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Update Radiotherapie beim Kleinzelligen Lungenkarzinom – SCLC

Frank Zimmermann

frank.zimmermann@usb.ch

Universitätsspital Basel

Klinik für Strahlentherapie und

Radioonkologie

Übersicht

Technik der Strahlentherapie

Strahlentherapie bei Limited Disease

Primärtumor und Lymphknoten: Zeitpunkt, Fraktionierung, Dosis, Zielgebiet

Strahlentherapie bei Extensive Disease

Primärtumor und Lymphknoten: Indikation, Zeitpunkt, Fraktionierung, Dosis

Prophylaktische Strahlentherapie des Hirns

Sonderfälle

Zusammenfassung

Technik der Strahlentherapie

Intensitätsmodulierte und stereotaktische Strahlentherapie

Bildgeführte Strahlentherapie

CT

Kontrolle der Einstellung vor oder während jeder Strahlenbehandlung

Atemgating möglich

Strahlentherapie bei limited disease

Strahlentherapie bei limited disease: Historie

Dosiseskalation bis zur MTD:

3 Zyklen: Cisplatin 3 x 33 mg/qm; Cyclophosphamid 1 x 500 mg/qm;

Etoposid 3 x 80 mg/qm

2 Zyklen: Cisplatin 3 x 33 mg/qm; Etoposid 3 x 80 mg/qm

Phase-I-Studie: 55 Pat.

bei 1 x 2 Gy: 70 Gy in 7 Wochen

bei 2 x 1,5 Gy: 45 Gy in 3 Wochen

Choi et al. JCO 1998; Hügli et al. JCO 2000

Strahlentherapie bei limited disease: Historie

Ergebnis mit 2 x 1,5 Gy bis 45 Gy, initialer RT-Beginn:

1 Zyklus: Cisplatin 3 x 25 mg/qm; Etoposid 3 x 100 mg/qm

5 Zyklen: Cisplatin 1 x 100 mg/qm; Etoposid 3 x 100 mg/qm

Phase-II-Studie: 52 Pat.

32 % 4-Jahresüberleben

38 % Ösophagitis CTC° III-IV

Choi et al. JCO 1998; Hügli et al. JCO 2000

Strahlentherapie bei limited disease: Historie

Dosiseskalation: 61,2 bis 70,0 Gy mit mässiger Toxizität möglich

Phase-II-Studie: 63 Pat., Paclitaxel 1 x 175 mg/qm, Topotecan 5 x 1 mg/qm

– Carboplatin 1 x AUC5, Etoposid 3 x 100 mg/qm

21 % CTC° III / IV Ösophagitis

12 % / 4 % CTC° III / IV Neutropenie

92 % Remission

22,4 Monate medianes Überleben

Bogart et al. IJROBP 2004; Komaki et al. IJROBP 2005

Strahlentherapie bei limited disease: Historie

Dosiseskalation: 50,4 bis 64,8 Gy (5 x 1,8 Gy, akzeleriert innerhalb von 5

Wochen mit Dosisboost), Etoposid 1 x 240 mg/qm, Cisplatin 1 x 60 mg/qm

Phase-I-Studie: 64 Pat.,

MTD: 61,2 Gy; dosislimitierend Ösophagitis

Bogart et al. IJROBP 2004; Komaki et al. IJROBP 2005

Strahlentherapie bei limited disease: Fraktionierung

2 x 1,5 Gy vs. andere, mit kurzer oder langer Therapiedauer

2 x 1,5 Gy in 3 Wochen zu einem frühen Zeitpunkt bestes Konzept

Baymann et al. Lung Cancer 2009

Strahlentherapie bei limited disease: doch 70 Gy ?

Gepoolte Daten der CALGB Studien: 70,0 Gy bei 157 / 200 Pat.

Variable CTx:

Beginn mit 2 Zyklen Topotecan/Paclitaxel; Etoposid/Topotecan/Paclitaxel;

Cisplatin/Irinotecan

Simultan: 2 Zyklen Carboplatin/Etoposid

5-J-Überleben: 20 %

Nebenwirkungen: > 80 % CTC°III Hämatotoxizität; 23 % Ösophagitis

Salama et al. J Thorac Oncol 2013

Strahlentherapie bei limited disease: CONVERT

4 Zyklen Cisplatin / Etoposid

Randomisiert: 547 / 532 Pat.

2 x 1,5 Gy / 45 Gy vs. 1 x 2,0 Gy / 66 Gy

Faivre-Finn et al. BMJ 2016; Groom et al. BJR 2014

Strahlentherapie bei limited disease: Chemotherapie

Chemotherapievergleich: 45 Gy (2 x 1,5 Gy pro Tag) und 3 x 100 mg/qm

Etoposid ; 1 x 80 mg/qm Cisplatin

Stratifizierte Randomisation (ECOG, Remission, Institution): 258 / 281 Pat.

3 Zyklen: 100 mg/qm Etoposid ; 1 x 80 mg/qm Cisplatin

3 Zyklen: 3 x 60 mg/qm Irinotecan ; 1 x 60 mg/qm Cisplatin

Med. OS: 3,2 vs. 2,8 Jahre (HR 1,09, p=0,70)

Kubota et al. Lancet Oncol 2014

NW ° 3-4 Etoposid Irinotecan

Neutropenie 95 % 78 %

Febrile Neutrop. 17 % 14 %

Thrombopenie 21 % 5 %

Anämie 35 % 39 %

Diarrhoe 2 % 13 %

Mortalität < 1 % < 1 %

Strahlentherapie bei limited disease: Chemotherapie

Med. OS:

3,2 vs. 2,8 Jahre (HR 1,09; p=0,70)

5-Jahresüberleben:

35,8 % vs. 33,7 %

Beste Subgruppe (geplant; HR 2,56):

Frauen unter Etoposid

Standard: Platin mit Etoposid

Kuboat et al. Lancet Oncol 2014

Limited disease: Zeitpunkt der Strahlentherapie

Takada et al. JCO 2002

4 Zyklen

Cisplatin/Etoposid

Aber: 3-wöchiger vs.

4-wöchiger Zyklus

Limited disease: Zeitpunkt der Strahlentherapie

De Ruysscher et al. Ann Oncol 2005

Limited disease: Zeitpunkt der Strahlentherapie

De Ruysscher et al. Ann Oncol 2005

Daten für Konzepte mit Cisplatin: Signifikanter Überlebensvorteil nach 5 Jahren

bei Beginn der Strahlentherapie innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der

Chemotherapie

Limited disease: Zeitpunkt der Strahlentherapie

Lu et al. Mol Clin Oncol 2013

Daten für Konzepte mit Cisplatin/Etoposid: Kein signifikanter Überlebensvorteil

nach 5 Jahren bei Beginn der Strahlentherapie innerhalb von 30 Tagen nach

Beginn der Chemotherapie

Limited disease: Zeitpunkt der Strahlentherapie

Pijls-Johannesma et al. Cancer Treat Rev 2007

Limited disease: Zeitpunkt der Strahlentherapie

Initiale Strahlentherapie in Zyklus 1-2 bei

- jungen Patienten

- in gutem AEZ

- mit kleinem oder zentral gelegenen Tumor

Spätere Strahlentherapie (in Zyklus 3-4) bei

- Älteren Patienten

- Patienten mit relevanten Begleiterkrankungen

- Nach Remission (auf das Zielgebiet nach Remission)

Strahlentherapie bei limited disease: Mediastinum

Analyse lokoregionärer Tumorrezidive

Retrospektiv: 227 Pat., Cisplatin, Etoposid; variable RT-Konzepte; nur CT !;

keine elektive Lk-RT

Lokoregionäre Rezidive:16/70 Pat.

2 lokale Rezidive

10 regionale Rezidive

4 kombinierte Rezidive

5 / 7 lokale Rezidivvolumina marginal / ausserhalb

27 / 39 regionale Rezidivvolumina marginal / ausserhalb

Guiliani et al. Radiother Oncol 2012

Strahlentherapie bei limited disease: Mediastinum

Selektive mediastinale Strahlentherapie auf FDG-PET-Basis: nur PET-

positive Lk eingeschlossen (vs. CT-positive Lk)

Prospektiv: 60 Pat.

45 Gy, Carboplatin, Etoposid

3 % isolierte regionale Rezidive vs. 10 % kumulativ (11 % mit CT-Planung*)

Kombinierte PET-CT-Definition ?

Van Loon et al. Radiother Oncol 2010; *De Ruysscher et al. Radiother Oncol 2006

Strahlentherapie bei limited disease: Mediastinum

Selektive vs. komplette mediastinale Strahlentherapie

Bedeutung der FDG-PET-Diagnostik

Retrospektiv: 80 Pat.

54 Gy, Cisplatin/Carboplatin, Etoposid

Ergebnisse nach 3 Jahren

Selektiv Komplett

ÜL 44,6 51,1

PET-Plan 52,1 53,7

Ohne PET-Plan 29,3 56,3

PF-ÜL 24,2 42,8

Kombinierte PET-CT-Definition

Jin Han et al. Jpn J Clin Oncol 2012

Strahlentherapie bei limited disease: Mediastinum

Selektive mediastinale Strahlentherapie auf CT-Basis: Lk > 1 cm kurze Achse

eingeschlossen: Ösophagitis CC° III-IV

Prospektiv: 38 Pat., Cisplatin, Etoposid; randomisiert in 45 vs. 66 Gy

0 % isolierte regionale Rezidive vs. 6,5 % kumulativ

Colaco et al. Lung cancer 2012

Strahlentherapie bei limited disease: Mediastinum

Zielvolumen vor oder nach Chemotherapie

Keine elektive Strahlentherapie

Mit FDG-PET-CT

Prospektiv-randomisiert: 85 Pat.

45 Gy, Cisplatin, Etoposid

28,6 vs. 31,6 % lokoregionale Rezidive

2,4 vs. 2,6 % isolierte regionale Rezidive

Zielvolumen nach 2 Zyklen Chemo mit PET-CT-Definition sicher

Hu et al. Cancer 2012

Strahlentherapie bei extensive disease

Strahlentherapie bei extensive disease: Primärtumor

Rand. Studie: 206 / 210 Pat., 3 Zyklen Cisplatin / Etoposid, bei CR/PR

randomisiert

4 Zyklen PE

1 Zyklus Carboplatin/Etoposid mit RT 2 x 1,5 Gy bis 54 Gy, 2 Zyklen PE

5-J-Überleben: 9,1 vs. 3,7 % (p = 0,041)

Bei CR: prophylaktische Ganzhirn-RT

Jeremic et al. JCO 1999

Strahlentherapie bei extensive disease: Primärtumor

Rand. Studie: 495 Pat., 4-6 Zyklen Platinum / Etoposid, Ganzhirn-RT

bei Remission Randomisation: Thorakal 10 x 3,0 Gy auf Resttumor

Ziel: 1 Jahresüberleben + 10 % (von 27 %)

Ergebnisse: 33 % vs. 28 % 1 Jahresüberleben (p= 0,066)

n.s. s. s.

Slotman et al. Lancet 385, 2015: 36-42

Strahlentherapie bei extensive disease: Primärtumor

1 Jahresüberleben: 33 % vs. 28 % (p = 0,066)

2 Jahresüberleben: 13 % vs. 3 % (p = 0,004)

Slotman et al. Transl Lung Cancer 2015

Strahlentherapie bei extensive disease: Primärtumor

Palma et al. Clin Lung Cancer 2015

Prophylaktische Strahlentherapie des Hirns

Strahlentherapie bei limited disease: Hirn

Retrospektiv SEER: 670 / 7995 Pat.

2-JÜL: 42 % vs. 23 % (p < 0,001)

Patel et al. Ann Oncol 2011

Strahlentherapie bei limited disease: Hirn

Gepoolte Daten der NCCTG-Studien: 459 / 739 Pat.

3-Jahres-Überleben: 18 % vs. 5 %

10 x 2,5 Gy > 15 x 2,0 Gy

Schild et al. Ann Oncol 2012

Prophylaktische Strahlentherapie des Hirns

Metaanalyse: 16 Studien, 1983 Pat.

Bei Tumorremission: 5 % geringere Mortalität (vs. 0 % bei PD/NC)

Limited disease: 4 % geringere Mortalität

Extensive disease: 8 % geringere Mortalität !?

Viani et al. J Bras Pneumol 2012

Prophylaktische Strahlentherapie des Hirns

Viani et al. J Bras Pneumol 2012

Prophylaktische Strahlentherapie des Hirns

Randomisiert, limited disease: 10 x 2,5 Gy vs. 18 x 2,0 Gy/20 x 1,5 Gy b.i.d.

Rezidivrate identisch

geringe Einbussen bei

Kommunikation

Gedächtnis

intellektueller Fähigkeit

Le Péchoux et al. Ann Oncol 2011

Prophylaktische Strahlentherapie des Hirns

Randomisiert, extensive disease: geplante Interim-Analyse 163 / 330 Pat.

Cisplatin/Irinotecan; Carboplatin/Etoposid; Cisplatin/Etoposid

Alle Hirn-MRT vor Beginn der Strahlentherapie

Nosaki et al. Cur Treat Opt Oncol 2015

Mit RT Ohne RT

CR nach CTx 12 % 15 %

1-J-Hirnfiliae 32,4 % 58,0 %

Rezidivtherapie Hirn (Ganzhirn, Stereotaxie) 31,3 % 80,4 %

Rezidivtherapie systemisch 82 / 43 % 89 / 53 %

Medianes Überleben 10,1 Mon 15,1 Mon

Besondere Aspekte

Chirurgie bei limited disease

Nur retrospektive Daten

88 Pat. / 54 Pat.

5-JÜL: zusätzliche Op-Arm 62 % vs. 25 % im Stadium I (vs. 37 % nur Op)

Matched pair Analyse: Op + RCT > RCT alleine

Moderne Chirurgie bei Resttumor ?

Takenaka et al. Lung Cancer 2015; Stish et al. Clin Lung Cancer 2015

Maintenance in extensive disease

Randomisierte Phase-II-Studie (CALGB 30504), nach 4-6 Zyklen

Cisplatin/Carboplatin und Etoposid: 85 / 144 Pat.

Placebo

Sunitinib 37,5 mg/Tag

Medianes PF-ÜL:

3,7 vs. 2,1 Monate (p = 0,02)

Med. ÜL:

9,0 vs. 6,9 Monate (n.s.)

Nebenwirkungen:

19 % vs. 10 % Fatigue

ca. 20 % vs. 0 % Hämatotoxizität

Ready et al. JCO 2015

Chemotherapie in very extensive disease

2 Studien mit 1. Line gegen BSC (Ifosfamid; ACNU): + 2,5 Monate median

3 Studien bei Tumorrezidiv gegen BSC (MTX-Doxorubicin / Topotecan /

Picoplatin): + 2 Monate median (nach 4 Zyklen CTx, für Frauen)

Aber: alte Studien, unter optimaler Begleittherapie keine aktuellen Studien

Alvarez et al. Cochrane 2013; Kokron et al. Onkologie 1982; Spiro et al. BJC 1989; O’Brien JCO 2006

Chemotherapie bei Hirnfiliae

3 kleine randomisierte Studien: RT +/- CTx oder CTx +/- RT

Ergebnis:

progressionsfreies Überleben mit kombinierter Therapie besser

Überleben ohne signifikante Unterschiede

Konzept je nach führender Symptomatik

Reveiz et al. Cochrane 2012

Strahlentherapie bei älteren Menschen (> 70 Jahre)

Limited disease: Anteil der Älteren in Studien unter 15 %

Im Vergleich mit Jüngeren bei mediastinaler Strahlentherapie:

Häufiger schwere hämatologische NW (84 % vs. 61 %, p < 0,01)

Mehr fatale NW (10 % vs. 1 %, p = 0,01)

Schlechteres 5-J-Überleben ( 16 % vs. 22 %, p = 0,05)

Ähnliches rezidivfreies 5-J-Überleben (16 % vs. 19 %, p = 0,18)

Bayman et al. Lung Cancer 2010; Yuen et al. Cancer 2000

Strahlentherapie bei älteren Menschen (> 75 Jahre)

Prophylaktische Hirn-RT (> 70 Jahre)

Medianes ÜL: 12,0 vs. 7,6 Monate

3-JÜL: 13,2 vs. 3,1 %

Aber: CTC°III NW 71,4 vs. 47,5 %

Rule et al. J Ger Oncol 2015; Eaton et al. Cancer 2013

Strahlentherapie bei älteren Menschen (> 75 Jahre)

Konventionell fraktionierte Strahlentherapie des Primärtumors nach

Remission (im 3.-4. Zyklus) bei nur 4 Zyklen CTx

Prophylaktische Hirn-RT bei Remission

Zumindest bis 80. Lebensjahr

Bayman et al. Lung Cancer 2010; Yuen et al. Cancer 2000; Rule et al. J Ger Oncol 2015

Zusammenfassung

Die Strahlentherapie des Primärtumors sollte bei jedem kleinzelligen

Lungenkarzinom bedacht werden

- Bei limited disease früh, kurze Therapiezeit, 2 x 1,5 Gy/Tag bis 45 Gy

- Bei extensive disease nach 4 Zyklen bei Remission der Metastasen

- Vor allem bei geringer extrathorakaler Tumorlast

- Bei jüngeren Patienten in gutem AEZ, kurze Therapiezeit (z.B. 30 Gy)

Die prophylaktische Hirnbestrahlung gehört zur Therapie des kleinzelligen

Lungenkarzinoms:

- Bei Limited disease (10 x 2,5 Gy)

- Fraglich bei Extensive disease (MRT-Diagnostik)

Die Operation des Primärtumors im Stadium I im Einzelfall, ersetzt nicht die

Strahlentherapie des Mediastinums

Jeremic et al. IJROBP 2014

Herzliche Grüsse aus der Radioonkologie

Für Kommentare und Rückmeldungen: frank.zimmermann@usb.ch