‐auslösenden

FaktorenfindetsichinAbbildung4‐18.

Abb.4‐18TherapieerfolginBezugaufdieauslösendenFaktorenderBRONJ (PD:Prothesendruckstelle)

4

2

4

2

2

3

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Extrakqon PD Spontan

absolutesTh

erap

ieergebn

is

BRONJ‐auslösenderFaktor

Progress

stabilerZustand

Erfolg

4.Ergebnisse

72

4.11.4 TherapieerfolginBezugaufBRONJ‐Lokalisation

Die Therapie war bei 2 von den 3 Patienten mit einer BRONJ im Oberkiefer

erfolgreich (66,7%). Der Erfolg war deutlich geringer bei Unterkiefernekrosen

(28,6%;n=4/14).Bei6von14PatientenkonnteeinstabilerZustanderreichtwerden

(42,8%). Einen Progress hatten 4 von 14 Patienten mit BRONJ im Unterkiefer

(28,6%).

Der Therapieerfolg in Bezug auf die BRONJ‐Lokalisation ist in Abbildung 4‐19

dargestellt.

Abb.4‐19TherapieerfolginBezugaufdieBRONJ‐Lokalisation (OK:Oberkiefer;UK:Unterkiefer)

2

4

6

1 4

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

OK UK

absolutesTh

erap

ieergebn

is

BRONJ‐LokalisaDon

Progress

stabilerZustand

Erfolg

4.Ergebnisse

73

4.11.5 TherapieerfolginBezugaufdenhistologischenBefund

4.11.5.1MöglicherEinflussvonAktinomyzeten

Die Anwesenheit von Aktinomyzeten scheint ein wichtiges Kriterium für einen

Therapieerfolg/‐misserfolg zu sein. Das Ergebnis zeigt, dass der Nachweis von

Aktinomyzeten bei ungefähr der Hälfte der Patienten (n=4/9)mit einem Progress

einhergeht (44,4%),währendPatientenohneAktinomyzeten (n=5) in keinemFalle

einen Progress aufwiesen. Bei diesen Patienten stellte sich in 3 Fällen ein stabiler

Zustandein(60,0%),währenddieTherapiebei2Patienten(40,0%)erfolgreichwar.

InFällenmitAktinomyzetennachweiszeigtesich‐nebendenPatientenmitProgress

(sieheoben)‐beieinemDritteleinTherapieerfolg(n=3/9);bei2Patienten(22,2%)

verzeichnetenwireinenstabilenZustand(Abbildung4‐20).

Abb.4‐20TherapieerfolginBezugaufdenNachweisvonAktinomyzeten

32

2

3

4

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

mitAkqnomyzeten ohneAkqnomyzeten

absolutesTh

erap

ieergebn

is

AkDnomyzetennachweis

Progress

stabilerZustand

Erfolg

4.Ergebnisse

74

4.11.5.2MöglicherEinflussvonOsteonekroseversusOsteomyelitis

Eine vergleichende Untersuchung der Diagnosen Osteonekrose (n=5) und

Osteomyelitis(n=9)hinsichtlichdesTherapieerfolgeszeigteinteressanterweise,dass

die Osteonekrose einen schlechteren Prognosefaktor darzustellen scheint (n=1/5;

20,0%), während Patienten mit Osteomyelitis retrospektiv eine bessere Prognose

hatten (n=4/9; 44,4%). Aufgrund dessen könnte vermutet werden, dass akute

ProzesseeventuelldurchdieMaschineriedesinflammatorischenResponseinklusive

aller dazugehörigen Signale einen positiven Einfluss auf denGesamttherapieerfolg

haben(Abbildung4‐21).

Abb.4‐21TherapieerfolginBezugaufdenhistologischenBefund (ON:Osteonekrose;NOM:nekrotisierndeOsteomyelitis)

1

4

32

13

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

ON NOM

absolutesTh

erap

ieergebn

is

HistologischerBefund

Progress

stabilerZustand

Erfolg

4.Ergebnisse

75

4.12 Prävention–einbedeutenderFaktorimKampfgegendieBRONJ

Die eingehendeAnalyse zur Bedeutung der Prävention zeigte, dass bei 24 von 51

Patienten (47,1%) eine zahnärztliche/kieferchirurgische Vorstellung bzw.

Behandlung vor Beginn der Bisphosphonat‐Therapie stattfand (Prä+). Dagegen

wurdebei22von51Patienten(43,1%)keineentsprechendeMaßnahmeeingeleitet

(Prä‐).LeiderkonnteinfünfFällenkeineGruppenzuordnungerfolgen(9,8%).Daraus

resultierteineUntersuchungsgruppevon46Patienten.

EineOsteonekrosewurdenurbei3vonden24Prä+‐Patientenbeobachtet(12,5%),

während 13 von 22 Prä‐‐Patienten eine Osteonekrose entwickelten (59,1%). Der

Unterschiediststatistischhochsignifikant(exakterTestnachFisher;p=0,002).

DiegenanntenDatensindinAbbildung4‐22grafischdargestellt.

Aufgrund der Ergebnisse lässt sich schlussfolgern, dass die zahnärztliche/

kieferchirurgische Vorstellung bei geplanter Bisphosphonat‐Therapie eine

geforderte conditio sine qua non sein muss. Dieses Ergebnis steht in

Übereinstimmung mit zwei bereits vorhandenen Publikationen zum Thema

(Dimopoulosetal.,2009;Ripamontietal.,2009).

Abb.4‐22EinflusspräventiverMaßnahmenaufdieEntwicklungeinerBRONJ

12,5

59,1

0

10

20

30

40

50

60

70

erfolgt nichterfolgt

NekroseHäu

figkeitin%

PrävenDonvorTherapiebeginn

5.Diskussion

76

5.Diskussion

DieBisphosphonat‐induzierteOsteonekrosederKiefer(BRONJ)beschäftigtseitihrer

ErstbeschreibungimJahre2003zunehmendKlinikerundForscher.Trotzdemistdie

PathogenesenochimmereinRätsel(Allen&Burr,2009).

Die vorliegende Arbeit soll einen weiteren Beitrag zum Auftreten der

Kieferosteonekrosenals spezifischeNebenwirkungderBisphosphonatebeiossärer

MetastasierungundbeimPlasmozytomleisten.DieUntersuchungbasierteaufeiner

retrospektivenAnalysevon51PatientenüberdenZeitraumvom1.Januar2004bis

zum 30. September 2009. Eingeschlossen wurden Patienten, bei denen eine

TherapiemitBisphosphonatenbereitseingeleitet (BP+)odergeplantwar(BP‐).Der

mittlereUntersuchungszeitraumbetrug fürdasGesamtkollektiv26,1Monate (1,5‐

120,0Monate). In der BRONJ+‐Gruppewaren es 44,7Monate, während es in der

BRONJ‐‐Gruppe16,0Monatewaren.Alle in die Studie eingeschlossenenPatienten

wurden aus der Klinik für Mund‐, Kiefer‐ und Gesichtschirurgie/Plastische

Operationen des Klinikum Barnim GmbH Werner‐Forßmann‐Krankenhauses

Eberswalde rekrutiert. Das Durchschnittsalter betrug 66 Jahre (46‐89 Jahre). Die

Geschlechterverteilung war annähernd gleich (M/F= 0,82/1,0). Neben den

demografischenDatenwurdedieBeziehungzwischenklinischenundpathologischen

Faktoren und der Entwicklung einer Bisphosphonat‐induzierten Kiefernekrose

bezüglich bestehender Risikofaktoren untersucht. Besondere Aufmerksamkeit

lenktenwirdabeiaufdieBedeutungpräventiverMaßnahmen.

Alle Patienten in unserer Studie erhielten intravenöse Applikationen von Amino‐

Bisphosphonaten. Zoledronat, alsMono‐ oder sequentielle Therapie, war das mit

Abstand am häufigsten applizierte Bisphosphonat. Eine Präparatabhängigkeit

hinsichtlichderEntwicklungeinerNekrosekonntehier jedochnichtnachgewiesen

werden.

5.Diskussion

77

Die Zeit vom Beginn der Bisphosphonat‐Therapie bis zum Auftreten einer klinisch

manifesten Kiefernekrose betrug im Median 23,0 Monate (Min.‐Max.: 5,7‐69,8

Monate).

Für die Abhängigkeit des Auftretens einer Nekrose von der Behandlungsdauer

konnte eine statistische Signifikanz nachgewiesen werden (p=0,010; Likelihood‐

Ratio‐Test).ErstmalstratenNekrosennach5,7Monatenauf.DieErgebnissestehen

im Einklang mit den Daten der gegenwärtigen Literatur (Bamias et al., 2005). In

unserer Untersuchungsgruppe entwickelte nach einem Jahr Behandlungsdauer

nahezujederzweitePatienteineNekrose.DieserBefundstehtinstarkemKontrast

zu den in der Literatur dokumentierten Inzidenzangaben (Bamias et al., 2005;

Boonyapakornetal.,2008;Khoslaetal.,2007;Ruggieroetal.,2009;Walteretal.,

2007). Eine mögliche Erklärung für dieses Ergebnis könnte unser hochselektives

Patientengutsein.

Die Einteilung der Patienten erfolgte anhand der Richtlinien der American

AssociationofOralandMaxillofacial Surgeons (AAOMS)bezüglichderEvaluierung



• PatientenohneklinischmanifesteNekrose(BRONJ‐)

• PatientenmitklinischmanifesterNekrose(BRONJ+).

DieDiagnoseeinerBRONJ sowiedie Stadien‐EinteilungwurdenaufderGrundlage

der klinischen und radiologischen Untersuchungsergebnisse entsprechend den

Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Mund‐, Kiefer‐ und Gesichtschirurgie

(DGMKG)undderAmericanAssociationofOralandMaxillofacialSurgeons(AAOMS)

vorgenommen(Al‐Nawasetal.,2009).Vonden51Patientenhatten17eineklinisch

manifeste Kiefernekrose, während bei 34 Patienten keine Nekrose der

Kieferknochenbeobachtetwurde.

Weiterhin zeigte die Mehrheit unserer Patienten Parodontopathien, die aber

wiederum auch bei der Normalbevölkerung in der entsprechenden Altersgruppe

gehäuftauftreten(Micheelis&Schiffner,2006).DieHauptsymptomederPatienten

5.Diskussion

78

mitBRONJwarenimwesentlichenSchmerzen,extremerFoetorexore,mangelhafte

Mundhygiene,AbszeßbildungundParästhesien(Tabelle4‐6).Beidenradiologischen

Befunden dominierten persistierende Alveolen und Osteolysen. Es lässt sich also

feststellen, dass diese Befunde mit den Ergebnissen der Literatur vereinbar sind

(Bamiasetal.,2005;Phaletal.,2007).

Eine detaillierte Analyse der Osteonekrose als Nebenwirkung bei Bisphosphonat‐

TherapieüberdenZeitraumvon2004bis2009ergabeinensignifikantenAnstiegder

BRONJnach2007.DiesesErgebniskönnteamehestendadurcherklärtwerden,dass

es aufgrund einer themenbezogenen Weiterbildung im Werner‐Forßmann‐

Krankenhaus im Jahre 2007 zu einer signifikanten Vigilität bei allen betreuenden

Klinikernkam.

In der vorliegenden Arbeit wurde zusätzlich das klinische Erscheinungsbild in

Korrelation zur Grunderkrankung, zu möglichen Zweiterkrankungen, zum

AllgemeinzustandundzudendurchgeführtenVorbehandlungennäherbetrachtet.

Wie bereits erwähnt hatten alle Patienten eine bestätigte ossärmetastasierende,

maligneGrunderkrankung.BeidenFrauenlagdasMamma‐KarzinomanersterStelle

(n=18/28;64,3%),währendbeidenMännerndasProstata‐Karzinomamhäufigsten

auftrat (n=13/23; 56,5%). Ein Plasmozytom hatten 11 Patienten. Zwischen dem

Auftreten einer Osteonekrose und der malignen Grunderkrankung gab es keine

signifikante Korrelation. Die Analyse eines möglichen Risikos hinsichtlich des

Auftretens einer Osteonekrose und Zweiterkrankungen sowie des

Allgemeinzustandes erbrachten in der vorliegenden Studie ebenfalls keinen

signifikanten Unterschied. Da die Ergebnisse in der Literatur diesbezüglich

kontroverssind,lässtsichkeinabschließendesUrteilbilden(Assael,2009;Khamaisi

etal.,2007;Khoslaetal.,2007;Marxetal.,2005;Stumpeetal.,2009;Wesseletal.,

2008). ImGegensatzzudenErgebnisseneinerArbeitvonWESSELkonntenwirauch

keinenZusammenhangzwischenAdipositasundNikotinabususundeinemerhöhten

Risiko fürdieEntwicklungeinerBRONJ inunseremPatientengut zeigen (Wesselet

al.,2008).

5.Diskussion

79

DaesinderLiteraturmehrereHinweisegibt,dassKo‐TherapienwieChemotherapie,

Steroide, Hormone, Angiogenesehemmer und Radiatio das Risiko für eine

Osteonekroseerhöhen,gingenwirdiesemThemanach (Aragon‐Chingetal.,2009;

Khoslaetal.,2007;Marxetal.,2005;Miglioratietal.,2005).Bisphosphonatehaben

auch selbst einen antiangiogenetischen Effekt, der in der Pathogenese der

OsteonekroseeineRolle zu spielen scheint (Aragon‐Ching et al., 2009;Brunello et

al., 2009; Tang et al., 2009). Wir konnten in keinem Fall einen Zusammenhang

zwischenderBisphosphonat‐induziertenOsteonekroseunddenobenaufgeführten

Therapiennachweisen.

Zum heutigen Zeitpunkt bestehen verschiedene Hypothesen zur Pathogenese der

Kieferosteonekrosen. Obwohl dieser Knochen das primäre Gewebe für die BRONJ

darzustellen scheint, kann eine Mitbeteiligung der oralen Schleimhaut als

potenzieller locus minoris resistentiae nicht ausgeschlossen werden. In neueren

Arbeiten wird auch vereinzelt über Osteonekrosen an anderen Schädel‐ und an

langen Röhrenknochen berichtet (Khan & Sindwani, 2009; Polizzotto et al., 2006;

Saader,2008).

IndiesemZusammenhangerscheintesauchanmerkenswert,dassdiebeiArbeitern

aus der Streichholzindustrie Ende des 19. Jahrhunderts beobachtete Phosphor‐

induzierteOsteonekrosederKiefer(Phossyjaw)inderLiteraturgemeinsammitder

Bisphosphonat‐induzierten Osteonekrose der Kiefer diskutiert wurde (Hellstein &

Marek, 2005). Obwohl die Klinik beider Nekrosen eine ähnliche Symptomatik

aufweist,mussdieÄthiologie jedochunterschiedlichsein.DiePhossy jawswurden

eindeutig durch den verwendeten gelben bzw. weißen elementaren Phosphor

induziert. Die Bisphosphonat‐induzierte Osteonekrose geht im Gegensatz dazu

eindeutig auf Phosphorverbindungen zurück. SCHWARTZ hat die unterschiedliche

ChemiebeiderSubstanzenineinemexzellentenArtikelbearbeitetundzurVorsicht

beiderGleichstellungderPathogenesebeiderErkrankungenaufgerufen(Schwartz,

2005).

5.Diskussion

80

IndervorliegendenStudiezeigtenalleOsteonekrose‐Patientenausschließlicheinen

BefallderKieferknochen(n=17).Bei13PatientenwardasNekrose‐Arealklinischauf

denAlveolarfortsatz begrenzt,während bei 4 Patienten eine größereAusdehnung

gesehenwurde.

Die populärste Hypothese für die Entstehung einer BRONJ stellt derzeit die

Bisphosphonat‐induzierte Suppression des Knochen‐Remodelings dar. Die

Kieferknochen‐ insbesonderederAlveolarfortsatz ‐ zeigendiehöchsteUmbaurate

des gesamten Skelettes (Akintoye et al., 2006; Stefanik et al., 2008). Die dünne

MukosaderKieferknochenisteineäußerstvulnerableSchutzschicht.DerOberkiefer

mitseinerüberwiegendspongiösenStrukturweisteineguteDurchblutungauf.Der

Unterkieferhat imGegensatzdazu inderRegeleine starkeKortikalismitwenigen

Gefäßen. Die genannte anatomische Besonderheit könnte die Nekrosehäufung im

Unterkiefer sowiedie ungünstigerenTherapieverläufeerklären (Bartletal.,2006;

Marxetal.,2005;Sarinetal.,2008).DieseBeobachtungkonnteindervorliegenden

Studie bestätigt werden: Die Mehrheit der Patienten (n=14/17) zeigte eine

OsteonekroseimUnterkiefer(82,4%),währendderOberkiefernurbei3Patienten

(18,0%)betroffenwar.

Bisphosphonate induzieren eine Reduktion des Remodelings. Es resultiert eine

ÜberalterungundletztendlicheineApoptoseundAkkumulationavitalerOsteozyten

imKnochen‐Mikrofrakturenentstehen.DerüberalterteKnochenwirdsprödeund

bricht (Hoefert et al., 2009; Marx et al., 2005). Durch die antiproliferativ‐

zytotoxischePotenzderBisphosphonate,welchezurSchädigungvonEndothelzellen

von Gefäßen und Zellen des Schleimhautepithels führen kann, wäre die massiv

gestörteWundheilungderMukosazuerklären(Landesbergetal.,2008;Scheperet

al.,2009).

Dieser Befundwurde auch in der vorliegenden Arbeit bestätigt. Alle 15 Patienten

ausderBP+‐Gruppe zeigten inder Tat eine verzögerteWundheilung,währendbei

den5 Patienten aus der BP‐‐Gruppeeine zeitgerechteWundheilung innerhalb der

ersten14postoperativenTagegesehenwurde.DieUnterschiedeinderZeitbiszur

5.Diskussion

81

vollständigen Wundheilung waren höchst signifikant (exakter Test nach Fisher;

p<0,001).InderBRONJ+‐GruppewardieTherapiebei6von17Patientenerfolgreich,

beiverzögerterWundheilung.

DieMundhöhleweistphysiologischeingroßesKeimspektrumauf(Marsh&Martin,

2003). Mukosadefekte nach dentoalveolären Eingriffen stellen eine Eintrittspforte

für pathogene Keime dar (Sedghizadeh et al., 2008). Immer wieder werden

Zahnextraktionen und Prothesendruckstellen als potente Auslöser für eine BRONJ

beschrieben. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie bestätigen die Befunde der

eingängigen Literatur, denn bei 9 von 17 Patienten ging der Osteonekrose eine

Zahnextraktion voraus. Eine Prothesendruckstelle war bei 5 von 17 Patienten der

auslösendeFaktor.In3FällenkonntekeineUrsacheverifiziertwerden.

IndiesemZusammenhangerscheintesbemerkenswert,dassverschiedeneBakterien

indenbetroffenenArealen identifiziertwurden.Dabei scheintActinomyces israelii

wie bei Osteoradionekrosen fast universell vertreten zu sein (Allen & Burr, 2009;

Hall,2008;Kaplanetal.,2009;Kosetal.,2009;Saussezetal.,2009).

Aktinomyzeten sind enoral bzw. parodontal vorkommende saprophytäre,

stäbchenförmige,fakultativbisobligatanaerobegrampositiveBakterien(Heizmann

et al., 1997). Sie können zu Krankheitserregern werden und eine Aktinomykose

auslösen,wenngünstigeBedingungen für anaerobesWachstumvorliegen.Beider

Aktinomykose handelt es sich um eine endogene Mischinfektion. Neben

verschiedenenmikroaerophilenoderanaeroben„Mitfahrerkeimen“istActinomyces

israelii derhäufigste Leitkeim.Aufgrund fehlenderproteolytischer Enzymekönnen

Aktinomyzetennichteigenständig inGewebeeindringen.Schrittmacher istzumeist

eine pyogene Mischinfektion, infolge derer Aktinomyzeten erst sekundär

krankheitsbestimmendwerden. Die Aktinomykose tritt in ca. 50‐70% aller Fälle in

den zerviko‐fazialenWeichteilen auf. Knochenaktinomykome sind außerordentlich

selten. Sie können akut oder chronisch entstehen. Im Vergleich zu unspezifischen

Osteonekrosen sollen Sequester bei der Aktinomykose weniger häufig auftreten

(Lentrodt,2000).NurimZusammenhangmitdemklinischenBildistzuklären,obein

5.Diskussion

82

AktinomyzetennachweiseineKolonisationoderInvasiondesbetreffendenGewebes

bedeutet.

Bezüglich des Erregernachweises bei Osteoradionekrosen konnten CURI und

Mitarbeiter einen direkten Zusammenhang zwischen Aktinomyzeten und der

Schwere der Nekrose bzw. verlängertem Behandlungsbedarf zeigen (Curi et al.,

2000).

In unserer Studie konnten in denhistologischenUntersuchungen tatsächlich bei 9

von14PatientenAktinomyzeten (64,3%)nachgewiesenwerden.DieserBefund ist

mitdeninderLiteraturverfügbarenDatenvereinbar(Kaplanetal.,2009;Kosetal.,

2009; Saussez et al., 2009). Das häufige Vorkommen von Aktinomyzeten

unterstreichteinemöglichewichtigeRolledieserBakterieninderPathogeneseder

BRONJ.Ob Infektioneneineprimäreoder sekundäreRolle inderPathophysiologie

derBRONJspielen,istnichtgeklärt.

Die eingehende Analyse zur Bedeutung der Prävention zeigte in der vorliegenden

Arbeit, dass bei 24 von 51 Patienten (47,1%), bei denen eine

zahnärztliche/kieferchirurgische Vorstellung bzw. Behandlung vor Beginn der

Bisphosphonat‐Therapie stattfand, lediglich 3 Patienten eine Osteonekrose

entwickelten. Dagegen zeigten 13 von 22 Patienten, die keine präventiven

Maßnahmen erfuhren, eine Osteonekrose. Der Unterschied ist statistisch hoch

signifikant (exakter Test nach Fisher; p=0,002). Das Ergebnis stimmt mit bereits

vorhandenen Publikationen zu diesem Thema überein (Dimopoulos et al., 2009;

Ripamontietal.,2009).

Aufgrund der Ergebnisse lässt sich schlussfolgern, dass die zahnärztliche/

kieferchirurgische Vorstellung bei geplanter Bisphosphonat‐Therapie eine

geforderteconditiosinequanonseinmuss.

5.Diskussion

83

Ausblick

1. Die Bestimmung des C‐terminalen Telopeptids (CTX) als

Knochenresorptionsmarker, der neben anderen biochemischen Markern zur

Osteoporose‐Risikobestimmung und Kontrolle des Therapieeffektes von

Bisphosphonateneingesetztwird,eröffneterstmalsdieMöglichkeiteinesgezielten

Monitoring.DasPeptidkannsowohl imSerumalsauch imUrinbestimmtwerden.

CTX ist ein Fragment des Kollagens Typ 1 und entsteht beim Kollagenabbau u.a.

währendderKnochenresorptiondurchOsteoklasten. EinhoherCTX‐Spiegel dürfte

somitaufeineerhöhteOsteoklastentätigkeitschliessen lassen (Rosenetal.,2000).

Die Ergebnisse derArbeiten vonMARX und KUNCHUR zeigten, dass die Bestimmung

des CTX‐Spiegels bei der Identifizierung von BRONJ‐Risiko‐Patienten hilfreich sein

kann(Kunchuretal.,2009;Marxetal.,2007).NichtsdestotrotzstelltderCTX‐Wert

momentanleidernochkeinenBRONJ‐Goldstandard‐MarkerimklinischenAlltagdar

(Assael,2007;Kunchuretal.,2009).

2. In letzter Zeit werden auch reaktive Sauerstoffradikale, insbesondere das

Superoxid Anion und damit das Wasserstoffsuperoxid für die Bildung und

Aktivierung von Osteoklasten diskutiert (Wauquier et al., 2009). Daher wäre es

durchaus denkbar, dass die Verabreichung von Antioxidantien als adjuvante

TherapiedieEntwicklungeinerOsteonekroseunterUmständenverhindernwürde.

DieskönnteeinvielversprechenderTherapieansatzbeiderBRONJsein.

3. Vor dem Hintergrund dentoalveolärer Traumata als häufigste Auslöser einer

BRONJ lässtsichzusammenfassendsagen,dassderPlanungderZahnsanierungzur

langfristigen Konsolidierung des orofazialen Systems oberste Priorität eingeräumt

werden muss (Fehm et al., 2009; Marx et al., 2005; Ruggiero et al., 2009). Vor

Beginn einer Therapie mit Bisphosphonaten ist daher in ausgewählten Fällen die

ZahnextraktionimFalleeinerfraglichenlangfristigenPrognosedenzahnerhaltenden

Maßnahmen vorzuziehen. Weiterhin ist eine gute Mundhygiene für die

Gesunderhaltung des stomatognaten Systems von eminenter Bedeutung.

Behandelnde Zahnärzte sollten diesem Fakt daher bei den zu planenden,

5.Diskussion

84

regelmäßigen Re‐Calls besondere Beachtung schenken. Bei

Behandlungsnotwendigkeit im Stadium 0 gilt prinzipiell: „Weniger ist mehr“.

Konservative Behandlungen sind ossär invasiven Maßnahmen vorzuziehen. So

sollten vor der Durchführung von Extraktionen endodontische und

Schienungstherapienzumindestversuchtwerden.BeiinvasivenMaßnahmenisteine

kalkulierte perioperative Antibiose zu empfehlen. Der speicheldichte

Wundverschlussistselbstverständlich(Al‐Nawasetal.,2009;Marx,2007;Ruggiero

etal.,2009).BeiProthesenträgernmüssenDruckstelleneliminiertwerden.

4. Die detaillierte Analyse des Therapieerfolges in Korrelation zur Interventionsart

(konservativ, minimal invasiv, invasiv) ergab in unserer Studie interessanterweise

keinen signifikantenUnterschied. Aufgrund dieser Beobachtung sollte die Planung

der Therapie unbedingt die Lebensqualität des einzelnen Betroffenen mit

einbeziehen. Bis heute konnte den Bisphosphonaten kein entscheidender Einfluss

auf das krebsspezifische Überleben zugeschrieben werden. Diese Substanzen

können jedoch per se zu einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität

betroffenerPatientenbeitragen.OberstesGebotinderBetreuungundBehandlung

dieser schwerkranken Patienten ist und bleibt die Erhaltung und mögliche

Verbesserung der Lebensqualität. Diese Konsequenz wird auch ganz besonders in

dem aktualisierten Positionspapier der AAOMS angesprochen (Ruggiero et al.,

2009).

ObwohldieBRONJeinerelativselteneNebenwirkungderBisphosphonatedarstellt,

darf die Schwere und Therapieresistenz des Krankheitsbildes nicht unterschätzt

werden.

Abschließendmusskritischangemerktwerden,dassallevorliegendenStudiendurch

ihre geringen Fallzahlen in der Aussage begrenzt sind. Dies gilt auch für die

vorliegende Arbeit. DesWeiteren unterliegt unsere Studie durch ihr Design allen

Limitierungen einer retrospektiven Untersuchung. Um das schwerwiegende

Krankheitsbild einer BRONJ vollständig zu erklären, sind daher größere prospektiv

randomisierteStudienerforderlich.

6.Zusammenfassung

85

6.Zusammenfassung

Bisphosphonate spielen derzeit eine herausragende Rolle bei der Behandlung von

Erkrankungenmit erhöhter Knochenresorptionwie Osteoporose, tumorassoziierte

OsteolyseundMultiplesMyelom.Aufgrund ihrerhohenAffinität zuKalzium‐Ionen

lagern sie sich bevorzugt in den Resorptionslakunen von Knochenoberflächen ab.

BisphosphonatehemmendieKnochenresorptionüberkomplexeMechanismen,vor

allem durch ihre zytotoxische Wirkung auf Osteoklasten. Ein Zusammenhang

zwischen Bisphosphonat‐Therapie und demAuftreten von Kieferosteonekrosen ist

weithinanerkannt.DieseNebenwirkungistzueinemernstzunehmendenklinischen

Problemgeworden.

In der vorliegenden Arbeit wurden die Daten von 51 Patienten (23 Männer/28

Frauen) mit ossären Metastasen (n=40) oder Multiplem Myelom (n=11) unter

intravenöser Amino‐Bisphosphonat‐Therapie hinsichtlich möglicher Risikofaktoren

untersucht. In der retrospektiven Studiewurdendas klinischeBild, die Bedeutung

präventiver Maßnahmen, das Therapiemanagement und die Therapieergebnisse

analysiert und mit der derzeit verfügbaren Literatur verglichen. Der

Beobachtungszeitraum für das Gesamtkollektiv war imMedian 26,1Monate (1,5‐

120,0Monate).DasDurchschnittsalterderGruppebetrug65,8Jahre(46‐89Jahre).

17 Patienten zeigten eine klinisch manifeste Kiefernekrose (33,3%), wobei

Unterkiefernekrosensignifikanthäufigergesehenwurden(p=0,008).Persistierende

Alveolen und Osteolyse waren die signifikant häufigsten radiologischen Zeichen

einer BRONJ (p=0,0003). Das BRONJ‐Risiko stieg mit der Länge der

Behandlungsdauer (p=0,010). Nekrosen traten am häufigsten nach

Zahnextraktionen auf. Die Histologie (n=14) erbrachte bei fünf Patienten eine

Osteonekrose (35,7%), während in neun Fällen eine Osteomyelitis (64,3%)

diagnostiziert wurde. Aktinomyzeten wurden in neun Präparaten nachgewiesen

(64,3%).DieTherapieergebnissewarenbeiPatientenohneOsteonekrosesignifikant

besser(p<0,001)imVergleichzuPatientenmitmanifesterOsteonekrose.

6.Zusammenfassung

86

Die Daten der vorliegenden Arbeit unterstreichen die Bedeutung präventiver

Maßnahmen im Therapiemanagement der BRONJ. Patienten mit präventiven

Maßnahmen vor Bisphosphonat‐Therapiebeginn hatten im Vergleich zu Patienten

ohnepräventiveMaßnahmenein signifikantniedrigeresRisiko fürdieEntwicklung

einerBRONJ(exakterTestnachFisher;p=0,002).

DieAussagendervorliegendenStudieweisendurchihreretrospektiveNaturunddie

kleineFallzalldereinzelnenGruppenGrenzenauf.Aufgrunddessenkonntenfürden

Bisphosphonat‐Typ, die tumorspezifischen Ko‐Therapien, Zweiterkrankungen,

Therapieart und therapiebeeinflussende Faktoren keine statistischenUnterschiede

nachgewiesenwerden.

MitsteigenderLebenserwartunginunsererGesellschaftistdavonauszugehen,dass

dieZahlderPatientenmitOsteoporosezunehmenwird.Aktuellewissenschaftliche

Arbeiten zeigen, dass z.B. das RANK/RANKL/OPG‐System außer bei resorptiven

KnochenerkrankungenaucheineRolleinderPathogeneseandererKrankheitenwie

Arteriosklerose, Rheumatoidarthritis, Diabetes mellitus und Weichteiltumor‐

metastasierung spielen kann. Daraus würde sich eine Erweiterung des

Bisphosphonat‐Indikationsspektrumsergeben.Daher ist indenkommendenJahren

voneinemAnstiegderBisphosphonat‐Verordnungen,aberauchderHäufigkeitihrer

Nebenwirkungen auszugehen. Aus diesem Grund muss die Standardisierung und

DurchführungpräventiverMaßnahmenalsconditiosinequanongefordertwerden,

auch ganz besonders imHinblick darauf, dass die Pathogenese der BRONJ derzeit

nicht geklärt ist. Hier sind weitere Forschungsarbeiten durch große, prospektiv

randomisierteStudienerforderlich.

Inwieweit die Entwicklung neuer Therapien z.B. monoklonaler RANK/RANKL/OPG‐

spezifischerAntikörperdieBisphosphonateablösenwerden,bleibtabzuwarten.

7.Literaturverzeichnis

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8.Anhang

8.1 EberswalderPatientenderBRONJ‐‐Gruppe

Tab.8‐1EberswalderPatientenvorBisphosphonat‐Therapie(BP‐)(n=16)

No. SexAlter

(Jahre)Grunderkrankung Prävention BP‐Typ BP‐AF

BP‐DauerA

(Monate)

BP‐DauerE

(Monate)

BRONJ‐

Stadium

BRONJ‐

Auslöser

BRONJ‐

LokalisationTherapie

Therapie‐

Ergebnis

Studien‐

Dauer

(Monate)

1 F 74 Plasmozytom + Zo/Pa i.v. 0 15,1 / / / / / 16,9

2 F 59* Mamma‐Ca + Zo i.v. 0 6,7 / / / / / 6,9

3 M 63* Bronchial‐Ca + Zo i.v. 0 2,2 / / / mi E+ 2,2

4 M 61 Prostata‐Ca + Zo i.v. 0 6,9 / / / / / 6,9

5 F 78* Mamma‐Ca + Zo i.v. 0 3,3 / / / mi E+ 3,5

6 F 67 Mamma‐Ca + Zo i.v. 0 7,9 / / / mi E+ 10,0

7 F 60* Cervix‐Ca ‐ Zo/Pa i.v. 0 3,9 / / / / / 4,3

8 F 69 Mamma‐Ca + Zo i.v. 0 3,9 / / / / / 6,2

9 F 52 Bronchial‐Ca + Zo i.v. 0 8,4 / / / / / 8,4

10 M 59 Plasmozytom + Zo i.v. 0 3,4 / / / / / 34,7

11 M 70* Prostata‐Ca + Zo i.v. 0 7,1 / / / / / 7,6

12 M 70 Prostata‐Ca + Zo i.v. 0 3,0 / / / mi E+ 3,3

13 F 66 Mamma‐Ca ‐ Zo i.v. 0 15,4 / / / / / 15,6

14 M 69* Prostata‐Ca n.b. Pa i.v. 0 1,6 / / / / / 1,6

15 M 60* Bronchial‐Ca + Pa i.v. 0 6,2 / / / / / 8,2

16 F 46 Mamma‐Ca + Zo i.v. 0 10,6 / / / mi E+

11,3

BP:Bisphosphonat; BP‐AF:BP‐Applikationsform; BP‐DauerA:BP‐DauerzumStudienanfang BP‐DauerE:BP‐DauerzumStudienende BRONJ:BP‐induzierteKieferostenekrose; i.v.:intravenös

Ca:Karzinom; n.b.:nichtbekannt; Zo:Zolendronat; Pa:Pamidronat; m.i.:minimalinvasiv; E+:Erfolg(Wundheilungzeitgerecht); (Alter)*:verstorben

8.A

nhang

100

Tab.8‐2EberswalderPatientenunterlaufenderBisphosphonat‐TherapieohneklinischmanifesteOsteonekrose(BP+)(n=18)

No. SexAlter

(Jahre)Grunderkrankung

Prä‐

ventionBP‐Typ

BP‐

Appl.

BP‐DauerA

(Monate)

BP‐DauerE

(Monate)

BRONJ‐

Stadium

BRONJ‐

Auslöser

BRONJ‐


Therapie‐

Ergebnis

Studien‐

Dauer

(Monate)

1 F 71 Mamma‐Ca + Zo i.v. 11,5 22,3 0 / / mi E_

11,7

2 F 60* CUP ‐ Zo i.v. 0,4 4,4 0 / / k E_

5,0

3 M 75* Plasmozytom ‐ Zo i.v. 19,0 23,7 Risiko / / mi E_ 24,9

4 M 71* Prostata‐Ca n.b. Zo i.v. 4,7 4,7 Risiko / / / / 44,6

5 F 52 Mamma‐Ca + Zo i.v. 22,5 25,2 Risiko / / k E_ 3,6

6 F 67 Plasmozytom + Pa/Ib/Clo i.v. 50,0 65,4 0 / / mi E_ 18,4

7 F 47 Mamma‐Ca + Zo i.v. 17,0 17,0 0 / / i E_ 8,4

8 F 75* Mamma‐Ca + Zo i.v. 27,3 31,9 0 / / k E_ 5,6

9 F 76 B‐NHL + Zo i.v. 39,8 39,8 0 / / mi E_ 14,5

10 M 76 Plasmozytom ‐ Pa i.v. 8,3 8,3 0 / / k E_ 24,2

11 M 70 Prostata‐Ca + Zo i.v. 74,0 90,1 Risiko / / mi E_ 9,4

12 F 71* Plasmozytom + Zo i.v. 7,1 7,1 Risiko / / / / 14,1

13 F 76* B‐NHL ‐ Zo i.v. 4,5 4,5 0 / / / / 1,1

14 M 69* Prostata‐Ca ‐ Zo i.v. 13,2 58,2 0 / / k E_ 45,9

15 M 82* Prostata‐Ca ‐ Zo i.v. 0,8 2,7 Risiko / / mi E_ 2,9

16 M 52* Plasmozytom n.b. Zo/Pa i.v. 9,6 14,0 Risiko / / k E_ 22,2

17 M 69* Prostata‐Ca n.b. Zo i.v. 8,4 8,4 Risiko / / k E_ 3,9

18 F 68 Mamma‐Ca ‐ Zo/Pa i.v. 118,6 118,7 0 / / mi E_ 1,4

BP:Bisphosphonat; BP‐AF:BP‐Applikationsform; BP‐DauerA:BP‐DauerzumStudienanfang; BP‐DauerE:BP‐DauerzumStudienende; BRONJ:BP‐induzierteKieferostenekrose; i.v.:intravenös;

E_:Erfolg(Wundheilungverzögert); Ca:Karzinom; n.b.:nichtbekannt; Zo:Zolendronat; Pa:Pamidronat; Ib:Ibandronat; Clo:Clodronat; (Alter)*:verstorben

mi.:minimalinvasiv; i:invasiv; k:konservativ

8.A

nhang

101

8.2 EberswalderPatientenderBRONJ+‐Gruppe

Tab.8‐3EberswalderPatientenmitklinischmanifesterBRONJ(BRONJ+)(n=17)

No. SexAlter

(Jahre)Grunderkrankung Prä‐vention BP‐Typ BP‐Appl.

BP‐DauerA

(Monate)

BP‐DauerE

(Monate)

BRONJ‐

Stadium

BRONJ‐

Auslöser

BRONJ‐


Therapie‐

Ergebnis

Studien‐

Dauer

(Monate)

1 F 72* Mamma‐Ca ‐ Zo i.v. 43,7 44,8 2 PD UK i P 22,2

2 F 48 Mamma‐Ca ‐ Zo i.v. 69,8 70,0 3 Ex OK i E_ 23,3

3 M 48 Nierenzell‐Ca ‐ Zo/Pa i.v. 52,0 52,0 3 Ex UK i P 22,8

4 F 74 Plasmozytom ‐ Zo/Pa i.v. 28,0 33,1 2 PD UK mi P 34,3

5 F 52* Mamma‐Ca ‐ Zo i.v. 19,0 19,0 2 Ex UK mi sZ 12,8

6 M 56 Plasmozytom ‐ Zo i.v. 5,9 55,7 1 spontan UK mi E_ 49,9

7 F 85* Mamma‐Ca ‐ Zo i.v. 14,0 16,5 2 Ex UK i sZ 8,8

8 M 59 Plasmozytom + Zo i.v. 11,3 11,3 2 Ex UK i sZ 33,6

9 F 62 Pankreas‐Ca + Pa i.v. 38,1 38,1 2 Ex UK mi E_ 31,4

10 F 63* Mamma‐Ca n.b. Zo i.v. 26,3 27,8 2 PD UK k P 2,0

11 F 67 Mamma‐Ca ‐ Zo i.v. 21,1 21,1 2 Ex UK mi sZ 17,6

12 M 66* Plasmozytom + Zo/Ib i.v. 36,0 36,0 2 spontan UK i E_ 9,7

13 M 52* Prostata‐Ca ‐ Zo i.v. 23,0 23,0 2 Ex OK mi P 8,3

14 M 51 Prostata‐Ca ‐ Zo i.v. 13,8 13,8 3 PD UK i sZ 22,8

15 M 74 Prostata‐Ca ‐ Zo i.v. 47,0 47,0 3 spontan OK i E_ 5,8

16 F 89 Mamma‐Ca ‐ Zo i.v. 17,5 17,5 2 Ex UK i E_ 0,5

17 M 71 Prostata‐Ca ‐ Zo i.v. 5,8 5,8 2 PD UK k sZ 0,9

BP:Bisphosphonat; BP‐AF:BP‐Applikationsform; BP‐DauerA:BP‐DauerzumStudienanfang; BP‐DauerE:BP‐DauerzumStudienende; BRONJ:BP‐induzierteKieferostenekrose;

E_:Erfolg(Wundheilungverzögert); sZ:stabilerZustand; P:Progress; OK:Oberkiefer; UK:Unterkiefer; PD:Prothesendruckstelle; Ex:Extraktion

Ca:Karzinom; n.b.:nichtbekannt; Zo:Zolendronat; Pa:Pamidronat; Ib:Ibandronat mi:minimalinvasiv; i:invasiv; k:konservativ i.v.:intravenös

(Alter)*:verstorben

8.A

nhang

102

Abbildungsverzeichnis

I


Abb. Titel Seite

2‐1 ChemischeStrukturvonPyrophosphatundBisphosphonat(Bild‐Quelle:http://en.wikipedia.org/wiki/File:BisphosStruct.svg)

16

5‐1 VerteilungdermalignenGrunderkrankunginderGesamtstudiengruppe(n=51) 41

5‐2 VerteilungderZweiterkrankungenimUntersuchungskollektiv(n=51) 42

5‐3 AngewendeteKo‐TherapienimGesamtpatientenkollektiv(n=51) 43

5‐4 VerteilungderErstvorstellungderPatientenimGesamtpatientenkollektiv(n=51) 44

5‐5 VergleichendeDarstellungderPatientenzumZeitpunktderErstvorstellungunterBerücksichtigungderthemenbezogenenWeiterbildungimJahre2007

45

5‐6 F89JahremitossärmetastasierendemMamma‐Ca;i.v.Zolendronat(18Monate);BRONJ‐Stadium1UKrechts;asymptomatischeOsteonekroserg.43/44;anamnestischZ.n.Extraktion43,45,34

46

A:OPTGmitpersistierendenExtraktionsalveolenrg.43,45,34(Pfeilorange)

B:KlinischesBildderOsteonekroserg.43/44beireizloserperifokalerGingiva

5‐7 M65JahremitossärmetastasierendemProstata‐Ca;i.v.Zolendronat(14Monate);BRONJ‐Stadium2UKlinks;anamnestischProthesendruckstellerg.35‐37

46

A:OPTGmitOsteolysedesAlveolarfortsatzesrg.35/36(Pfeilspitzen);Radixrelictarg.27(Pfeilweiß)

B:KlinischesBildderOsteonekroserg.35‐37lingualu.perifokalerWeichgewebs‐entzündung

5‐8 M48JahremitossärmetastasierendemNierenzell‐Ca;i.v.Zolendronat/Pamidronat(52Monate);BRONJ‐Stadium3UKrechts;anamnestischZ.n.Zahnextraktion45,46,47u.Debridementrg.45‐Ramusmandibularisrechts

46

A:OPTGmitOsteolyserg.45‐48(Pfeilspitzen);SklerosierungderLaminadura(Pfeilweiß);persistierendeExtraktionsalveolerg.45(Pfeilorange)

B:KlinischesBildderausgedehntenOsteonekroserg.45‐Ramusmandibularisrechts

5‐9 F48mitossärmetastasierendemMamma‐Ca;i.v.Zolendronat(70Monate);BRONJ‐Stadium3OKrechts;anamnestischZ.n.Zahnextraktion15,16,17u.chronisch‐rezidivierenderSinusitismaxillarisrechts

47

A:OPTGmitOsteolyserg.14‐17(Pfeilspitzen);SklerosierungderLaminadura(Pfeilweiß);persistierendeExtraktionsalveolerg.26(Pfeilorange)


II

B:NNHmitSpiegelbildunginProjektionaufdenSinusmaxillarisrechts

C:Präoperativ‐klinischesBildmitDarstellungeinerbreitenMAVrg.16/17(Pfeilspitze)u.perifokalerWeichgewebsentzündung

D:3D‐CTRekonstruktionpräoperativmitDarstellungosteolytischerAnteile/SequesterderfazialenKieferhöhlenwand(Pfeilspitzen)

E:KorrespondierendesklinischesBildeinesca.2,5cmmessendenSequesters

5‐10 LokalisationderBRONJ(n=17) 55

5‐11 AuslösendeFaktorenderBRONJ(n=17) 60

5‐12 HistologischeBefundeinderBRONJ+‐Gruppe(n=14) 64

5‐13 M48JahremitNierenzell‐Ca;i.v.Zolendronat/Pamidronat(52Monate)(gleicherPat.wieinAbb.4‐8Au.B)mitUK‐Frakturrg.46/47u.DysästhesieV3rechtsbeiZ.n.UK‐KastenresektionlinksbeiinitialemBRONJ‐Stadium3

67

A:PräoperativesOPTGmitdeutlicherFrakturlinierg.46/47(Pfeilspitze);klinisch

B:FrakturlinieinkorrespondierenderpräoperativerClementschitsch‐Aufnahme(Pfeilspitze)

C:PostoperativesOPTGbeiZ.n.OsteosynthesemitResektionsplatteu.mono‐kortikalenSchraubenüberextraoralenZugang

D:KorrespondierendepostoperativeClementschitsch‐Aufnahme;achsen‐gerechteFragmentstellung

5‐14 F72JahremitMamma‐Ca;i.v.Zolendronat(44Monate);initialBRONJ‐Stadium2UKrg.44/45;Z.n.Dekortikation,chronischeWunddehiszensrg.43/44

68

A:InitialesOPTGmitexponierterKnochenkanterg.44/45u.beginnendenOsteolysen44/45u.41/42(Pfeilspitzen);generalisierteSklerosierungUKrechts(Pfeileweiß);Nebenbefund:V.a.radixinantrorechts(Pfeilorange)

B:OPTG1JahrnachMKG‐TxBeginnmitausgeprägterOsteolyserg.41‐46(Pfeilspitzen);klinischAnästhesieV3rechts,Frakturgefahr

C:KorrespondierenderintraoralerBefundzuBmitGingivadehiszensrg.43/44u.darunterliegendemavitalenKnochen

5‐15 F74JahremitPlasmozytom;i.v.Zolendronat/Pamidronat(28Monate);initialBRONJ‐Stadium2UKrg.36/37

69

A:InitialesOPTGmitpersistierenderExtraktionsalveolerg.36(Pfeilweiß)u.V.a.radixrelictarg.37(Pfeilorange)

B:OPTG3JahrenachMKG‐TxBeginnmitOsteolyseu.Sequesterrg.36/37(Pfeilspitze);Frakturgefahr

C:KorrespondierenderintraoralerBefundzuBmitOsteonekroserg.36/37u.perifokalerEntzündungreaktion


III

D:KlinischesBildrg.36/37nachSequesterentfernungrg.;GranulationsgewebeamWundgrund(Pfeilspitze)

E:EntfernteSequester

5‐16 TherapieerfolginBezugaufdieInterventionsart 70

5‐17 TherapieerfolginBezugaufdasBRONJ‐Stadium 71

5‐18 TherapieerfolginBezugaufdieauslösendenFaktorenderBRONJ 72

5‐19 TherapieerfolginBezugaufdieBRONJ‐Lokalisation 73

5‐20 TherapieerfolginBezugaufdenNachweisvonAktinomyzeten 74

5‐21 TherapieerfolginBezugaufdenhistologischenBefund 75

5‐22 EinflusspräventiverMaßnahmenaufdieEntwicklungeinerBRONJ 76

Tabellenverzeichnis

IV

Tabellenverzeichnis

Tab. Titel Seite

2‐1 WichtigeModulatorenderKnochenresorption(Fleisch,2000,Papachronietal.,2009)

6

2‐2 InDeutschlandzugelasseneBisphosphonate(Häussleretal.,2009;RoteListe2009)

15

2‐3 EinteilungderBisphosphonateentsprechenddenSeitenkettenundihrerWirkungsstärkebezogenaufEtidronat(Marx,2007)

19

2‐4 EinteilungderBRONJ‐StadiennachRUGGIEROetal.2009 24

3‐1 BeteiligteKnochenarealebeiderBRONJ 32

3‐2 AllgemeineKlinischeUntersuchungsbefunde 33

3‐3 BeurteilungskriterienfürradiologischeUntersuchungsergebnissebezüglicheinerBRONJ

35

3‐4 EinteilungderhistologischenUntersuchungsergebnisse 35

3‐5 EinteilungderTherapienachInterventionsart 36

3‐6 EinteilungderTherapieergebnisse 37

4‐1 GeschlechterverteilungimGesamtpatientenkollektiv(n=51) 47

4‐2 GrunderkrankungenindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen 48

4‐3 ZweiterkrankungenindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen 49

4‐4 AllgemeinzustandindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen 50

4‐5 Ko‐TherapieindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen 50

4‐6 KlinischeUntersuchungsbefundeindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen 53

4‐7 Radiologisch‐pathologischeUntersuchungsbefundeindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen

57

4‐8 EinteilungderBRONJ‐StadiennachAAOMFS(n=35) 58

4‐9 Bisphosphonat‐GesamtbehandlungsdauerindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen 60

4‐10 Bisphosphonat‐TypindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen 61

4‐11 MKG‐InterventionsartindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen 64

4‐12 TherapieergebnisseindenBRONJ+‐/BRONJ‐‐Gruppen 65

8‐1 EberswalderPatientenvorBisphosphonat‐Therapie(BP‐)(n=16) 100

8‐2 EberswalderPatientenunterlaufenderBisphosphonat‐TherapieohneklinischmanifesteOsteonekrose(BP+)(n=18)

101

8‐3 EberswalderPatientenmitklinischmanifesterBRONJ(BRONJ+)(n=17) 102

Abkürzungsverzeichnis

V


Abkürzung Erläuterung

AAOMS AmericanAssociationofOralandMaxillofacialSurgeons

Abb. Abbildung

AZ Allgemeinzustand

B‐NHL B‐ZellNon‐Hodgkin‐Lymphom

BMP BoneMorphogenicProtein

BMU BoneMulticellularUnit

BP Bisphosphonat

BP‐ vorBisphosphonat‐Therapie

BP+ laufendeBisphosphonat‐Therapie

BRONJ Bisphosphonate‐relatednecrosisofjaw

BRONJ‐ ohneBisphosphonate‐relatednecrosisofjaw

BRONJ+ mitBisphosphonate‐relatednecrosisofjaw

Ca Karzinom

CT Computertomogramm

CTX C‐terminalesTelopeptid

CUP Cancerofunknownprimary

CVI chronischvenöseInsuffizienz

DKK Dickkopfprotein

FGF FibroblastGrowthFactor

HBO hyperbareSauerstofftherapie

HE Hämatoxylin‐Eosin‐Färbung

i.v. intravenös

ICD‐10 InternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblems10thRevision

IFN Interferon

IGF InsulinLikeGrowthFactor

IL Interleukin

M‐CSF MakrophageColonyStimulatingFactor

MAV Mund‐Antrum‐Verbindung

mg Miligramm

MIP MacrophageinflammatoryProtein

MKG Mund‐Kiefer‐Gesicht

ml Mililiter


VI

MM MultiplesMyelom

Nll Nodilymphatici

nm Nanometer

NNH Nasennebenhöhlenaufnahme

NOM nekrotisierendeOsteomyelitis

OK Oberkiefer

ON Osteonekrose

OPG Osteoprotegerin

OPS Operationen‐undProzedurenschlüssel

OPTG Orthopantomogramm

PA Parodontal

PAS PeriodicAcidSchiffReaktion

PD Prothesendruckstelle

pg Pikogramm

p.o. peros

Präv‐ keinePräventionvorBisphosphonat‐Therapieerfolgt

Präv+ PräventionvorBisphosphonat‐Therapieerfolgt

PTH Parathormon

PTHrP ParathormonrelatedPeptide

RANK ReceptorActivatorofNuclearFactor‐KB

RANKL ReceptorActivatorofNuclearFactor‐KB‐Ligand

rg Regio

Tab. Tabelle

Tc99mMDP Technetium99mMethylenDiphosphonat

TGF TransformingGrowthFactor

TNF TumorNecrosisFactor

Tx Therapie

UK Unterkiefer

VEGF VascularEndothelialGrowthFactor

Z.n. Zustandnach

ZF Zahnfilm

λ Wellenlänge

EidesstattlicheErklärung

Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Dissertation selbständig verfasst

undkeineanderenalsdieangegebenenHilfsmittelbenutzthabe.

DieDissertationistbisherkeineranderenFakultätvorgelegtworden.

Ich erkläre, dass ich bisher kein Promotionsverfahren erfolglos beendet habe und

dasseineAberkennungeinesbereitserworbenenDoktorgradesnichtvorliegt.

Datumu.Unterschrift

Lebenslauf

1986 Abitur

1987‐1988 Chemiestudium,Ernst‐Moritz‐Arndt‐UniversitätGreifswald

1989‐1995 Medizinstudium,Ernst‐Moritz‐Arndt‐UniversitätGreifswald

1995 ärztlicheApprobation

1996‐2000 Zahnmedizinstudium,Ernst‐Moritz‐Arndt‐UniversitätGreifswald

2000 zahnärztlicheApprobation

2000 Promotion„Dr.med.“

2003 Fachartzprüfung:MKG‐Chirurgie

2008 PrüfungZusatzbezeichnung„PlastischeOperationen“

Danksagung

Herrn Prof. Dr. med. Wolfgang Sümnig danke ich herzlich für die Betreuung der

ArbeitunddieanregendenDiskussionen.

Herrn Priv. Doz. Dr. med. Dr. med. dent. Meikel Vesper danke ich für die

Anregungen zu dem interessanten Thema und seine zahlreichen kollegialen

Hinweise.

Herrn Prof. Dr. med. E. Herbst und insbesondere Herrn Oberarzt Dr. med. P.

Schwabbauer möchte ich für die Unterstützung bei der Auswertung der

histologischenGutachtensowiediekonstruktivenGesprächedanken.

MeinganzbesondererDankgiltHerrnDr.rer.med.ChristianSchwahnfürdievielen

hilfreichen Hinweise und die geduldige Unterstützung bei der statistischen

AuswertungderDaten.

Meiner Familie und meinen Freunden danke ich für die große Geduld und

fortwährende Zusprache während des Entstehungsprozesses der vorliegenden

Arbeit.

Documents

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