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Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | www.pmu.ac.at
Update: Blutungen unter oraler Antikoagulation
Prof. Michael Christ
Department of Emergency and Critical Care Medicine Nuremberg Hospital, Germany
Hintergrund
§ 3% aller Patienten, und 9% der Patienten >65 Jahre, die sich in Notfallzentren/Traumazentren vorstellen sind antikoaguliert
§ Etwa 5% der Patienten unter OAK stellen sich pro Jahr in Notaufnahmen wegen Blutungsepisoden vor
§ DOACs (Dabigatran,Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban) haben in der Schlaganfallprophylaxe (VHFli) bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern eine vergleichbare, teilweise bessere Wirkung als Vit. K Antagonisten. Teilweise niedrigerere Blutungskomplikationen gegenüber Vit. K Antagonisten
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ 2
Sarich T et al. Am Heart J 2015 Beauregard KM et al. Statistical Brief No. 268; 2009
à Notfallmediziner müssen mit dem Problem der Antikoagulation vertraut sein
Fallbeschreibung
Frage 1: Ein 78 jähriger Patient mit schwerem Nasenbluten erhält wegen nicht-valvulärem Vorhofflimmern eine Therapie mit einem „Direkten Oralen Antikoagulans“ (DOAC; z.B. Rivaroxaban 20mg/d). Welche Therapieoption schlagen Sie vor?
1. Lokale Blutstillung, abwarten 2. Lokale Blutstillung, 20 IE/kg KG PPSB i.v. 3. Lokale Blutstillung, 4 Btl. Fresh Frozen Plasma 4. Lokale Blutstilung, 10mg Vit. K i.v. 5. Lokale Blutstillung, 2x2,5g Idarucizumab i.v.
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ
Agenda
§ Grundlagen Antikoagulation § Blutungsmanagement unter OAK
» Allgemeine Überlegungen/Maßnahmen » Spezifische Maßnahmen » Akute Lebensbedrohliche Blutungen:
• Blutungen unter Phenprocoumon • Blutungen unter DOACs.
§ Spezifische Antidot » Idarucizumab » Andexanet Alpha » Ciraparantag (PER977)
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ
Hämorrhagische Komplikationen unter OAK
§ Intrazerebrale/Intrakranielle Hämorrhagien § Spinales Epiduralhämatom § Retroperitoneal Hämorrhagie § Hämatome der Rektusscheide § Hämatothorax § Gastrointestinale Blutungen § Hämoperikardium § Kompartment Syndrom der Extremitäten § Hämaturie
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ 5
Hannlon D. Emerg Med Pract 2011 AS Raja et al. Emerg Med Pract 2013
Grundprinzipien OAC – Tod oder Behinderung
AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation (ATRIA) Study Cohort of 13,559 adults with nonvalvular atrial fibrillation who received care within Kaiser Permanente of Northern California 15370 Patientenjahre § n=72 intrakranielle
Blutungen (0,47%) § n=98 schwere
extrakranielle Blutungen (0,64%; vor allem gastrointestinale Blutungen)
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Fang MC et al. Am J Med 2007
Prävention von Blutungen: Vit.K Anta vs. Dabigatran
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ 7
Majeed A et al Circulation 2013; 128: 2325-2332
Ster
blich
keit
(%)
Zeit (Tage)
0
0.1
0.2
5 10 15 20 25 30 35
Warfarin Dabigatran
Post Hoc Analyse von 5 Phase III Studien Endpunkt: Tod nach 30 Tagen Log rank Test: p=0.052
n=1053 von 27419 Patienten
Plasmatische Gerinnung
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Contact factors, XIa; XIIa
VIIIa IXa
Tissue factor
VIIa
Xa, Va, phospholipide
Prothrombin (factor II)
Thrombin (factor IIa)
Fibrinogen (factor I)
Initial fibrin clot
cross-linked fibrin clot
Extrinsic
pathw
ay
Extrinsic
pathw
ay
Common
pathw
ay
Common
pathw
ay
Antikoagulation unter Vit. K Antagonisten
Vit-K Antagonisten
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Reduzierung von Gerinnungsfaktoren
(Faktoren II, VII, IX, X)
10mg Warfarin für 4d
Furie B et al. Hematology. Basic Principles 2000
Antagonisierung unter Vit. K Antagonisten
Vit-K Antagonisten
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ 10
Reduzierung von Gerinnungsfaktoren (Faktoren II, VII, IX, X)
Antikoagulation unter DOACs
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Contact factors, XIa; XIIa
VIIIa IXa
Tissue factor
VIIa
Xa, Va, phospholipide
Prothrombin (factor II)
Thrombin (factor IIa)
Fibrinogen (factor I)
Initial fibrin clot
cross-linked fibrin clot
Extrinsic
pathw
ay
Extrinsic
pathw
ay
Common
pathw
ay
Common
pathw
ay
Dabigatran Rivaroxaban
Apixaban Edoxaban
Antikoagulation unter DOACs
DOACs
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ 12
Reduzierung von Gerinnungsfaktoren (Faktoren II, VII, IX, X)
Pharmakokinetik Antikoagulantien
Substanz Zeit bis Wirkbeginn
(h)
Halbwerts-Zeit (h)
Bio-verfügbar-
keit (%)
% Protein Bindung
% Renale Exkretion
Dabigatran 2 12-15 6,5 35 80 Rivaroxaban 3 6-9 80-100 94 66 Apixaban 3 8-14 50 87 66 Edoxaban 1-2 6-11 60 40-59 35
Phenprocoumon
Mehrere Tage
20-60
Faktor II 50 Faktor VII 6 Faktor IX 24 Faktor X 50
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Crowther M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015
Gerinnungstests und DOACs
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ
Crowther M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015
Verwendung von Gerinnungstests
§ DOACs verändern ... » Prothrombinzeit (INR) » Aktivierte partielle
Thromboplastinzeit (aPTT)
ABER: § Veränderte Werte in
Gerinnungsassays ist » Assay-spezifisch » Substanz-spezifisch
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ
à Kein Rückschluss auf Homeostase möglich!
„Sometimes a blood level tells you only part of the story, and sometimes the eyeball test tells you much more“
Bhatt D in „Dosing the New Oral Anticoagulants in Atrial Fi: Can We Do Better? Medscape. Aug 04, 2014
Initiales Assessment bei Blutung unter OAC
§ Schwere und Lokalisation der Blutung? § Aktuell aktive Blutung? § Welche Substanz nimmt der Patient? § Wann wurde die letzte Dosis der OAC
verabreicht? § Möglicherweise Überdosierung? § Gibt es Anhaltspunkte für eine renale
oder hepatische Funktionsstörung? § Co-Medikation, welche die Hämostase
ungünstig beeinflusst (Plättchenhemmer, NSAR, etc)?
§ Komorbiditäten, welche die Blutung beeinflusst?
§ Risikoassessment bei Operationen?
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | Name des Autors 16
Diagnostik
§ Zeichen/Klinik „Kopf“ » Liberale Indikation für Neuroimaging:
V.a. intrazerebrale Hämorrhagie; CAVE: Entscheidungsregeln) Folgeuntersuchungen fallabhängig diskutieren!
§ Zeichen/Klinik „Bauch“ oder „Thorax“ » Focussed assessment with sonography for trauma (FAST) » Schnittbildgebung bei V.a. retroperitoneales Hämatom
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ 17
CAVE: falsche Sicherheit bei negativer Bildgebung • Ganzkörper-Scan hat nur 85% Sensitivität für
intrakranielle, thorakale bzw. abdominale Verletzungen bei nicht-antikoagulierten Patienten!
Stengel D et al. CMAJ 2012
Grundprinzip der Behandlung
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ 18
The complexity of managing major bleeding events in anticoagulated patients requires a dedicated and informed team of clinicians. Anticoagulation reversal presents a risk for thrombotic events such as stroke, and so studies of reversal agents have to take this hazard into account ...
Sarich T et al. Am Heart J 2015
Erste Schritte des Blutungsmanagement
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ Makris et al. Br J Haematol 2013
Klinischer Pfad – Hämorrhagie unter OAK
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ 20
„Milde“ Blutungen (hämodynamisch stabil Blutung an Extremitäten, stabile GI Blutung etc.) § Blutungsmanagement lokal fortsetzen § Volumentherapie (Cave KI) § Engmaschiges Monitoring bis Stopp der
Blutung bestätigt § Spezielles:
§ Vit. K Antagonisten: Gabe von Vit. K erwägen
§ DOACs: Dosis aussetzen, Nierenfunktion aufrecht erhalten
Allgemeine Maßnahmen: § Absetzen der oralen Antikoagulation, Nephrotoxine und
Erfragen der letzten Dosis § Ausgleich Säure-Basen Haushalt; Gabe von Aktivkohle § Chirurgisches/Interventionelles Management
entsprechend dem Ort der Blutung § Normothermie § Blutdruckkontrolle § Labor : BB, Na, K, Crea, HN; Kreuzprobe; PT/aPTT und
TT oder anti-Xa
Gerinnungsfaktoren und Dabigatran
§ Polytrauma Modell beim Schwein (n=16)
§ Stumpfes Lebertrauma
§ Bilaterale Femurfraktur
§ Therapie » Gruppe 1: Kontrolle » Gruppe 2: 25IE aPCC » Gruppe 3: 50IE aPCC
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ 21
Blutverlust
Überleben
Grottke O et al. ESC 2014
Klinischer Pfad – Hämorrhagie unter OAK
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ 22
„Schwere“ Blutungen (jede ICB, lebensbedrohliche GI-Blutung, instabiler Patient) § Großlumiger i.v. Zugang, Volumentherapie (Cave KI) § Blutdruckmanagement (SBP 90-100mmHg( § Hkt >21% und Thrombozyten >50 x 109/L § Rücksprache mit:
§ Hämatologie/Hämostaseologie § Chirurgie/intervent. Radiologie/Gastroenterologie, Neurochirurgie § Evtl. Nephrologie wg. Dialyse
§ Tranexamsäure (1g i.v. Bolus, 1g über 8h) § Spezielles:
§ Vit. K Antagonisten: Vit. K, PPSB § DOACs: Prothromblex, evtl. FEIBA § Bailout Situation: Faktor VIIa
§ Re-Check Gerinnung 30min nach Applikation
„Milde“ Blutungen (hämodynamisch stabil Blutung an Extremitäten, stabile GI Blutung etc.) § Blutungsmanagement lokal fortsetzen § Volumentherapie (Cave KI) § Engmaschiges Monitoring bis Stopp der
Blutung bestätigt § Spezielles:
§ Vit. K Antagonisten: Gabe von Vit. K erwägen
§ DOACs: Dosis aussetzen, Nierenfunktion aufrecht erhalten
Allgemeine Maßnahmen: § Absetzen der oralen Antikoagulation, Nephrotoxine und
Erfragen der letzten Dosis § Ausgleich Säure-Basen Haushalt; Gabe von Aktivkohle § Chirurgisches/Interventionelles Management
entsprechend dem Ort der Blutung § Normothermie § Blutdruckkontrolle § Labor : BB, Na, K, Crea, HN; Kreuzprobe; PT/aPTT und
TT oder anti-Xa
Wiederaufnahme OAK nach GI Blutung
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ
Wiederaufnahme der OAK nach Blutung • Niedrigere Rate thrombembolischer Komplikationen • Blutungsrisiko 7d nach Blutung nicht mehr erhöht • Niedrigere Sterberate bei Wiederaufnahme OAK
Quereshi et al. Am J Cardiol 2014
Aktuelle Entwicklungen
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ
Aufhebender Wirkstoff für
NOAK Target Wirkmechanismus Aktueller
Untersuchungsstatus
Idarucizumab1 Dabigatran Humanisiertes Fab:
bindet spezifisch an Dabigatran mit hoher Affinität2
Phase-III-Studie mit Patienten, die dringend eine OP/einen Eingriff benötigen oder eine
unkontrollierte Blutung haben3,4
Andexanet alfa (PRT064445)1
Faktor-Xa-Inhibitoren
Rekombinant modifiziertes, aktiviertes FX: kompetitive Bindung für direkte FXa-
Inhibitoren5
Phase-III-Studie für Patienten mit Blutungen
Ciraparantag (PER977)1 Universell
Synthetisches small molecule: Wasserstoffbindungen (NOAK); Ladungsbeziehungen (Heparin)
Phase II
1. Lauw M et al. Can J Cardiol 2014; 2. Schiele F et al. Blood 2013; 3. ClinicalTrials.gov, Kennzeichen: NCT02104947; 4. Pollack C et al. ISC 2015; 5. Lu G et al. Nat Med 2013; 6. ClinicalTrials.gov, Kennzeichen: NCT02329327; 7. Ansell J et al. N Engl J Med 2014; 8. ClinicalTrials.gov, Kennzeichen: NCT02207257; 9. Pressemitteilung Boehringer Ingelheim, 26. Juni 2014
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REVERSE – AD: Idarucizumab 2x2,5g i.v.
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ
Polack CV et al. NEJM 2015
Andexanet Alfa
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ Siegal DM et al. NEJM 2015
Andexanet Alfa
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ
Siegal DM et al. NEJM 2015
Take Home Message
Kühlen Kopf bewahren! Analyse zuerst!
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ 29
Thrombose Blutung
Take Home Message
§ Klinischen Schweregrad der Blutung beurteilen (Hochrisiko: Kopf, Thorax, Bauch)
§ Anamnese zu Medikation § Vorgehensweise orientiert sich am
Schweregrad der Blutung und der Art der eingesetzten OAK
§ Spezifische Antidots für einige DOACs demnäcst zugelassen
Keep Cool!
Fallbeschreibung
Frage 2: Ein 78 jähriger Patient erhält wegen nicht-valvulären Vorhofflimmerns eine Therapie mit einem Vit. K – Antagonisten (Marcumar). Es fällt bei dem beschwerdefreien Patienten ein INR Wert von 8,3 auf. Sie stoppen die Therapie mit Marcumar. Welche weitere Therapie schlagen Sie vor?
1. Keine weitere spezifische Therapie 2. 10mg Vit. K intravenös 3. 10mg Vit. K als Tropfen p.o. 4. 2-3 Tropfen Vit. K p.o. 5. 600 IE 4-Faktorenpräparat (z.B. Prothromblex)
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ
Supratherapeutischer INR unter Vit. K Antagonisten
Situation Intervention Therapeutischer INR <5, keine relevante Blutung
Pause Vit. K Antagonist, evtl. niedrigere Dosis Häufigere Kontrolle
INR ≥5, aber <9 Keine relevante Blutung
Pausieren der nächsten 1-2 Dosen, häufigere Kontrolle Zusätzlich 1(-2,5mg) Vitamin K oral Falls Indikation für dringende OP: bis zu 5mg Vitamin K oral
INR ≥9 Keine relevante Blutung
Stopp Vit. K Antagonist, Gabe von 2,5-5mg Vit K oral Häufigere Kontrolle, evtl. wiederholte Gabe von Vit. K
Schwere Blutung bei jgl. Erhöhung des INR
Stopp der Medikation mit Vit. K Antagonist, Gabe von 10 mg Vit K i.v. Substitution von PPSB (evtl. rFVIIa); ggf. wiederholte Gabe von Vit K
Lebensbedrohliche Blutung Stopp der Medikation mit Vit. K Antagonist Gabe von 20-25IE/kg KG PPSB; Gabe von 10mg Vitamin K i.v.; Gabe von rFVIIa erwägen (20-90µg/kg KG)
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ 32
„Der einzige Mensch, der sich vernünftig benimmt, ist mein Schneider. Er nimmt jedesmal neu Maß, wenn er mich trifft, während alle anderen immer die alten Maßstäbe anlegen in der Meinung, sie passten auch heute noch.“
Georg Bernard Shaw (1856 - 1950)
Gerinnungstests und DOACs
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg | M. Christ Steiner T et al. Dt. Ärztebl 2012
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