Vergleich organischer Nitrate hinsichtlich pleiotroper Wirkungen und Toleranzentwicklung: Befunde...

Vergleich organischer Nitrate hinsichtlich pleiotroper Wirkungen Vergleich organischer Nitrate hinsichtlich pleiotroper Wirkungen und Toleranzentwicklung: Befunde aus klinischen, und Toleranzentwicklung: Befunde aus klinischen,

tierexperimentellen und in vitro Untersuchungen unter chronischer tierexperimentellen und in vitro Untersuchungen unter chronischer Therapie und akuter GabeTherapie und akuter Gabe

Prof. Dr. Andreas DaiberProf. Dr. Andreas DaiberDr. P. Wenzel, Dr. M. Oelze, S. Schuhmacher, Prof. Dr. T. MünzelDr. P. Wenzel, Dr. M. Oelze, S. Schuhmacher, Prof. Dr. T. Münzel

Oktober 2009Oktober 2009

Johannes Gutenberg-University MainzJohannes Gutenberg-University MainzMedical Center - 2nd Medical ClinicsMedical Center - 2nd Medical ClinicsLaboratory of Molecular CardiologyLaboratory of Molecular Cardiology

PETN und PETN und antioxidative Effekteantioxidative Effekte

ALDH-2 Aktivität in weißen BlutzellenALDH-2 Aktivität in weißen Blutzellenals Marker für die Nitrattoleranzals Marker für die Nitrattoleranz

Wenzel et al. und Daiber, Wenzel et al. und Daiber, J. Pharmacol. Exp. Ther. J. Pharmacol. Exp. Ther. 20092009

ALDH-2 Aktivität in weißen BlutzellenALDH-2 Aktivität in weißen Blutzellen- PETN bewirkt keine Inaktivierung- PETN bewirkt keine Inaktivierung

Wenzel et al. und Daiber, Wenzel et al. und Daiber, J. Pharmacol. Exp. Ther. J. Pharmacol. Exp. Ther. 20092009

PETN (15 mg/kg/d) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d) vermitteltePETN (15 mg/kg/d) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d) vermittelteProtektion in der arteriellen HypertonieProtektion in der arteriellen Hypertonie

Schuhmacher, Wenzel, Oelze et al. und Daiber, Schuhmacher, Wenzel, Oelze et al. und Daiber, submittedsubmitted

Oelze, Knorr et al. und Daiber, Oelze, Knorr et al. und Daiber, in preparationin preparation

PETN (15 mg/kg/d) vermittelte Protektion bei experimentellemPETN (15 mg/kg/d) vermittelte Protektion bei experimentellemDiabetes - Anzeichen für eine Rolle der Hämoxygenase-1Diabetes - Anzeichen für eine Rolle der Hämoxygenase-1

PETN, Hämoxygenase-1 und PräeklampsiePETN, Hämoxygenase-1 und Präeklampsie

Cudmore et al., Cudmore et al., Circulation Circulation 20072007 Seyfarth and Schleussner., Seyfarth and Schleussner., in preparationin preparation

Hemmung der HO-1 in Placenta GewebeHemmung der HO-1 in Placenta Gewebe

Humanstudie:Dramatische Reduktion der Föten-Sterblichkeit bei Schwangeren mit Präeklampsie durch

PETN Therapie

2001

Protektion durch die Hämoxygenase-1 Protektion durch die Hämoxygenase-1

Abraham and Kappas, Abraham and Kappas, Pharmacological ReviewsPharmacological Reviews 20082008

Protektion durch die Hämoxygenase-1 Protektion durch die Hämoxygenase-1

Abraham and Kappas, Abraham and Kappas, Pharmacological ReviewsPharmacological Reviews 20082008

?

Protektion durch die Hämoxygenase-1 Protektion durch die Hämoxygenase-1

Abraham and Kappas, Abraham and Kappas, Pharmacological ReviewsPharmacological Reviews 20082008

Protektion durch die Hämoxygenase-1 Protektion durch die Hämoxygenase-1

Abraham and Kappas, Abraham and Kappas, Pharmacological ReviewsPharmacological Reviews 20082008

Jenseits der HO-1?Jenseits der HO-1?

Protektive Effekte von PETN auf genomischer Ebene gehen über Protektive Effekte von PETN auf genomischer Ebene gehen über HO-1 hinaus – Vergleich mit GTNHO-1 hinaus – Vergleich mit GTN

Pautz et al. und Kleinert, Pautz et al. und Kleinert, Physiological GenomicsPhysiological Genomics 20092009

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Dovinová et al., Dovinová et al., Gen. Physiol. BiophysGen. Physiol. Biophys. . 20092009

Aktivierung der SOD durch PETN (100 mg/kg/d) schützt vorAktivierung der SOD durch PETN (100 mg/kg/d) schützt vorkardiovaskulären Komplikationen in spontan hypertensiven Rattenkardiovaskulären Komplikationen in spontan hypertensiven Ratten

Oppermann et al., Oppermann et al., J. Cell. Mol. MedJ. Cell. Mol. Med. . 20092009

Aktivierung der SOD durch PETN (6 oder 60 mg/kg/d) schützt vorAktivierung der SOD durch PETN (6 oder 60 mg/kg/d) schützt vorkardiovaskulären Komplikationen in atherosklerotischen Mäusenkardiovaskulären Komplikationen in atherosklerotischen Mäusen

Isolierte ALDH-2Isolierte ALDH-2

VorarbeitenVorarbeiten

Nitroglyzerin Bioaktivierung an der isolierten ALDHNitroglyzerin Bioaktivierung an der isolierten ALDHVergleich der ALDH-1 und ALDH-2 IsoformVergleich der ALDH-1 und ALDH-2 Isoform

Beretta et al. und Mayer, Beretta et al. und Mayer, J. Biol. Chem. J. Biol. Chem. 20082008

ALDH-1 50µgALDH-1 50µgALDH-2 25µgALDH-2 25µg

sGC AktivierungsGC Aktivierung

Nitroglyzerin-abhängige Inaktivierung der isolierten ALDH-2Nitroglyzerin-abhängige Inaktivierung der isolierten ALDH-2Anhand der NADH (340 nm) BildungAnhand der NADH (340 nm) Bildung

Beretta et al. und Gorren, Beretta et al. und Gorren, J. Biol. Chem. J. Biol. Chem. 20082008

ALDH-2 33µg/mlALDH-2 33µg/mlAcetaldehyd 200 µMAcetaldehyd 200 µMNADNAD++ 200 µM 200 µMGTN 50 µMGTN 50 µM

Eigene Befunde mit Eigene Befunde mit isolierter ALDH-2isolierter ALDH-2

Daiber, Kamuf und Kleinert, Daiber, Kamuf und Kleinert, unpublishedunpublished

Aktivität der ALDH-2Aktivität der ALDH-2

Daiber, Kamuf und Kleinert, Daiber, Kamuf und Kleinert, unpublishedunpublished

Aktivität der ALDH-2Aktivität der ALDH-2

Daiber, Kamuf und Kleinert, Daiber, Kamuf und Kleinert, unpublishedunpublished

Effekt verschiedener Nitrate auf die Aktivität der ALDH-2Effekt verschiedener Nitrate auf die Aktivität der ALDH-2

Daiber, Kamuf und Kleinert, Daiber, Kamuf und Kleinert, unpublishedunpublished

GTN-abhängige ROS/RNS Bildung durch die ALDH-2GTN-abhängige ROS/RNS Bildung durch die ALDH-2

GTNbackground

ALDHbackground

Daiber, Kamuf und Kleinert, Daiber, Kamuf und Kleinert, unpublishedunpublished

GTN- und PETN-abhängige ROS/RNS BildungGTN- und PETN-abhängige ROS/RNS Bildung(L-012 ECL) durch die ALDH-2 (fixe Konz.)(L-012 ECL) durch die ALDH-2 (fixe Konz.)

Daiber, Kamuf und Kleinert, Daiber, Kamuf und Kleinert, unpublishedunpublished

GTN-abhängige BSA Nitrierung durch die ALDH-2GTN-abhängige BSA Nitrierung durch die ALDH-2

Prof. Dr. Thomas Münzel

Dr. Matthias Oelze

Dr. Tommaso Gori

Dr. Philip Wenzel and Dr. Maike Knorr

Dipl. Biol. Swenja Schuhmacher

Jörg Schreiner

Prof. Jochen Lehmann

Danke für Ihre Aufmerksamkeit !Danke für Ihre Aufmerksamkeit !

MD StudentsJohanna Müller, Lena Steinhoff, Moritz Brandt,

Swaantje Schuppan, Sebastian Göbel, JoahnnesDebrezion, Jennifer Diaz-Wickramanayake, Falk

Mäthner, Sarah Zurmeyer, Marcus Hortmann, LuiseSydow, Jens Kamuf, Christian Hochmuth, B. Opitz,

Richard Schell, Sebastian Steven, Tjebo Heeren

The German Research Foundation (SFB 553/C17),the European Union (EVGN), School of Medicine

of JGU („MAIFOR“ and „Förderfonds“ grants).