USZ Cannabis Folgeerkrankungen

CannabisSchädlicher Gebrauch, Abhängigkeit und

psychische Folgeerkrankungen

Dr. Patrik Roser

Psychiatrische Dienste Aargau AG

Zentrum für Abhängigkeitserkrankungen

Gliederung

1. Epidemiologie

2. Cannabis, Cannabinoide und endogenes Cannabinoidsystem

3. Psychische Wirkungen bei einmaligem Konsum

4. Psychische Wirkungen bei chronischem Konsum

5. Cannabis und Psychose

6. Exkurs: Therapeutisches Potential von Cannabinoiden

7. Zusammenfassung

19.03.2018 2

19.03.2018 3

1. Epidemiologie

Epidemiologie

19.03.2018 4

Anteil der 15- bis 34-Jährigen, die während der letzten 30 Tage Cannabis

konsumiert haben

Europäische Beobachtungsstelle für Drogen und Drogensucht (EMCDDA), 2016

Epidemiologie

19.03.2018 5

Häufigkeit des aktuellen

Cannabiskonsums in den

letzten 30 Tagen nach Alter

und Geschlecht

Suchtmonitoring Schweiz, 2015

Epidemiologie

19.03.2018 6

Hauptproblemsubstanz bei Eintritt in eine ambulante oder stationäre

Suchthilfeeinrichtung bei unter 25-jährigen Klienten

act-info, 2016

Cannabis-Legalisierung

Cannabis-Legalisierung

USA: Alaska, Arizona, Colorado,

Massachusetts, Nevada, Oregon,

Washington, Washington DC

Stand: Nov 2016

Cannabis-Legalisierung

19.03.2018 9

Hasin et al. (2017) JAMA Psychiatry

USA: Medical Marijuana Laws (MML)

Cannabis use

Cannabis use disorder

19.03.2018 10

2. Cannabis, Cannabinoide und endogenes Cannabinoidsystem

Cannabis sativa (Hanf)

Cannabis

MarihuanaTHC-Gehalt: bis 12%

Sinsemilla: bis 22%

HaschischTHC-Gehalt: bis 30%

HaschischölTHC-Gehalt: > 30%

Mehmedic et al. (2010) J Forensic Sci

Cannabis

ElSohly et al. (2016) Biol Psychiatry

Cannabis

THC-Gehalt

CBD-Gehalt

> 500 Inhaltsstoffe

> 100 Cannabinoide

∆-9-Tetrahydrocannabinol-Typ (∆-9-THC)

∆-8-Tetrahydrocannabinol-Typ (∆-8-THC)

Cannabidiol-Typ (CBD)

Cannabigerol-Typ (CBG)

Cannabichromen-Typ (CBC)

Cannabicyclol-Typ (CBL)

Cannabielsoin-Typ (CBE)

Cannabinol-Typ (CBN)

Cannabinodiol-Typ (CBDL)

Cannabitriol-Typ (CBTL)

Cannabivarin-Typ (CBV)

Cannabidivarin-Typ (CBDV)

∆-9-Tetrahydrocannabivarin-Typ (∆-9-THV)

Exogene Cannabinoide

Stand: 2015

Exogene Cannabinoide

CB1-Agonismus CB1-Antagonismus Alternativer

Wirkmechanismus

Natürlich

Synthetisch

19.03.2018 15

∆9-Tetrahydro-cannabinol (THC)

Rimonabant

Cannabidiol (CBD)

Exogene Cannabinoide

∆9-Tetrahydrocannabinol (THC)

THC-COOH (nicht psychoaktiv)

11-OH-THC (psychoaktiv)

HWZ 18-96 h

HWZ 4-6 d

HWZ 12-33 h

Ausscheidung:

• Faeces (ca. 70%)

• Urin (ca. 30%)

Fettgewebe

Fettgewebe

Exogene Cannabinoide

Befund Beurteilung

THC-COOH < 5 ng/ml Einmaliger und Verdacht auf gelegentlichen Konsum

THC-COOH < 5 ng/ml

+ THC positiv

Gelegentlicher Konsum

THC-COOH ≥ 5 und < 75 ng/ml Erheblicher Konsum und Verdacht auf regelmäßigen

Konsum

THC-COOH ≥ 75 ng/ml regelmäßiger Konsum

19.03.2018 17

Daldrup et al. (2000) Blutalkohol

Cannabinoidrezeptoren

zentral

v.a. Nervensystem

peripher

v.a. Immunsystem

Devane et al. (1988) Mol Pharmacol Munro et al. (1993) Nature

Terry et al. (2010) J Nucl Med

Zerebraler Kortex

Striatum

Zerebellum

Hypothalamus

Amygdala

Hippokampus

CB1-R-PET

Cannabinoidrezeptoren

Endogene Cannabinoide

N-Arachidonylethanolamid (Anandamid, AEA) 2-Arachidonylglycerol (2-AG)

Devane et al. (1992) Science Mechoulam et al. (1995) Pharmacol Biochem

Freund et al. (2003) Physiol Rev

Endogene Cannabinoide

eC-Synthese „on demand“

retrograde Neuromodulation

19.03.2018 22

3. Psychische Wirkungen bei

einmaligem Konsum

Akute psychische Wirkungen

Reaktion Symptomatik

affektiv gehobene Stimmungslage bis hin zur Euphorie („High“-Gefühl), grundlose

Heiterkeit, Albernheit und Lachlust, innere Gelassenheit und

Zufriedenheit, globalen Passivität, Apathie und Lethargie

sensorisch verstärkte Wahrnehmung externer sensorischer Stimuli, Gefühl einer

Bewusstseinserweiterung, manifeste Wahrnehmungs- und

Erlebnisstörungen im Sinne von illusionären Verkennungen,

Pseudohalluzinationen und Synästhesien

somatisch Körperschemastörungen mit einem veränderten Identitätserleben bis hin

zu Depersonalisations- und Entfremdungserlebnissen

kognitiv Beeinträchtigungen der Aufmerksamkeit, der Konzentrationsfähigkeit und

des Kurzzeitgedächtnisses, Störungen der Zeitwahrnehmung,

Veränderungen des formalen Denkablaufs und der Psychomotorik

19.03.2018 23

Iversen LL (2008) The Science of Marijuana

Solowij N (2006) Cannabis and Cognitive Functioning

19.03.2018 24

4. Psychische Wirkungen bei

chronischem Konsum

Chronische psychische Wirkungen

1. Abhängigkeit vom Cannabistyp

2. Anhaltende kognitive Störungen

3. Amotivationales Syndrom

4. Cannabis-induzierte Psychosen

19.03.2018 25

Abhängigkeitvom Cannabistyp

Häufigkeit • 4 - 7 % aller Cannabiskonsumenten (D)

• 15 - 20 % aller Cannabiskonsumenten (USA, AUS)

Abhängigkeitstyp • deutliche psychische Abhängigkeit

• mässige körperliche Abhängigkeit

Abhängigkeitskriterien • Kontrollverlust (94 %)

• Entzugssymptome (90 %)

• Toleranzentwicklung (70 %)

• Craving (53 %)

• soziale und berufliche Einschränkungen (44 %)

• Konsum trotz bekannter negativer Konsequenzen (35 %)

Risikofaktoren • Alter bei Konsumbeginn < 16 Jahre ist mit 28,5-fach erhöhtem

Risiko für Abhängigkeit im Alter > 21 Jahre assoziiert

• hoher THC-Gehalt und geringer CBD-Gehalt

19.03.2018 26

Fergusson et al. (2003) Arch Gen Psychiatry

Perkonigg et al. (1999) Addiction

Swift et al. (2001) Drug Alcohol Depend

Entzugssyndrom

Beginn 1 - 3 Tage nach Absetzen

Dauer 4 - 14 Tage (in Abhängigkeit von der Schwere der Abhängigkeit)

Symptomatik • Craving

• Stimmungsschwankungen

• Nervosität, Anspannung, Unruhe, Angst

• Ablenkbarkeit, Reizbarkeit, Aggressivität

• Schlafstörungen, ggf. Albträume

• Appetitminderung

• Schwitzen, v.a. nachts

• Zittern

• Hitzegefühl, Hitzewallungen

• Diarrhoe, Verdauungsstörungen

• Kopfschmerzen, Schwindel, Erbrechen

Psychometrie Cannabis Withdrawal Scale Allsop et al. (2011) Drug Alcohol Depend

19.03.2018 27

Budney et al. (2001) Arch Gen Psychiatry

19.03.2018 28

5. Cannabis und Psychose

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Alkohol illegale Drogen

Allgemeinbevölkerung Schizophrenie

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Schizophrenie Depression Angst

Regier et al. (1990) JAMA

Lebenszeitprävalenzen für Missbrauch und Abhängigkeit

%

%

Cannabis und Psychose

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Allgemeinbevölkerung Alkohol illegale Drogen

Lebenszeitprävalenz für eine schizophrene Psychose

Regier et al. (1990) JAMA

%

Cannabis und Psychose

Cannabis ist die häufigste konsumierte Substanz bei schizophrenen

Patienten

Cannabis

Alkohol

Stimulanzien

Polytoxikomanie

Mauri et al. (2006) Clin Pract Epidemiol Ment Health

Cannabis und Psychose

Verlauf und Prognose:

• früheres Ersterkrankungsalter

• ausgeprägtere psychotische Symptome, v.a. Positivsymptome

• häufigere psychotische Rückfälle

• schlechtere Behandlungscompliance

• häufigere notfallmäßige Vorstellungen und stationäre Aufnahmen

• höhere Chronifizierungsrate

• schlechteres psychosoziales Funktionsniveau

Linszen et al. (1994) Arch Gen Psychiatry

Zammit et al. (2008) Br J Psychiatry

Cannabis und Psychose

Anspannung

Angst

Halluzinationen

Schlafstörungen

Anhedonie

Antriebsarmut

soz. RückzugUnruhe Anhedonie

Schizophrenie

Konsum aktivierender Substanzen

(Amphetamine)

Konsum dämpfender Substanzen

(Alkohol, Cannabis)

Antipsychotika

Konsum dämpfender Substanzen

(Alkohol, Cannabis)

Konsum aktivierender Substanzen

(Amphetamine)

Khantzian et al. (1985) Am J Psychiatry

Modell der sekundären Suchtentwicklung („Selbstmedikation“)

Marconi et al. (2016) Schizophr Bull

10 Studien

N = 66.816

Dosis-Wirkungs-Beziehung

OR 3.90

Modell der Psychoseinduktion

19.03.2018 35

0

1

2

3

4

5

Cannabiskonsum

im 15. Lj.

Cannabiskonsum

im 18. Lj.

Psy

cho

seri

siko

im 2

6.

Lj.

Arseneault et al. (2002) BMJ

OR 4.5

OR 1.65

Modell der Psychoseinduktion

Alter-Wirkungs-

Beziehung

Henquet et al. (2008) Schizophr Bull

Cannabis nur eine Komponente bei der

Ätiologie der Schizophrenie

→ genetische Prädisposition

→ Alter bei Erstkonsum

→ frühe Traumata

→ Migrationsstatus

→ Urbanität

Gen-Umwelt-Interaktion

COMT

Trauma

Collip et al. (2008) Schizophr Bull

Modell der Psychoseinduktion

gemeinsame neurobiologische Grundlage

schizophrene Symptomatik

Vulnerabilität für Sucht

→ Dysfunktion des zentralen dopaminergen Systems ?

Aus: Gouzoulis-Mayfrank (2007) Komorbidität Psychose und Sucht

Modell der gemeinsamen ätiologischen Faktoren

Dopaminerges System

Ventrales tegmentales Areal (VTA)

Substantia nigra

Mesolimbische Projektionen

Mesokortikale Projektionen

Aus: Stahl (2013) Essential Psychopharmacology

Genetik DrogenStress

DopaminergeDysregulation

Positiv-symptome

Negativ-symptome

StriataleHyperaktivität

Frontale Hypoaktivität

„final common pathway“

Carlsson (1978) Am J Psychiatry

Davis et al. (1991) Am J Psychiatry

Kapur et al. (2005) Schizophr Res

Dopamin-Hypothese der Schizophrenie

Cannabis und Psychose

DopaminergeDysregulation

?

D‘Souza et al. (2004) Neuropsychopharmacology

N=22

CB1-R-Agonist THC induziert

Schizophrenie-typische Positiv- und

Negativsymptome sowie kognitive

Defizite bei gesunden Probanden

Placebo

2.5 mg THC

5 mg THC

Cannabis und Psychose

D‘Souza et al. (2005) Biol Psychiatry

CB1-R-Agonist THC verstärkt Positiv- und

Negativsymptome sowie kognitive

Defizite bei schizophrenen Patienten

N=13

Cannabis und Psychose

Cannabis und Psychose

DopaminergeDysregulation

THCCB1-R

?

Verrico et al. (2003) Synapse

CB1-R-Aktivierung vermindert

Dopaminausschüttung im

präfrontalen Kortex der Ratte

→ präfrontale Hypoaktivität

CB1-R-Aktivierung erhöht

Dopaminausschüttung im

Striatum der Ratte

→ striatale Hyperaktivität

Sperlágh et al. (2009) Neurochem Int

Cannabis und Psychose

Bossong et al. (2009) Neuropsychopharmacology

CB1-R-Aktivierung mittels THC

erhöht Dopaminausschüttung im

Striatum gesunder Probanden

→ striatale Hyperaktivität

[11C]-Racloprid-PET; N=7

Cannabis und Psychose

19.03.2018 47

Kuepper et al. (2013) PLoS ONE

CB1-R-Aktivierung mittels THC erhöht Dopamin-

ausschüttung im Striatum schizophrener Patienten

→ striatale Hyperaktivität

[18F]-Fallyprid-PET; N=8

Cannabis und Psychose

Cannabis und Psychose

DopaminergeDysregulation

THCCB1-R

?+

Leweke et al. (1999) Neuroreport

Kontrollen: N=11

SCZ: N=10

AEA PEA OEA

Erhöhte AEA-Konzentrationen im CSF schizophrener Patienten

*

Cannabis und Psychose

Koethe et al. (2009) Br J Psychiatry

Erhöhte AEA-Konzentrationen im CSF prodromaler Patienten

Kontrollen: N=81

Prodrom: N=27

Cannabis und Psychose

Giuffrida et al. (2004) Neuropsychopharmacology

C (Kontrollen): N=84

S-N (SCZ Ø Antipsychotikum): N=47

S-AT (SCZ + Atypikum): N=34

S-CT (SCZ + Typikum): N=37

D (Demenz): N=13

AD (Depression): N=22

Erhöhte AEA-Konzentrationen im CSF schizophrener Patienten

ohne Medikation bzw. mit atypischen Antipsychotika

Cannabis und Psychose

Giuffrida et al. (2004) Neuropsychopharmacology

C (Kontrollen): N=84

S-N (SCZ Ø Antipsychotikum): N=47

S-AT (SCZ + Atypikum): N=34

S-CT (SCZ + Typikum): N=37

D (Demenz): N=13

AD (Depression): N=22

Kein Unterschied zwischen schizophrenen Patienten mit

konventionellen Antipsychotika und gesunden Kontrollen

Cannabis und Psychose

Schizophrenie

∅ AP KAPAAP

D2-R

AEA AEAAEA

Cannabis und Psychose

Giuffrida et al. (2004) Neuropsychopharmacology

Negative Korrelation zwischen

AEA-Konzentration und

psychotischer Symptomatik (PANSS)

→ protektive Eigenschaften von AEA ?

Cannabis und Psychose

Leweke et al. (2016) Biol Psychiatry

Cannabis und Psychose

Gegenregulation

der dopaminergen

Dysfunktion via

AEA und CB1-R

Cannabis und Psychose

DopaminergeDysregulation

THCCB1-RAEA

?+

−

−

Kuepper et al. (2010) Schizophr Res

Cannabis und Psychose

Leweke et al. (2007) Schizophr Res

Downregulation der AEA-Aktivität durch hohen Cannabiskonsum

bei Antipsychotika-naiven schizophrenen Patienten

N=55 N=26

N=25 N=19

Cannabis und Psychose

Cannabis und Psychose

DopaminergeDysregulation

THCCB1-RAEA

?+

−

−

++

19.03.2018 60

6. Exkurs: Therapeutisches Potential von

Cannabinoiden

Exogene Cannabinoide

CB1-Agonismus CB1-Antagonismus Alternativer

Wirkmechanismus

Natürlich

Synthetisch

19.03.2018 61

∆9-Tetrahydro-cannabinol (THC)

WIN 55,212-2 Rimonabant

Cannabidiol (CBD)

Bisogno et al. (2001) Br J Pharmacol

CBD hemmt AEA-Wiederaufnahme (via Blockade des AEA-Transporters) und

AEA-Hydrolyse (via Blockade der FAAH) und steigert synaptische AEA-

Konzentration

Therapeutisches Potential

CBD steigert AEA-Konzentration im Serum schizophrener Patienten

CBD: 800 mg/d; t=4 Wochen; N=20

AMI: 800 mg/d; t=4 Wochen; N=19

Leweke et al. (2012) Transl Psychiatry

RCT Cannabidiol vs. Amisulprid

Leweke et al. (2012) Transl Psychiatry

RCT Cannabidiol vs. Amisulprid

Leweke et al. (2012) Transl Psychiatry

RCT Cannabidiol vs. Amisulprid

Cannabis und Psychose

CB1-RAEA

+

−

−

CBD

FAAH

19.03.2018 67

7. Zusammenfassung

Zusammenfassung

• Konsum von Cannabis ist für die psychische Gesundheit nicht unbedenklich

• Regelmässiger Konsum von Cannabis kann eine Abhängigkeit einschliesslich

Toleranzentwicklung und Entzugssyndrom zur Folge haben

• Psychische Wirkungen von Cannabis werden über THC und CB1-R vermittelt

• Exzessiver und frühzeitiger Konsum von Cannabis erhöht das Risiko für manifeste

psychische Störungen, insbesondere für die Entwicklung einer schizophrenen Psychose

• THC führt zu einer dopaminergen Dysfunktion mit nachfolgenden psychotischen

Symptomen

• Endogene Cannabinoide wirken der dopaminergen Dysfunktion im Sinne eines

Gegenregulationsmechanismus‘ entgegen

• CBD erhöht die endocannabinerge Aktivität und zeigt antipsychotische Eigenschaften

19.03.2018 68

19.03.2018 69

Fragen und Anmerkungen